细胞疗法治疗自闭症：研究进展、临床证据与未来展望

概述：细胞疗法——自闭症治疗的新希望

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种复杂的神经发育障碍，以社交沟通障碍、重复刻板行为为核心特征，常伴有多动、睡眠障碍等共病。其全球患病率呈显著上升趋势，且存在明显性别差异（男:女≈4.2:1）。当前主要依赖行为干预、言语训练和药物等综合疗法，但效果有限，亟需突破性治疗方案。

近年来，细胞疗法治疗自闭症（尤其是干细胞疗法） 展现出巨大潜力，成为神经疾病领域的研究热点。

本章系统综述了细胞疗法治疗自闭症的临床前研究（动物模型）和临床应用进展，涵盖脐带间充质干细胞 (UC-MSC)、脂肪干细胞 (ADSC)、骨髓单核细胞 (BMMNC) 及人羊膜上皮细胞 (hAEC) 等多种细胞来源。特别探讨了临床应用中的关键问题（如适应症选择、细胞来源、剂量、给药途径），并报告了我们团队的1/2期临床研究结果：自体骨髓单核细胞 (BMMNC) 鞘内输注联合教育干预安全性良好，且疗效优于单纯教育干预。

然而，鉴于现有研究结果的异质性，开展更多高质量的随机对照试验 (RCT) 对于确证细胞疗法治疗自闭症的疗效至关重要[1]。

1. 自闭症谱系障碍 (ASD)：特征、流行病学与治疗困境

自闭症谱系障碍（ASD）是以社交沟通障碍和重复刻板行为为核心特征的神经发育性疾病，常伴随言语迟缓、多动、睡眠障碍等共病。其患病率呈上升趋势且存在地域差异：美国4岁儿童患病率从2010年的13.4‰升至2014年的17.0‰，而中国6-12岁儿童2014-2016年患病率为7‰。男性发病率显著高于女性（比例4.2:1），凸显其性别倾向性。

病因与治疗困境

ASD病因尚未明确，研究提示与免疫紊乱、局部脑血流异常及遗传因素相关。当前治疗依赖行为干预、言语训练、药物等综合手段，早期干预和专业-家庭协作是关键。但现有疗法对相当比例患儿效果有限，亟需突破性治疗方案。

细胞疗法的探索与争议

自2013年印度Sharma及中国吕永涛团队率先尝试后，细胞疗法联合康复治疗在ASD领域迅速发展，多项研究评估了其安全性及有效性。然而该疗法仍面临三大核心争议：适应症选择标准不统一、理想细胞来源未明确（如脐带血/骨髓干细胞）、以及最佳递送途径存疑（静脉/鞘内注射等），这些关键问题制约其临床转化进程。

2、干细胞治疗自闭症的动物模型研究

动物模型（如BTBR小鼠、VPA诱导模型）为干细胞治疗自闭症的机制研究提供了重要平台：

人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC)： (Segal-Gavish, 2015) 侧脑室注射显著改善小鼠刻板行为、认知僵化和社交缺陷，机制与提升脑源性神经营养因子 (BDNF)、促进海马神经发生相关。

人脂肪干细胞 (hADSC)： (Ha, 2016) 在VPA模型中减轻重复行为、社交缺陷和焦虑，伴随VEGF、IL等因子水平升高，提示免疫调节和促血管新生作用。

神经营养因子分泌型MSC： (Perets, 2017) 单次输注对BTBR小鼠产生长期疗效，改善沟通、减少刻板行为、增强认知灵活性。

人羊膜上皮细胞 (hAEC)： (Zhang, 2023) 移植可直接诱导神经发生，有效修复社交缺陷。

核心机制： 不同来源的干细胞/祖细胞治疗自闭症可能通过调节神经营养因子分泌、促进神经新生、改善脑内微环境（免疫调节、血管新生）等途径，逆转ASD核心症状，为自闭症细胞疗法的临床转化奠定理论基础。

3. 细胞疗法治疗自闭症的临床应用

适应症筛选与禁忌症原则

目前ASD细胞疗法虽无统一适应症标准，但研究提示年幼（尤其<7岁）、行为适应能力较高（VABS评分优）、症状较轻（CARS评分≤35）、非语言智商>70且无重大基因异常的患儿获益更显著。禁忌症主要聚焦全身性风险：活动性感染、凝血功能障碍、恶性肿瘤及严重器官衰竭患者禁用，但无ASD特异性禁忌，凸显该疗法的相对安全性。

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细胞来源的临床选择与技术权衡

临床主要应用骨髓单核细胞（BMMNC）与脐带血单核细胞两大来源：

• BMMNC优势：无需细胞扩增（降低成本）、无免疫排斥风险、操作简便；局限在于骨髓采集具侵入性（尽管微创）
• 脐带血痛点：存在可用性限制（依赖冻存样本），促使研究者探索脐带/脂肪来源间充质干细胞等替代方案

剂量策略与操作规范

剂量方案呈现来源依赖性差异：

脐带血：需总有核细胞≥1×10⁷/kg

BMMNC：存在总量法（如Sharma单次采集100ml）与体重法（Liem方案：7-8ml/kg）两类标准
操作层面优先采用全身麻醉下双侧髂前上棘穿刺（避免术中体位变动，利于麻醉监护），且重复两次输注的强化策略较单次治疗更受推崇。

给药途径

静脉注射 (IV)： 操作简单，风险较低，但细胞易被肺、脾、肝截留，到达大脑比例受限。

鞘内注射 (IT)： 经腰椎间隙（L4-L5）直接将细胞输注至脑脊液，克服细胞截留问题，使更多细胞接触中枢神经系统，是目前细胞疗法治疗自闭症研究中更常采用且被认为可能更有效的途径。

联合治疗： 教育干预是细胞疗法治疗自闭症不可或缺的组成部分，需在细胞输注前后持续进行，并贯穿至青春期。

4. 细胞疗法治疗自闭症的临床结果

细胞治疗效果衡量指标

有几种工具可用于评估ASD治疗的结果，常用的工具包括美国精神病学协会的精神障碍诊断和统计手册第五版 ( DSM-5 )、CARS 评分、Vineland适应行为量表第二版 ( VABS-II ) 和临床总体印象量表 ( CGI ) 。

细胞疗法治疗自闭症临床结果

安全性共识：现有临床试验一致证实，细胞疗法在ASD儿童中安全性良好。报告的不良事件主要为短暂性头痛或呕吐等轻微反应，未出现治疗相关严重不良事件（SAEs），且症状多可自行缓解或经对症处理快速消退。

积极疗效证据

多项研究显示显著治疗获益：

Sharma团队（2013年）在32例ASD患儿中采用自体骨髓单核细胞（BMMNCs）+教育干预，91%患儿症状改善；2020年更大样本研究（n=254）再次验证该方案安全有效。

Dawson团队（2017年）对25例患者输注脐带血后，行为量表评分、症状严重度及语言能力均获统计学显著改善，且基线非言语智商＞70的亚组获益更显著。

吕永涛团队（2020年）在37例患者中发现，脐带血单用或联合脐带MSCs较未治疗组临床进展更优。

阴性结果及其局限性

部分研究未观察到组间差异：

Chez团队（2018年）的RCT显示脐带血组（n=15）与对照组改善无差异，但该研究样本量小且随访仅24周（阳性研究随访≥12个月）。本研究结果表明，自体脐带输注对自闭症儿童是安全的。需要开展严格的对照试验，以进一步推进 AUCB 治疗自闭症的研究。

Sharifzadeh团队（2021）的随机试验中，研究旨在确定自体骨髓间充质干细胞 (BMMSCs) 治疗自闭症谱系障碍 (ASD) 儿童的安全性和有效性，并与常规治疗进行比较。

总体而言，干预组（n=14）和对照组（n=18）共32名患者完成了研究，其中27名（84.4%）为男性。平均年龄为9.50±2.14岁。在12个月内，CARS总分、GARS-II自闭症指数和CGI总体改善方面，两组间无显著差异。然而，时间*组间交互作用的主效应在CGI与病情严重程度方面显著，干预组的改善更为显著；鞘内注射自体BMMSCs似乎安全可行，但在治疗ASD儿童方面的临床疗效有限。

疗效异质性关键因素

疗效差异可能与三大变量密切相关：

• 患者基线特征：年龄、非言语智商、行为适应能力（VABS）。
• 技术操作规范：细胞剂量（如脐带血≥1×10⁷/kg）、骨髓采集量（50ml vs 标准7-8ml/kg）。
• 随访周期：阴性研究随访≤6个月，阳性研究≥12个月。

临床转化核心挑战

当前矛盾性结果凸显三大待解问题：

• 最佳获益人群筛选：需明确VABS/CARS/IQ等预测性生物标志物
• 治疗标准化：细胞剂量、输注频次（单次vs重复）、联合干预策略
• 评价体系优化：延长随访至≥24个月，采用多维度量表（如ADOS-2+ABC+Vineland-II）

5. 我们的临床研究结果：支持细胞疗法治疗自闭症的潜力

临床试验第一阶段

2017年7月至2019年8月开展了I期临床试验，30例CARS评分>37分的患儿接受了BMMNC鞘内输注。治疗后，患儿ASD严重程度明显降低，中位CARS评分从50分降至46.5分（P  <0.05）；同时，适应能力提高，中位VABS-II评分从53.5分升至60.5分；治疗后，患儿在社交沟通、语言表达、日常技能、重复行为、多动等能力方面均有显著改善。

临床2期

2021年12月至2023年9月进行了一项随机2期临床试验。研究结果表明，接受自体BMMNC输注和教育干预的患者队列目前表现出优于仅接受教育干预的患者队列的疗效。

6. 挑战与未来方向

细胞疗法治疗自闭症是一个充满希望但也备受关注且存在争议的领域。虽然大量研究（包括临床前和临床）证明了其安全性和部分患者中的显著有效性，但不同研究结果的异质性也提示我们需要保持审慎乐观。

核心挑战： 疗效不一致、最佳方案未标准化、长期效果和机制需深入研究。

未来关键：亟需开展更多大样本、多中心、长期随访的高质量随机对照试验 (RCT)。这些研究应致力于：

• 严格定义适应症和排除标准。
• 标准化细胞制备、剂量和输注方案。
• 采用更全面、客观的评价指标和长期随访。
• 深入探索治疗机制和预测疗效的生物标志物。

结论

细胞疗法，特别是干细胞疗法，为自闭症谱系障碍 (ASD) 的治疗开辟了新的途径。 临床前研究和多项临床研究已证实其安全性和对部分患者的潜在疗效，尤其是采用自体细胞（如BMMNC）进行鞘内注射并联合强化教育干预的方案。我们团队的I/II期研究也为此提供了支持性证据。

然而，要确证细胞疗法治疗自闭症的广泛有效性和确定最佳实践方案，克服现有研究的局限性，高质量的大规模随机对照研究是不可或缺的下一步。随着研究的深入和标准化程度的提高，细胞疗法有望在未来成为自闭症综合治疗体系中一个重要的组成部分。

参考资料：[1]:Liem, N.T., Nguyen, HP. (2025). Cell Therapy for Autism Spectrum Disorders. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_8

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