临床试验中的多能干细胞疗法：2025年更新-杭吉干细胞科技

自27年前首次衍生出人类多能干细胞 (hPSC) 以来，控制其分化和制造的技术取得了巨大进步，使得越来越多的 hPSC 衍生产品临床试验成为可能。

近日，期刊杂志《Cell Stem Cell》一篇标题为《临床试验中的多能干细胞疗法：2025年更新》的文章。在这里，我们回顾了全球介入性 hPSC 试验的概况，重点介绍了临床安全性和有效性的现有数据。

截至2024年12月，我们确定了116项获得监管部门批准的临床试验，测试了83种hPSC产品。大多数试验针对的是眼睛、中枢神经系统和癌症。迄今为止，已有1,200多名患者接受了hPSC产品，累计临床给药细胞数超过10¹¹个，到目前为止没有发现普遍的安全问题。

干细胞相关发现及意义

1998年人类胚胎干细胞（hESC）产生，能无限量生产非癌性人类细胞，可获得多种具治疗价值的细胞类型，为再生细胞疗法发展奠基，有望改变慢性病治疗。

2007年人类诱导性多能干细胞（hiPSC）产生，使体细胞可重新编程，能创建自体细胞系及HLA纯合供体细胞系，有助于减少或消除移植个体免疫抑制需求，孤雌生殖和体细胞核移植是生成hPSC的替代方法，但受复杂技术及基因组印记问题限制难用于临床。

多能干细胞产品临床转化面临的挑战

技术层面：需数十年研究来掌握人体组织特性及分化为高纯度功能性细胞、避免脱靶细胞的方法。 – 体内安全性和有效性研究需开发特定动物模型用于人类异种移植长期研究。

缺乏市售GMP级和无异种成分干细胞试剂，复杂制造程序适应性受挑战，申办方要做大量风险评估和原材料测试。

体内CRO员工需费力再培训以开展相关长期毒性等研究。

监管层面：多年来hPSC产品开发监管指南未出台，且不同司法管辖区缺乏一致性，仍面临挑战。 ### 培养系统改进情况 – 已引入如无饲养细胞培养系统、完全定义的无异种培养基等制造改进措施。 – 2007年至2012年间，以色列、新加坡和英国在GMP条件下生成了hESC库，首次试验使用源自研究级hESC系的GMP主细胞库（如WiCell的H1/WA01和H9/WA09系）。

目前各个国家/地区的多能干细胞临床试验分布

(A) 每个国家 hPSC 临床试验数量概览。数字表示参与试验的国家作为试验地点，因此在不同国家有多个地点的试验将在地图上被计算多次。在同一国家有多个地点的试验仅算作一次试验。图表由Excel、Bing地图制作。

(B) 饼图显示了每个国家/地区hPSC临床试验地点的分布比例。

（A)自2010年以来，每年启动的试验数量，按产品类型以颜色编码。2025 年的数字是基于目前批准的试验的不完整估计。

(B)2010年至2025年已启动的hPSC试验的累计数量，按产品类型用颜色编码。

(C) 每年发起的试验数量，以颜色编码表示所用的细胞来源。请注意，来自 HLA 单倍型 hiPSC（hiPSC-HLA）的产品并不总是与试验中的患者相匹配。

（D）饼图显示使用不同细胞来源的试验的比例。(E) 饼图显示不同临床阶段的试验比例。

（F）饼图显示获批准进行临床试验的不同产品类型的数量。

(G) 饼图显示服用每种产品类型的患者总数。

(H) 饼图显示针对眼部、中枢神经系统和免疫产品试验的每个疾病适应症（外圆）所应用的产品细胞类型（内圆）。

（I）不同产品类型给每个患者注射的细胞平均剂量。

AMD，老年性黄斑变性；SMD，斯塔加特黄斑变性；RP，视网膜色素变性；RID，RPE受损疾病；LSCD，角膜缘干细胞缺乏症；BK，大泡性角膜病变；PPD，原发性感光细胞疾病；DA，多巴胺；PD，帕金森病；SCI，脊髓损伤；HD，亨廷顿病；NSC，神经干细胞；OPC，少突胶质细胞祖细胞；ALS，肌萎缩侧索硬化症；SLE，系统性红斑狼疮；NSCLC，非小细胞肺癌。

1、多能干细胞治疗黄斑变性及其他眼部疾病

多种黄斑变性疾病都是由RPE的功能障碍和缺失引起的，RPE是一层为上层感光细胞提供支持的单层细胞。RPE的缺失会导致感光细胞退化和视力丧失。探索性临床研究通过从同一只眼睛的周边视网膜自体移植健康RPE来替换受损的RPE，显示出潜在的有益效果。多种黄斑变性疾病都是由RPE的功能障碍和缺失引起的，RPE是一层为上层感光细胞提供支持的单层细胞。RPE的缺失会导致感光细胞退化和视力丧失。探索性临床研究通过从同一只眼睛的周边视网膜自体移植健康RPE来替换受损的RPE，显示出潜在的有益效果

为了让患者更容易获得此类治疗，多个团队致力于开发hPSC衍生的RPE产品，用于治疗AMD、Stargardt型黄斑营养不良 (SMD) 和其他变性疾病。随后，用于眼部适应症的较新产品还包括感光细胞和角膜上皮和内皮细胞。迄今为止，至少有21种针对眼部疾病的产品已经进入不同适应症的临床试验（表1）。

干式AMD和SMD

基于hESC衍生细胞治疗的相关试验情况

Advanced Cell Technology公司相关试验：

2011年发起针对SMD（NCT01345006）或干性AMD（NCT01344993）患者的研究，通过玻璃体视网膜手术将hESC衍生的冷冻保存的RPE细胞悬浮液（MA09-hRPE）注入视网膜下腔，视力测量有略微改善，但晚期疾病患者视力测量结果可能不可靠。
2011年英国启动MA09-hRPE治疗SMD的试验（NCT01469832），12个月时接受治疗患者未显著获益，可能因患者处于疾病晚期。
2018年安斯泰来公司启动使用不同细胞系和产品配方（ASP7317-RPE，NCT03178149）的干性AMD I期试验，结果未公布。
韩国CHABiotech对MA09-hRPE进行试验，SMD患者1年时视力有潜在改善，但解释临床改善需谨慎。

Lineage Cell Therapeutics子公司相关试验： 2015年OpRegen产品（冷冻保存的hESC衍生RPE细胞悬浮液）进入临床试验（NCT02286089），视力低下患者病情进展正常，视力障碍少的患者视力稳定或改善，2023年启动该产品II期试验（NCT05626114）。

中国西南医院相关试验：2015年针对SMD的非冷冻保存RPE研究（NCT02749734），优化细胞输送，初期（1 – 4个月）视力稳定或暂时增加，60个月时3名患者出现视力丧失情况。

圣保罗大学相关试验：2015年发起比较AMD和SMD中单层RPE和细胞悬浮液移植的研究（NCT02903576），AMD相关比较结果未公布，报告称移植的SMD患者视力无显著增加。

Regenerative Patch Technologies相关试验：2016年将hESC衍生的RPE作为非冷冻保存的细胞片放在合成膜上治疗干性AMD（NCT02590692），4名16名植入患者在12个月时视力提高5个字母以上，2年尸检随访显示同种异体RPE细胞存活且无眼内炎症等问题，中位3年随访植入眼睛更易提高视力，但患者数量不足未检测到统计学显著改善。

美国国立卫生研究院相关试验：2020年美国国立卫生研究院国家眼科研究所的Kapil Bharti等人率先开发自体hiPSC-RPE产品（使用PLGA支架）用于治疗干性AMD（NCT04339764），已有2名患者接受给药。

多能干细胞治疗湿性黄斑变性

抗VEGF治疗局限性：使用抗血管内皮生长因子（anti – VEGF）抗体治疗湿性AMD非常有效，但无法解决晚期病例中的视网膜色素上皮（RPE）变性。

日本在这方面的试验：

由Masayo Takahashi和日本理化学研究所于2013年发起（UMIN000011929），是首个针对湿性AMD的RPE治疗及首个测试人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生产品的试验。将非冷冻保存的自体hiPSC衍生RPE细胞片（1.3×3毫米）分离自胶原基质，输送到湿性AMD患者的一只眼睛中，无免疫抑制。接受治疗的眼睛在4年后仍保持移植物存活，1年和4年后视力保持稳定，无需额外的抗VEGF治疗。

2021年，Masayo Takahashi在日本神户市立眼科医院发起（UMIN000026003）。 – 在没有免疫抑制的情况下向患者提供冷冻保存的HLA单倍型同种异体iPSC衍生细胞悬浮液。 – 5名患者视力稳定或改善（2名患者视力增加>10个字母，3名患者视力稳定），1年随访确认移植物保留。

英国在这方面的研究：2015年由Moorfields眼科医院的Pete Coffey及其同事发起（NCT01691261）。

2名患者被植入聚酯膜上的RPE单层。12个月时视力明显改善，两名患者的视力均增加了20个字母以上。患者1的视力改善在5年后下降到低于基线2个字母，患者2的视力改善有所降低，但5年后仍比基线高出9个字母，移植物可持续长达5年。因患者患湿性AMD的特殊亚型RPE撕裂，该研究难以与其他湿性AMD研究比较。

中国西南医院研究：用于干性年龄相关性黄斑变性（SMD）患者的非冷冻保存RPE悬浮液产品和输送技术也用于治疗湿性AMD（NCT02749734），输送细胞数量增加10倍（每只眼睛100万个细胞）。 3名患者的视力均有改善，提高了11 – 26个字母。

其他眼部适应症

法国、日本和中国已开展三项针对视网膜色素变性的研究（NCT03963154、jRCTa050200027 和 NCT03944239）。法国 iSTEM 的 Christelle Monville及其同事开发的明胶 hESC-RPE 细胞片移植的初步结果表明，眼球震颤和注视可能稳定（NCT03963154）。

神户市立眼科医院的 Masayo Takahashi 及其同事领导的另一项研究使用同种异体iPSC衍生的视网膜类器官片（jRCTa050200027），结果表明细胞存活2年，但与对侧眼相比，视力没有改善或恶化。

大阪大学的 Kohji Nishida 及其同事于2019年发起了一项日本研究 (UMIN000036539)，研究了移植 hiPSC 衍生的角膜上皮细胞片治疗角膜缘干细胞缺乏症，结果显示4名患者中有3名在2年的随访中没有出现严重不良事件 (SAE)，且疾病症状有所改善。64所有患者均为 HLA 不匹配，但只有两名患者使用了全身免疫抑制治疗。64一项针对大泡

性角膜病变的单独研究也已启动，该研究提供了角膜内皮细胞 (CLS001)。此外，BlueRock Therapeutics 宣布即将进行一项临床试验的IND批准，该试验使用感光细胞 (OpCT-001) 治疗原发性感光疾病 (表1) 。

多能干细胞治疗眼科疾病的总结

临床研究特点及安全性情况

特点：针对眼部疾病的hPSC衍生产品临床研究涉及多种适应症、疾病严重程度和给药方法，难以总结出普适性知识。
安全性：眼部hPSC产品安全性总体可行，未出现因输送细胞导致的严重不良事件，即便在同种异体环境下也基本无移植排斥迹象。

剂量、移植物存活率及功能验证相关情况
剂量与移植物存活率：剂量随时间有所增加，且通常会对移植物存活率进行报告。
移植物功能验证：在无活检情况下证明RPE产品具有移植物功能颇具挑战，仅报道有一位患者活检显示2年后移植物有功能，仅凭移植区域色素情况难以确认存在活的色素细胞，需活检来确认是否为碎片。

产品保存及交付状态相关情况

所有细胞片产品制造后都未经冷冻保存，而细胞悬浮液产品有非冷冻保存和冷冻保存两种交付状态。
RPE细胞的分化状态对悬浮液和细胞片中的冷冻保存存活十分关键，优化产品制造以利用好冷冻保存、确保细胞最佳恢复和功能，或许是产品最终推向市场的必要条件。

未来展望

后续出现的临床数据会更清晰地呈现RPE片、细胞悬浮液、自体和同种异体产品的临床疗效。
越来越多试验纳入病情较轻患者，有望使移植组织产生更强的临床反应。

2、多能干细胞在治疗中枢神经系统适应症的研究

多能干细胞治疗帕金森病

帕金森病及传统治疗局限性

疾病情况及传统替代疗法：帕金森病是因大脑基底神经节深处多巴胺（DA）神经元丢失导致的衰弱性运动疾病，自20世纪80年代末开始用捐赠的人类胎儿组织通过脑内移植临床替代DA神经元，但该方法存在高度可变性、组织可用性不足、缺乏标准化质量控制和伦理问题，所以PD被视作干细胞替代疗法的主要目标。

早期相关试验情况

中国2015年试验：第一项针对PD的人胚胎干细胞（hESC）试验于2015年在中国启动（NCT03119636），已为24名患者注射了DA祖细胞，临床数据尚未公布（表2）。

澳大利亚2016年试验：2016年国际干细胞公司（ISCO）在澳大利亚发起使用孤雌生殖干细胞（hpESC）的试验，2021年达到主要安全终点，但后续试验计划暂未宣布，该试验引发对其通用神经干细胞（NSC）产品能否取代多巴胺能功能的担忧，因其主要是通过营养支持抑制内源性DA神经元细胞死亡。

后续转向更明确产品的试验情况：

日本CiRA相关试验：首个进入PD临床试验的人诱导多能干细胞（hiPSC）产品由日本iPS细胞研究与应用中心（CiRA）的Jun Takahashi开发，使用针对特定标志物纯化的同种异体HLA单倍型hiPSC系，2018年启动试验，纳入7名患者，完成后显示良好安全性，部分患者有中度改善，目前住友制药公司正在美国对该产品进一步开展临床试验。

BlueRock Therapeutics相关试验：2021年启动基于hESC的试验（NCT04802733），在美国和加拿大对12名患者使用H9衍生的Bemdaneprocel产品，报告显示高剂量组在18和24个月时PD症状比基线减少约50%，促使其预计很快启动II期研究。

韩国S.Biomedics相关试验：2023年启动基于hESC的试验（NCT05887466），报告称12个月时前3名高剂量患者的PD症状减少了25% – 44%。

瑞典相关试验：2022年瑞典斯科讷大学医院启动DA细胞替代（STEM – PD）hESC试验（NCT05635409），由相关人员领导。

中国iRegene Therapeutics相关试验：一家中国公司iRegene Therapeutics开发的同种异体“化学诱导”hiPSC产品（NouvNeu001），2024年1月在中国进入临床试验，2024年6月获FDA批准在美国进行试验。

总体来看，美国、日本、瑞典和韩国这些临床试验都采用了相对较短的16 – 28天的分化方案。

针对帕金森病的试验为自体细胞疗法铺平了道路。

早期自体hiPSC衍生移植情况

2017年，波士顿麦克莱恩医院的一名帕金森病患者作为有史以来第二位接受自体人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生移植的患者，依据 “单个患者扩大使用” 方案，在Kwang-Soo Kim及其同事领导下进行了治疗。
移植后12个月评估时，通过正电子发射断层扫描（PET）成像显示该移植患者有适度的移植物存活迹象。

后续获批试验情况

2023年，同一团队获FDA批准，将自体多巴胺（DA）细胞移植扩大到8名患者（NCT06687837）。
同样在2023年，FDA还批准了另外两项使用自体hiPSC治疗PD的试验，分别是Aspen Neuroscience的ANPD001试验（第一位患者于2024年春季接受给药），以及由波士顿麦克莱恩医院的Penelope Hallett及其同事领导的试验（NCT06422208），至今已为两名患者注射了自体细胞。

整体获批试验数量及未来展望

目前总共有13项获批的针对帕金森病的试验。
在未来几年，评估移植后2-3年完全成熟的移植物患者的疗效数据，将会很有帮助。

多能干细胞治疗脊髓损伤

少突胶质细胞负责髓鞘化轴突并提供营养支持，但在脊髓损伤后会丢失。因此，更换少突胶质细胞可能在损伤后为受损的轴突提供支持。

Geron公司产品情况

产品及临床前研究：Geron公司开发了针对SCI的hESC衍生少突胶质细胞祖细胞产品GRN-OPC1，动物模型临床前研究显示其能产生神经营养因子、迁移至脊髓实质、刺激血管形成并诱导损伤部位轴突髓鞘再生，支持后续临床开发。

首次人体试验情况：2010年GRN-OPC1获FDA批准进入临床试验，成为全球首个进入患者的hPSC产品。首次人体试验（NCT01217008）在5名亚急性胸部损伤患者中测试其输送情况，10年安全性数据表明患者耐受性良好，无手术、细胞植入或免疫抑制相关的严重不良事件（SAE），也未发现异位组织或畸胎瘤，但患者未表现出明显临床改善，原因归结为细胞剂量相对较低，2011年11月Geron公司停止该试验。

后续试验及产品更名情况：技术被Asterias Biotherapeutics收购后，2015年以AST-OPC1形式在针对颈椎SCI患者的I/II期剂量递增试验（NCT02302157）中推出，患者受伤后21 – 42天接受不同剂量细胞，多数患者（96%）至少在身体一侧恢复一个或多个神经功能水平，32%患者在移植后1年至少在身体一侧恢复2个或更多神经功能水平，支持产品安全性，但因试验规模有限，难以确定恢复是产品作用还是自然恢复。后因公司被收购更名，产品更名为LCTOPC1。

其他研究小组情况

S.Biomedics小组：正在测试hESC衍生的神经前体细胞（PSA-NCAM+），可鞘内注射给亚急性颈椎SCI患者，不过安全性和有效性数据尚未公布。

庆应义塾大学小组：由Hideyuki Okano及其同事领导，测试hiPSC衍生的神经干细胞（NSC）在完全性颈椎/胸部亚急性SCI中的作用，目前4名患者受伤后2-4周接受了200万hiPSC-NSC注射，虽暂无疗效数据，但未观察到SAE。

多能干细胞治疗癫痫

疾病背景及相关研究

基础疾病情况：药物抵抗性局灶性癫痫是中枢神经系统疾病，由大脑孤立亚区兴奋性神经元不受控制地过度活跃引发，导致神经元放电，表现为运动性癫痫和痉挛。

研究基础：加州大学旧金山分校的Arturo Alvarez-Buyulla及其同事率先开展研究，发现将hESC衍生的抑制性GABAergic中间神经元移植到大脑癫痫灶中，能抑制神经元过度活跃，减少遗传性或间皮性颞叶癫痫（MTLE）小鼠模型中的癫痫发作。该团队采用特定的中间神经元分化方案，并于2009年成立了Neurona Therapeutics公司。

Neurona Therapeutics公司相关试验情况：

首次试验：2022年在耐药性MTLE（NCT05135091）试验中为第一位患者移植了中间神经元产品NRTX-1001。初步疗效数据显示，在最初用较低剂量NRTX-1001治疗的5名患者中，4名癫痫发作减少50%以上，3名摆脱最严重的局灶性癫痫发作类型，随访时间最长的2名患者（16个月和21个月）癫痫发作减少95%以上，其中一名患者8个月内无癫痫发作。

后续进展：Neurona Therapeutics已将试验范围扩大到美国21个活跃临床站点，并启动第二项双侧移植试验（NCT06422923）。重要意义 – Neurona Therapeutics的研究结果令人鼓舞，一方面证实移植的人类神经元能在人脑中长期存活并发挥作用，另一方面也证实大脑在无免疫抑制情况下可长期耐受同种异体移植物，在此次试验中患者移植12个月后停止使用免疫抑制药物。

其他中枢神经系统适应症

以色列KadimaStem公司针对ALS的试验

试验情况：2018年发起将hESC衍生的星形胶质细胞（AstroRx）鞘内注射到肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者脊髓中的研究，纳入接受两种不同剂量治疗的10名患者。
试验结果：患者在移植后的前3个月内病情进展速度有所下降，但两个给药组在12个月的随访中均未出现高于基线的显著改善。

斯坦福大学针对缺血性皮质下中风的试验

试验情况：2021年发起使用H9 hESC衍生的神经干细胞（NSC）产品治疗缺血性皮质下中风的试验。
试验结果：2023年初发布中期数据，报告称前6名移植患者在6个月时对该治疗的耐受性良好。

加州大学欧文分校针对亨廷顿氏病的相关情况

产品及获批情况：Leslie Thompson及其同事开发了用于治疗亨廷顿氏病的NSC产品，于2024年获得FDA批准（虽尚未开始临床试验）。
临床前研究效果：移植的NSC可以减少内源性突变亨廷顿蛋白的积累，并增强神经营养因子的产生以支持内源性神经元。

3、多能干细胞治疗心脏衰竭

目前正在对心肌梗塞 (MI) 和慢性心力衰竭 (CHF) 患者进行使用各种细胞类型的细胞替代疗法测试。

疾病背景及细胞替代疗法概况

疾病引发情况：心肌梗塞（MI）后，大量心肌细胞丢失并被无收缩性疤痕组织取代，可能继发性发展为慢性心力衰竭（CHF），因此有实验室开发hPSC衍生的心肌细胞来改善心脏收缩功能，其产品剂量范围为5至8亿个细胞，且有多种提供形式。

Philippe Menasche团队相关试验

试验情况：2013年，Philippe Menasche及其同事进行临床试验，测试心外膜递送嵌入纤维蛋白支架并手术递送到梗塞区域的心肌细胞祖细胞（NCT02057900），6名患者接受治疗，仅接受短暂免疫抑制治疗。

试验结果：治疗一年后，无产品相关不良事件报告，心脏功能略有改善，但因患者数量少难以得出明确结论，后续团队停止心肌细胞移植，转去进行hPSC衍生的细胞外囊泡试验（NCT0577450），可能是因缺乏明显细胞植入迹象。

2019-2023年间其他国家相关试验

日本大阪大学研究小组：由Yoshiki Sawa等人领导的试验（jRCT2053190081），第一位患者在心外膜移植3个心肌细胞贴片并短暂免疫抑制后，移植一年无不良事件且心脏功能改善（表3）。

德国哥廷根大学医学中心与Repairon合作研究：使用在I型胶原水凝胶中设计的成纤维细胞和心肌细胞贴片（NCT04396899），新闻稿报告有心壁持续增厚和心脏射血分数提高的证据。

总体情况：这些研究呈现出早期症状改善、无室性心律失常、肿瘤形成和免疫抑制相关不良事件的迹象，但试验效力不足以得出确切结果，且临床前研究表明心肌细胞悬浮液注射在某些情况会致心律失常，不过涉及心肌细胞片的临床研究至今未报告移植患者出现心律失常。

HeartSeed：2022年启动心肌递送心脏球体的试验（NCT04945018），前两名患者初步结果显示移植后26周左心室射血分数（LVEF）分别提高2个百分点和11个百分点。影响因素及未来关键

影响因素：hPSC衍生心肌细胞的植入和功能受多种因素影响，包括成熟度、纯度、产品类型、冷冻保存状态和递送方式等。

未来关键：实现移植细胞的功能整合同时避免心律失常，是未来心肌细胞产品成功的基础。

4、多能干细胞治疗糖尿病

1型糖尿病及尸体胰岛移植情况

疾病成因及传统治疗探索：1型糖尿病（T1DM）由自身免疫介导的胰腺内分泌胰岛中产生胰岛素的β细胞损失引起，早在20世纪70年代就开始探索尸体胰岛移植作为治疗选择，经改进临床胰岛移植方案后，超50%接受者能在移植后至少1年内实现胰岛素独立性，2023年美国FDA正式批准尸体胰岛移植（Lantidra）用于治疗反复发作严重低血糖的T1DM患者。

Viacyte公司相关试验情况

早期试验及装置设计：Viacyte公司于2014年启动首次临床试验，其技术涉及从人胚胎干细胞（hESC）到胰腺内胚层祖细胞（PEC-01）的分化方案，将PEC-01细胞装入Encaptra大胶囊装置（VC-01产品）用于皮下植入，该装置旨在隔离免疫细胞以避免免疫抑制治疗，但因装置核心缺氧致患者移植物存活率低。

后续试验及改进情况：2017年启动两项后续试验，使用改进后的装置（允许血管长入，VC-02产品）并配合PEC-01细胞植入，患者接受免疫抑制治疗，不过装置内出现广泛宿主源性纤维化，移植细胞占比低，仅35%患者有刺激C肽释放的适度增加。2019年又试验装置第三版（由膨体聚四氟乙烯制成，有免疫隔离和促血管生成特性，无需免疫抑制剂），相关试验数据待定。

其他相关公司情况

Viacyte与BetaLogics合并：2016年，Viacyte与强生公司的BetaLogics合并，后者有替代性β细胞分化方案。

Semma Therapeutics及Vertex相关情况：Semma Therapeutics于2014年创立，2019年被Vertex Pharmaceuticals收购，推动其hESC衍生成熟胰岛产品临床开发，Vertex于2021年启动首次人体试验，使用非封装细胞VX-880经门静脉输送给接受慢性免疫抑制方案的患者（NCT04786262），2024年试验取得较好结果，12名接受目标剂量VX-880单次输注患者有胰岛细胞植入证据，11名减少或无需外源性胰岛素，3名随访超1年患者实现胰岛素独立性和良好血糖控制，期间虽因两名患者死亡暂停数月（事件与VX-880无关），但2024年11月Vertex宣布将初始I/II期试验转变为关键的I/II/III期试验，推动产品接近市场发布。

2023年Vertex又启动第二项试验（NCT05791201），使用封装在“通道阵列装置”中的VX-880细胞产品以避免免疫抑制。

中国天津市第一中心医院相关情况

邓洪奎、沈忠阳及其同事于2023年在3名患者初始队列中启动自体胰岛样细胞临床试验（ChiCTR23000722009），发表第一位患者12个月随访数据，报告称从移植后第75天起持续不再依赖胰岛素。

5、多能干细胞治疗肝脏疾病

用于治疗急性肝衰竭的PSC衍生肝细胞一直是开发难度最大的产品之一。对于急性肝衰竭患者，在肝脏再生或有器官可供移植之前，使用PSC衍生肝细胞作为过渡疗法可以挽救生命。然而，由于维持肝细胞增殖和功能的培养条件尚不完善，因此从hPSC有效生成成熟肝细胞仍然很困难。

此外，据估计，有效治疗需要10亿到100亿个肝细胞。尽管如此，我们还是取得了进展，目前正在进行2项临床试验，测试PSC衍生肝细胞在肝病中的作用（表4）。

中南大学湘雅医院正在肝衰竭患者中测试hESC衍生肝细胞，目标招募10名患者（ChiCTR2100052988）。日本国家儿童保健与发展中心已在2名患有尿素循环障碍的新生儿身上测试了hESC-肝细胞（JMA-IIA00412）。

这些产品的具体细节尚未披露，包括剂量和免疫抑制要求，目前两组均未报告安全性或有效性数据。

6、免疫和血液制品

自体嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T) 疗法的开发为患有难治性血液系统恶性肿瘤的患者带来了变革。然而，这些自体疗法价格昂贵，且患者来源细胞的质量往往参差不齐，使得CAR-T细胞产品的制造具有挑战性。

为了让这些救命疗法更容易为患者所用，几个团队正在开发同种异体现成的 hPSC 来源的自然杀伤 (NK) 和T细胞产品。目前，13种不同的PSC来源的NK或T细胞产品已在临床试验中或正在接受测试（表5）。与自体免疫疗法一样，患者在施用细胞产品之前会进行淋巴细胞清除。

7、NK细胞

Fate Therapeutics公司产品及试验情况

初始产品及改进情况：其初始产品FT500由未经工程化的人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的NK细胞组成，用于37名晚期实体瘤患者（NCT03841110），后被改进的NK产品取代，改进涉及基因编辑，如表达hnCD16增强抗体依赖性细胞毒性、白细胞介素（IL）-15RF使NK细胞持久存在无需外源性细胞因子支持，还推出针对疾病特异性的嵌合抗原受体（CAR），如用于多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原、用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的CD19，借此构建产品线安全数据，利用hPSC生产含多基因编辑的克隆免疫细胞产品。

改进型产品试验情况：几种改进型iNK细胞产品（FT516、FT522、FT538、FT576和FT596）在血癌（如急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤）患者中测试，虽临床数据未公布，但据新闻稿和摘要可知，试验证明患者剂量在3000万到10亿个细胞时的安全性和耐受性，无剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或移植物抗宿主病（GvHD），仅偶尔出现细胞因子释放综合征，疗效衡量标准为达到客观缓解（肿瘤负荷或癌症减少30%以上）和完全缓解（所有癌症迹象消失）情况，部分试验仍在进行中，新闻稿中期数据显示30% – 50%的患者在30天后达到完全缓解。

Century Therapeutics公司相关试验情况

试验情况：发起测试hPSC衍生的CAR19-iNK细胞在复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者中的作用试验（NCT05336409），该产品含多项编辑促进免疫逃避，如敲除主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类、过度表达HLA -E以及设置安全开关。

试验结果：2024年6月新闻稿披露，12名患者在剂量递增试验中接受治疗，7名接受低剂量治疗的患者显示良好安全性且有2次完全缓解，高剂量水平显示良好安全性及30%-60%的完全缓解，此次试验结果有助于了解低免疫基因编辑对同种异体细胞产品耐久性的影响。

实体瘤相关试验情况

开发用于治疗实体瘤的hiPSC-CAR疗法更具挑战性，FT500、FT516、FT538已在实体瘤中测试，但相关试验结果数据少。此外，还有日本为实体瘤开发的抗GPC3NK细胞产品（jRCT2033200431）和中国为血癌开发的抗CD33 NK细胞产品（QN – 023a）在进行相关试验。

展望未来——如何避免免疫排斥

免疫抑制规避策略及现状

主要策略概述：随着改良的人多能干细胞（hPSC）产品出现，规避患者免疫抑制愈发重要，主要有四种策略，分别是患者自身细胞的自体移植、使用HLA单倍型hiPSC库进行HLA匹配、对低免疫细胞系进行基因编辑以逃避宿主免疫识别、对移植细胞进行免疫保护性封装来物理保护移植物免受宿主免疫细胞侵害。

自体移植情况：已启动9项自体hiPSC试验，但至今只有11名患者接受了自体细胞治疗，将该技术以合理成本扩展到更多患者的潜力有待证明。

HLA匹配情况：日本的CiRA致力于建立含27个来自HLA纯合供体的hiPSC系的GMP级单倍体库，可满足40%日本人口匹配要求，已在日本12项临床试验中使用，但仅部分情况能与接受者HLA亚型匹配，且尚无无免疫抑制下长期存活数据；中国科学院两项试验用HLA匹配获取hESC衍生细胞，临床数据未公布。

低免疫细胞系相关情况

策略及动物实验验证：生成普遍适用的低免疫细胞系是制药公司推行策略，可通过删除MHC I类和II类表达基因，强制表达如CD47、CD64、HLA-E或HLA-G等“不要吃我”信号来生成。Sana Biotechnologies证明基因编辑的低免疫恒河猴iPSC在同种异体动物宿主中能存活至少4个月无免疫排斥迹象，提示该方法可能适用于人类。

相关试验情况：Century Therapeutics一项试验用相关“同种异体逃避”NK细胞，中期数据显示淋巴瘤患者有存活迹象；Viacyte曾于2022年2月为首位T1DM患者注射合作开发的基因编辑免疫逃避细胞产品VCTX210（NCT05210530），但细胞系详情未披露，后因被Vertex收购，Vertex不再继续开发该产品，而是于2023年启动自己的免疫保护封装细胞产品试验（NCT05791201）。

免疫保护封装及特殊部位情况

封装的局限性：封装虽可用于部分具内分泌功能产品（如β细胞），但不适用于需在宿主组织内建立功能性细胞接触的细胞（如心肌细胞、神经元或RPE细胞）。

中枢神经系统和眼部情况：中枢神经系统和眼部是部分免疫豁免部位，可能无需长期免疫抑制实现移植物终身存活，来自RPE、PD和癫痫试验的数据显示停止初始免疫抑制治疗后，移植物仍可存活数月至数年，与此前非匹配胎儿组织移植到大脑治疗PD患者的数据相符，所以多数相关临床试验对输送同种异体细胞到中枢神经系统和眼部采用先进行6-12个月免疫抑制的方法，未来需更多移植患者数据来确定同种异体移植物能否在人类中长期维持无偶发性排斥，评估HLA匹配、自体和低免疫产品的临床结果有助于确定最佳发展方向。

结论

hPSC衍生产品临床试验及安全性情况

试验规模及植入情况：自2010年起，全球有83种hPSC衍生产品在116项临床试验中接受测试，至少1200名患有34种不同适应症的患者接受了植入，累计植入细胞与血小板数量可观。
安全性表现：数据显示在监管控制下的PSC衍生产品安全且耐受性良好，即便随访长达10年（如GRN-OPC1产品），不过有中国1例2型糖尿病患者接受自体hiPSC衍生胰岛细胞后出现未成熟畸胎瘤和淋巴结转移的情况，该治疗不属于获批临床试验，强调了监管下正确制造、把控产品特性及发布产品的重要性。

临床试验产品类型分布及疗效数据情况

产品类型变化：起初中枢神经系统和眼部产品在临床hPSC领域占主导，如今免疫、心脏和内分泌细胞产品试验增多，免疫和血细胞产品类别占接受治疗患者的31%。
疗效数据展现：已开始看到多项试验（如糖尿病、癫痫、帕金森病和AMD相关试验）呈现可靠疗效数据。

后续面临的障碍与挑战

试验设计方面：下一个障碍是为关键的II/III期试验设计良好方案，提供产品疗效证据，同时平衡患者担忧与监管对安慰剂对照研究的期望，对于侵入性手术（如眼内、脑内移植）需考虑替代的III期试验设计，避免不必要的假手术及漫长免疫抑制。
生产与免疫逃避策略方面：公司面临扩大生产规模以适应市场以及确定现成产品最有前景免疫逃避策略的挑战。
市场定价方面：成功进入市场的hPSC产品需找到可持续定价模式，避免出现像其他细胞和基因疗法上市后遭遇的“第二次死亡之谷”情况，解决这些障碍对推动hPSC疗法从动物研究走向患者可用治疗至关重要。

参考资料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590924004454

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