近日，哥伦比亚Fundación Oftalmológica de Santander的研究人员在国际期刊《Cell therapy》上发布了一篇《单剂量冷冻保存人脐带间充质基质细胞治疗膝骨关节炎的疗效：一项随机、对照、双盲先导研究》的最新研究结果。结果显示：接受 CellistemOA 治疗的患者从基线到 12 个月的 WOMAC 评分（包括三个分量表评分（疼痛、僵硬和功能）、疼痛 NRS 和 SF-36 概况）均有显著改善，并且未报告严重不良事件。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗骨关节炎具有显著的潜力和希望。这一颠覆性技术的背后仍存在关键问题：

那么，干细胞治疗骨关节炎的短期效果能否转化为长期稳定？是什么机制和原理让干细胞治疗骨关节炎短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗骨关节炎患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗骨关节炎从短期疼痛改善到长期的运动功能改善，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗骨关节炎的四大机制

1、分化修复作用

• 干细胞具有多向分化潜能，在骨关节炎的微环境中，可分化为软骨细胞等特定细胞类型。例如，间充质干细胞能被诱导分化为软骨细胞，进而合成和分泌细胞外基质，如胶原蛋白和蛋白多糖等，这些物质有助于修复受损的软骨组织，恢复关节软骨的结构和功能。

2、抗炎与免疫调节

• 骨关节炎常伴有局部炎症反应，干细胞可通过分泌多种细胞因子来发挥抗炎作用。如间充质干细胞能分泌白细胞介素 -10（IL -10）、转化生长因子 -β（TGF -β）等抗炎因子，抑制炎症细胞的聚集和活化，减少炎症介质如肿瘤坏死因子 -α（TNF -α）、白细胞介素 -1（IL -1）等的释放，从而减轻关节炎症，缓解疼痛和肿胀等症状。
• 干细胞还可调节免疫系统，抑制自身免疫反应对关节组织的损伤。它能作用于 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，调节其增殖和分化，使免疫系统达到新的平衡状态，减少对关节软骨和周围组织的免疫攻击。

3、促进组织再生

• 干细胞能分泌多种生长因子和生物活性物质，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等，这些因子可以促进血管生成，改善关节局部的血液循环，为受损组织提供充足的营养物质和氧气，带走代谢废物，创造有利于组织修复和再生的微环境。
• 同时，这些生长因子还能刺激关节内的内源性干细胞和祖细胞的增殖和分化，增强机体自身的修复能力，协同外来干细胞共同促进关节组织的再生。

4、抗细胞凋亡

• 在骨关节炎的发生发展过程中，软骨细胞等关节组织细胞会因各种因素发生凋亡。干细胞可以通过分泌一些抗凋亡因子，如 Bcl -2 家族蛋白等，抑制细胞凋亡信号通路的激活，减少软骨细胞的凋亡，维持关节软骨细胞的数量和功能，从而延缓骨关节炎的进展。

综上所述，干细胞治疗骨关节炎的机制是多方面的，涉及分化修复、抗炎与免疫调节、组织再生、抗细胞凋亡。这些机制共同作用，促进骨关节炎组织的再生和功能恢复。

评估干细胞治疗骨关节炎患者的短期疗效和长期疗效的标准是什么？

短期疗效评估标准（1-6个月）

• 疼痛程度：采用视觉模拟评分法（VAS）进行评估。患者根据自身疼痛感受在 0 – 10 分的刻度上进行标记，0 分为无痛，10 分为剧痛。治疗后 VAS 评分较治疗前明显降低，说明疼痛得到缓解。一般认为，VAS 评分降低 2 分及以上表示疼痛有显著改善。
• 关节功能：运用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评估关节功能。该指数包括疼痛、僵硬和身体功能三个维度，共 24 个条目。每个条目得分相加，总分范围为 0 – 96 分，得分越高表示关节功能越差。治疗后 WOMAC 评分较治疗前下降，提示关节功能有所改善。通常，WOMAC 评分降低 10 分及以上被认为关节功能有明显进步。
• 关节活动度：通过测量关节的屈伸、旋转等活动角度来评估。使用量角器等工具进行测量，治疗后关节活动度较治疗前增加，表明关节的灵活性得到提高。例如，膝关节的屈伸活动度增加 10° 及以上，可认为有临床意义的改善。
• 炎症指标：检测血液中的炎症指标，如 C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等。这些指标反映了体内的炎症水平，治疗后 CRP 和 ESR 水平较治疗前降低，说明关节炎症得到控制。

长期疗效评估标准（6个月以上）

• 影像学评估：通过 X 线、磁共振成像（MRI）等影像学检查观察关节结构的变化。在 X 线上，可观察关节间隙是否狭窄、骨质增生是否改善等；MRI 能更清晰地显示软骨、半月板、滑膜等结构，评估软骨的厚度、信号强度，以及半月板的修复情况等。若影像学检查显示关节结构有明显改善，如软骨厚度增加、关节间隙增宽、骨质增生减轻等，提示长期疗效较好。
• 关节功能持续改善：继续使用 WOMAC 等评估工具，长期随访发现关节功能持续保持改善状态，或进一步得到提高，表明干细胞治疗对关节功能的改善具有持久性。同时，患者在日常生活中的活动能力，如行走、上下楼梯、蹲起等动作的完成情况也作为重要的评估依据。如果患者能够逐渐恢复正常的生活和工作，减少对辅助器具（如拐杖、轮椅等）的依赖，说明长期疗效良好。
• 疼痛缓解的持久性：长期观察患者的疼痛情况，若疼痛持续缓解，VAS 评分稳定在较低水平，且不需要或减少使用止痛药物，表明干细胞治疗对疼痛的缓解具有长期效果。
• 生活质量评估：采用健康调查简表（SF – 36）等工具评估患者的生活质量。该量表包括生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能和精神健康 8 个维度。治疗后患者在 SF – 36 量表上的得分较治疗前提高，说明生活质量得到改善，这也是评估长期疗效的重要指标之一。
• 并发症及不良反应：长期随访过程中，观察患者是否出现与干细胞治疗相关的并发症或不良反应，如感染、肿瘤形成、免疫反应等。若未出现明显的并发症和不良反应，且患者整体健康状况良好，也从侧面反映了干细胞治疗的长期安全性和有效性。

干细胞治疗骨关节炎：如何实现从短期疼痛改善到长期的运动功能改善？

短期疗效：疼痛评分改善（1-6个月）

临床案例一：

2019年3月5日，韩国首尔延世大学医学院江南Severance医院在国际期刊《Stem Cell Translational Medicine》上发布了一篇《关节内注射自体脂肪组织来源的间充质干细胞治疗膝骨关节炎：一项IIb期随机安慰剂对照临床试验》的研究结果。^【1】

12 名患者（MSC 组）注射了脂肪间充质干细胞，并与 12 个膝关节注射生理盐水（对照组）进行了比较，治疗时间长达 6 个月。

疼痛程度改善：与基线相比，关节内注射 AD-MSCs 与注射后 6 个月的 WOMAC 评分改善相关。对照组患者 6 个月内无显著改善。MSC 组患者注射后 6 个月的 WOMAC 评分较基线平均降低 55%，从 60.0 ± 17.0 降至 26.7 ± 13.3。仅 MSC 组患者在 6 个月时 WOMAC 的所有子评分均较基线显著改善。

影像学检查：MRI检查显示，6个月时MSC组软骨缺损无显著变化，而对照组软骨缺损增加。

安全性评估：两组在随访期间均未观察到严重不良事件。

结论：脂肪间充质干细胞治疗后，患者疼痛程度和影像学均有改善，未观察到严重不良事件。可以达到干细胞治疗骨关节炎短期疗效的目标。

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临床案例二、

2016年12月，浙江大学医学院在国内期刊《 中国修复重建外科杂志》上发布了一篇《关节腔注射人脐带MSCs治疗退行性膝骨关节炎的疗效观察》的研究结果。^【2】

治疗后采用SF-36量表评分、Lysholm评分及WOMAC评分评价临床疗效

骨关节炎和膝关节评分量表：细胞治疗组患者治疗后1~6个月Lysholm评分以及2~6个月WOMAC评分、SF-36量表评分均优于治疗前，随访期间患者无膝关节疼痛复发。WOMAC评分治疗后1、2、3个月与治疗前比较差异有统计学意义治疗后3个月11例再次出现关节疼痛症状。治疗后3、6个月细胞治疗组各项评分均明显优于对照组。

安全性评估：未发现严重不良事件。

结论：关节腔注射人脐带MSCs治疗退行性膝骨关节炎可显著改善患者关节功能和生活质量，未发现严重不良事件。可以达到干细胞治疗骨关节炎短期疗效的目标。

长期疗效：疼痛程度和运动功能得到改善（6个月以上）

临床案例三、

2016年8月26日，西班牙潘普洛纳纳瓦拉临床大学的研究人员在国际期刊《Journal of Translational Medicine》上发布了一篇《关节腔内注射两种不同剂量自体骨髓间充质干细胞与透明质酸治疗膝骨关节炎的多中心随机对照临床试验（I/II期）》的研究结果。^【3】

我们在一项随机临床试验中测试了增加剂量的骨髓间充质基质细胞 (BM-MSC) 与透明质酸的联合治疗。

疼痛程度改善：在所有随访评估中，接受 BM-MSC 给药的患者的 VAS 均有所改善，对照组、低剂量组和高剂量组的中值 (IQR) 在 12 个月时分别从 5 (3, 7)、7 (5, 8) 和 6 (4, 8) 变为 4 (3, 5)、2 (1, 3) 和 2 (0,4)（低剂量与对照组相比和高剂量与对照组相比 。

关节功能：根据 WOMAC，接受 BM-MSC 给药的患者也更胜一筹。BM-MSC 高剂量组在 12 个月时显示出 16.5 (12, 19) 分的改善。与WOMAC和VAS值一致，对照组的运动范围保持不变，但在BM-MSC治疗12个月后有所改善。

MRI显示：仅BM-MSC高剂量组的关节损伤有所减轻，但程度略有减轻。

安全性评估：未观察到因手术或治疗而导致的严重不良事件或并发症。所有患者均完全康复，无后遗症，且所需抗炎药物剂量和康复时间均未发现治疗组间差异。

结论：间充质干细胞和透明质酸联合治疗后，患者疼痛程度、关节功能和影像学得到改善，所有患者均完全康复，无后遗症。可以达到干细胞治疗骨关节炎短期疗效的目标。

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临床案例四、

2018年3月6日，葡萄牙国际足联卓越医疗中心的研究人员在国际期刊《Knee surgery Sports trauma Arthritis》上发布了一篇《关节内注射扩增的间充质干细胞（无论是否添加富血小板血浆）对治疗膝关节骨关节炎都是安全有效的》的研究结果。^【4】

比较膝关节骨性关节炎患者关节内注射自体扩增间充质基质干细胞（MSCs）或与富血小板血浆（MSCs+PRP）联合治疗的有效性和安全性。

运动功能提升：在 12 个月终点 (ns)，KOOS 分量表和总体评分改善方面，两组之间没有统计学上显著差异。间充质干细胞组在疼痛、功能和日常生活活动以及体育和娱乐活动分量表上表现出显著改善。同样，MSCs + PRP 组在疼痛、功能和日常生活活动以及生活质量分量表上也表现出显著改善。

安全性评估：两组的不良反应均很小（10 起不良事件，发生在 5 名患者中），未见严重不良事件。

结论：间充质干细胞治疗后，患者膝关节损伤和骨关节炎结果的评分得到改善，未见严重不良事件。可以达到干细胞治疗骨关节炎短期疗效的目标。

影响干细胞治疗骨关节炎的因素有哪些？

干细胞相关因素

• 细胞来源：不同来源的干细胞在分化潜能、免疫原性等方面存在差异。例如，骨髓间充质干细胞来源丰富，易于获取和培养，且具有较强的免疫调节能力；而脂肪干细胞则具有取材方便、对机体损伤小等优点，但在分化能力上可能略逊于骨髓间充质干细胞。
• 细胞质量：干细胞的活力、纯度、分化能力等质量指标直接影响治疗效果。高质量的干细胞应具有较高的活力和纯度，能够在体内有效地分化为软骨细胞等所需细胞类型，并分泌多种生长因子和细胞因子，促进组织修复。
• 细胞剂量：合适的细胞剂量对于治疗效果至关重要。剂量过低可能无法产生足够的治疗作用，而剂量过高则可能增加不良反应的风险，如局部炎症反应加重等。一般来说，需要根据患者的病情、关节大小等因素来确定最佳的细胞剂量。

患者自身因素

• 病情严重程度：对于早期骨关节炎患者，关节软骨损伤较轻，干细胞治疗可能更容易取得良好效果，能够有效修复受损软骨，延缓疾病进展。而对于晚期患者，关节结构严重破坏，可能存在软骨下骨暴露、骨质增生等复杂病变，干细胞治疗的难度较大，效果可能相对有限。
• 年龄：年轻患者的身体机能和组织修复能力相对较强，干细胞在体内的存活、增殖和分化能力也可能更好，因此治疗效果可能优于老年患者。此外，老年患者常伴有多种基础疾病，如糖尿病、心血管疾病等，这些疾病可能影响干细胞的治疗效果。
• 合并疾病：患者合并的其他疾病可能对干细胞治疗产生影响。例如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，可能导致局部血液循环障碍和免疫功能异常，影响干细胞的存活和归巢，进而降低治疗效果。

治疗过程相关因素

• 给药途径：常见的干细胞给药途径包括关节腔内注射、静脉注射和局部注射等。关节腔内注射可使干细胞直接到达病变部位，提高局部细胞浓度，但可能存在注射次数有限、细胞分布不均匀等问题；静脉注射操作简单，但干细胞在体内的归巢效率较低，可能需要较大剂量才能达到治疗效果；局部注射则适用于一些特定部位的骨关节炎，但对操作技术要求较高。
• 治疗时机：选择合适的治疗时机对于干细胞治疗效果至关重要。一般来说，在骨关节炎早期，关节软骨损伤尚未严重到不可逆转时进行干细胞治疗，能够更好地发挥干细胞的修复作用，阻止疾病进一步发展。如果治疗时机过晚，关节结构已严重破坏，干细胞可能难以完全恢复关节功能。
• 联合治疗：干细胞治疗联合其他治疗方法，如物理治疗、药物治疗等，可能会提高治疗效果。例如，在干细胞治疗后结合康复训练，可以促进关节功能的恢复，增强肌肉力量，改善关节稳定性；联合使用一些抗炎、止痛药物，可在干细胞治疗的早期缓解患者的疼痛和炎症症状，为干细胞发挥作用创造良好的条件。

其他因素

• 微环境：骨关节炎关节局部的微环境对干细胞的存活、增殖和分化具有重要影响。炎症因子、细胞外基质成分、生长因子等因素构成的微环境若不利于干细胞生长，如炎症反应过于强烈，会抑制干细胞的功能，影响治疗效果。

总结

干细胞治疗骨关节炎的探索，正从短期症状管理迈向长期功能重塑的新阶段。通过多维度机制协同作用，这一疗法不仅缓解了患者的即时痛苦，更通过组织再生为运动功能的持续改善奠定了基础。技术迭代正在加速疗效跃升。

当前研究显示，外泌体技术可将治疗效果延长至12个月，而3D生物打印的仿生支架能使新生软骨力学性能接近天然组织。基因编辑技术则赋予干细胞更强的抗炎特性，动物实验显示经CRISPR编辑的干细胞可使软骨再生效率提升3倍。这些突破预示着未来治疗方案将从“被动修复”转向“主动重建”。

随着全球186项临床试验的推进，干细胞疗法正从替代手术的过渡方案，演变为改写骨关节炎病程的根治性手段。从短期疼痛控制到长期运动功能恢复，这场静默的关节革命，终将重塑1.5亿患者的生命质量。

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参考资料：

1、Lee WS, Kim HJ, Kim KI, Kim GB, Jin W. Intra-Articular Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Phase IIb, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Jun;8(6):504-511. doi: 10.1002/sctm.18-0122. Epub 2019 Mar 5. PMID: 30835956; PMCID: PMC6525553.

2、王亚莉, 金文孝, 刘海燕, 崔玉华, 毛庆聪, 费忠英, 项春生. 关节腔注射人脐带MSCs治疗退行性膝骨关节炎的疗效观察. 中国修复重建外科杂志, 2016, 30(12): 1472-1477. doi: 10.7507/1002-1892.20160305

3、Lamo-Espinosa, JM, Mora, G., Blanco, JF, et al. Intra-articular injection of two different doses of autologous bone marrow mesenchymal stem cells with hyaluronic acid for the treatment of knee osteoarthritis: a multicenter randomized controlled clinical trial (Phase I/II). J Transl Med 14, 246 (2016). J Transl Med 14 , 246 (2016). https://doi.org/10.1186/s12967-016-0998-2

4、Bastos R, Mathias M, Andrade R, Bastos R, Balduino A, Schott V, Rodeo S, Espregueira-Mendes J. Intra-articular injections of expanded mesenchymal stem cells with and without addition of platelet-rich plasma are safe and effective for knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018 Nov;26(11):3342-3350. doi: 10.1007/s00167-018-4883-9. Epub 2018 Mar 6. PMID: 29511819.

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