脊髓损伤 (SCI) 是全球主要的健康问题，其原因包括创伤性撞击、肿瘤或出生缺陷等其他疾病，导致运动和感觉障碍。目前的 SCI 治疗方法在恢复功能方面效果有限。因此，迫切需要创新的治疗方法来解决这一问题。

细胞疗法治疗脊髓损伤：机制、临床突破与未来展望

细胞疗法治疗脊髓损伤的进展正在逐步改变SCI治疗的格局，它针对损伤的关键亚急性期（通常为损伤后 3-4 周），通过减少炎症和防止神经胶质瘢痕形成来优化恢复。各种细胞类型都可用于SCI治疗，包括来自骨髓和脐带血的单核细胞、胚胎干细胞 (ESC)、诱导多能干细胞 (iPSC)、间充质基质/干细胞 (MSC) 以及神经干细胞/祖细胞 (NSPC)。

鞘内注射是首选，以提高精准度并最大程度地减少感染或出血等副作用。该方法已被证明能够显著改善运动和感觉功能，尤其在与严格的康复治疗和口服碳酸锂等治疗相结合时。细胞疗法的战略时机，加上创新的给药方法和联合治疗，标志着脊髓损伤管理的关键性进展，有望改善患者的功能疗效和生活质量。

脊髓功能与损伤定义

脊髓位于保护性脊柱内，充当着沟通的高速公路，在大脑和周围神经之间传递信号，并协调运动和感觉体验。脊髓是神经信号的重要通路，当其遭受损伤时，就会发生创伤性脊髓损伤(TSCI)。这会影响运动和感觉功能，造成严重后果。

• 脊髓损伤：原因、症狀、诊断、治疗

创伤性脊髓损伤是由于脊柱受到突然的强力撞击，导致椎骨骨折、脱臼、挤压或压缩（图1）。主要原因包括机动车事故，其中汽车和摩托车碰撞占每年新增脊髓损伤病例的近一半。跌倒，尤其是65岁及以上人群的跌倒，是造成脊髓损伤的重要原因，约占60%。体育活动，例如冲击性运动和浅水潜水，约占此类损伤的10%。

创伤性脊髓损伤的病理生理过程

TSCI的病理生理过程依次分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤是指脊髓受到最初的机械力作用后，移位的椎间盘和椎间盘碎片造成压迫、撕裂、移位或横断的结果。这些损伤可对神经组织和脊髓血管结构造成机械和物理损伤，导致脊髓水肿、出血、血管痉挛或缺血，并最终通过炎症影响、脂质过氧化、氧自由基形成、氧化应激、神经兴奋性毒性和离子失衡等机制导致组织破坏和细胞死亡。

继发性损伤是指在原发性损伤后几分钟内开始的病理过程。它由原发性损伤过程启动，包含一系列生化和细胞过程，导致缺血、细胞凋亡、体液和电解质紊乱、兴奋性毒性、脂质过氧化、自由基产生和炎症反应。继发性损伤通常分为四个阶段：

• 1.急性期：创伤后<48小时
• 2.亚急性期：48小时至14天
• 3.中期：14天至3个月
• 4.慢性期：>3个月

急性期发生在原发期后几分钟。在此阶段，脊髓肿胀并占据损伤平面的整个椎管。肿胀的脊髓被相对不顺应的硬脊膜压迫，导致椎管内压力升高。因此，脊髓出现低灌注，可能导致继发性缺血。微出血、缺血和肿胀导致ATP耗竭，进而引发离子失调，包括Na+/K+梯度、钙离子水平和细胞外谷氨酸浓度。受损区域会出现自由基，包括先前存在的和新产生的，导致细胞死亡。

亚急性期表现为神经元凋亡、轴突脱髓鞘、沃勒氏变性、轴突重塑和胶质瘢痕形成。中间期，成熟星形胶质细胞形成瘢痕，随后伴随轴突萌芽开始神经再生。

慢性期开始于损伤后约3-6个月，并持续患者的余生，典型特征是囊肿形成和严重的神经胶质瘢痕（图2）。

技术进步，加上硬膜外和椎管内刺激、脑机接口和外骨骼等现代设备的普及，提高了创伤性脊髓损伤 (TSCI) 后神经系统后遗症患者的康复效果。然而，神经系统疾病的预期改善并未如预期实现。

最近，干细胞，特别是间充质干细胞 (MSC) 和神经干细胞 (NSC) 的应用，在针对TSCI后神经系统后遗症患者的临床前和临床研究中已显示出令人鼓舞的结果。

干细胞治疗脊髓损伤的动物模型研究

由于干细胞固有的独特再生能力，细胞疗法有望促进丢失神经元的替换、调节免疫反应、促进轴突再生、促进受损轴突的髓鞘再生，并建立有利于功能恢复的环境。目前正在研究用于TSCI治疗的不同类型干细胞，包括胚胎干细胞(ESC)、诱导多能干细胞(iPSC)、间充质基质/干细胞(MSC)和神经干细胞/祖细胞(NSPC)(图3)。

免疫调节

神经炎症被认为是继发性损伤的关键因素，直接影响TSCI治疗的疗效。研究表明，初始炎症反应能够清除细胞碎片并增强神经营养因子，从而在支持性微环境中促进神经修复和重塑。然而，持续的炎症可能导致炎症细胞因子、蛋白水解酶、基质金属蛋白酶和活性氧 (ROS) 的释放，最终导致邻近健康细胞凋亡、轴突断裂和神经元脱髓鞘。

多项研究表明，骨髓间充质干细胞 (BMMSC) 可减轻脊髓损伤后的炎症反应。BMMSC显著提高了TSCI 环境中抗炎细胞因子IL-4和IL-13的表达水平，同时降低了促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达水平。这些炎症因子的变化与浸润巨噬细胞表型从M1转变为M2密切相关。BMMSC显著降低了TGF-β1/Smads 信号通路中 TGF-β1、Smad2和磷酸化 (p)-Smad2的表达，从而减轻了TSCI部位的炎症。

神经保护

抑制继发性损伤与维持神经结构：干细胞通过阻断继发性损伤级联反应发挥核心保护作用：

• 骨髓基质细胞（BMSC） 显著降低GFAP阳性胶质瘢痕面积，减少TGF-β/Smads通路介导的瘢痕形成，同时上调生长相关蛋白43（Gap43）和微管相关蛋白2，促进神经突再生；
• 通过下调自噬标志物LC3B和Beclin1抑制过度自噬，减轻神经元损伤；
• 脐带间充质干细胞（UCMSC） 调控凋亡相关蛋白（下调Caspase-3/Bax，上调Bcl-2），减少神经元与少突胶质细胞死亡。

重建再生微环境与髓鞘修复：干细胞直接改善损伤局部的微环境支持再生：

• BMSC改变反应性星形胶质细胞形态，保护μ-阿片受体（MOR）感觉纤维连接，维持轴突完整性；
• 乳牙干细胞（SHED） 下调GFAP减少胶质瘢痕，上调髓鞘碱性蛋白（MBP）和神经丝蛋白（NF-M），促进脱髓鞘轴突的再髓鞘化；
• UCMSC同步上调MBP和少突胶质细胞蛋白（CNPase），刺激髓鞘再生。

抗凋亡与长期结构保护：干细胞提供持续的抗凋亡与结构防护：

• 过表达肝细胞生长因子（HGF）的UCMSC靶向抑制Bim/Bax/caspase-3凋亡通路；
• SHED通过早期干预减少细胞外基质破坏，有效阻止囊腔形成（移植60天后验证），维持脊髓结构连续性；
• BMSC与SHED协同增加损伤区荧光红宝石（FR）染色轴突密度，证实轴突保护效应。

总结：干细胞的神经保护机制是三位一体的——阻断继发性损伤、重塑再生微环境、激活内源性修复，通过调控凋亡、自噬、胶质瘢痕形成及髓鞘再生等关键通路，实现对神经元和轴突的多维度防护。

神经再生

复杂的继发性损伤级联反应导致神经系统在顺向和逆向两个方向的损伤，造成环境损害、神经元死亡、胶质瘢痕形成，严重阻碍神经再生和修复。神经元丢失导致中枢神经连接中断，是脊髓损伤后功能障碍的主要原因。

干细胞的多向分化与细胞替代

干细胞通过定向分化替代丢失的神经细胞，重建神经连接：

胚胎干细胞（ESC） 分化为神经元、少突胶质细胞等，直接替换受损组织，其衍生神经祖细胞可形成多层外源性髓鞘，促进脱髓鞘轴突的再髓鞘化；

神经干细胞/祖细胞（NSC/NPC） 在损伤区分化为成熟神经元（NeuN⁺、Tuj1⁺）、运动神经元（ChAT⁺）及胶质细胞，延伸长距离轴突跨越损伤区；

诱导多能干细胞衍生NSC（iPSC-NSC） 经γ-分泌酶抑制剂（GSI）预处理后，分化为功能性神经元（Hu⁺）、少突胶质细胞（APC⁺），并显著增加血清素能纤维（5HT⁺）再生。

轴突再生与髓鞘重建

干细胞通过激活内源性再生程序修复神经通路：

ESC源性神经嵴细胞驱动神经突外向生长，引导宿主脊髓中缝轴突向损伤区生长；iPSC-NSC促进长距离轴突再生（如RtST纤维），使再生轴突从损伤头端延伸至尾端（BDA染色证实）；NSC联合硫酸软骨素酶ABC（ChABC）预处理降解抑制性瘢痕（CSPG），解锁慢性损伤微环境，使移植NSC优先分化为少突胶质细胞，显著增强髓鞘再生（MBP⁺表达）。

功能整合与协同增效

干细胞通过突触重建与联合策略恢复神经功能：iPSC-NSC增强抑制性突触形成，改善神经环路传导；NSC移植联合运动训练（如跑步机）强化抑制性运动控制，促进运动功能恢复；ChABC预处理后移植NSC，显著提升宿主-移植细胞突触连接，恢复关键肌肉功能（如前肢握力），并减少空洞形成。

干细胞治疗脊髓损伤的适应症、禁忌症、细胞来源、剂量、途径、副作用

干细胞治疗脊髓损伤的适应症和禁忌症

适应症范围：干细胞疗法适用于急、亚急、慢性全阶段SCI，涵盖脊髓挫伤至横断性损伤：

急性期（伤后＜48小时）：理论可行但临床受限（见禁忌）；

亚急性期（伤后3-4周）：黄金窗口期，炎症消退且胶质瘢痕未完全形成，细胞存活率与功能整合最佳；

慢性期（＞3个月）：可改善部分功能（如Zhu研究显示28例慢性患者中15例恢复行走能力），但疗效受瘢痕抑制；

禁忌症与时机争议

两大明确禁忌症需规避：

• 急性期禁忌：剧烈炎症与免疫风暴导致移植细胞存活率骤降，归巢效率低下。
• 慢性瘢痕形成期禁忌：成熟胶质瘢痕释放CSPG等抑制因子，物理性阻隔轴突再生并削弱干细胞作用。

关键争议：慢性期疗效存在分歧

• Sykova团队证实：伤后10-30天治疗（7例中5例有效）显著优于＞2个月治疗（13例中仅1例有效）
• Zhu研究反驳：慢性期脐带血单核细胞移植仍可使75%（15/20）患者恢复行走能力

临床决策要点

• 优先时机：共识推荐亚急性期（伤后3-4周），此时兼具：炎症消退、胶质瘢痕未固化、内源性修复微环境激活。
• 个体化评估：慢性患者需综合评估瘢痕成熟度（如ChABC预处理可突破抑制屏障）。
• 细胞类型选择：慢性期优选旁分泌强+抗瘢痕型干细胞（如脐带血单核细胞）。

总结：干细胞治疗SCI需严格遵循 “避急性、抓亚急、慎慢性” 原则，以病理阶段为核心决策依据，结合个体化干预策略突破禁忌限制。

细胞来源：临床试验中已使用的细胞来源包括骨髓单核细胞、脐带血单核细胞、施万细胞、嗅觉细胞、不同来源的间充质干细胞以及神经元或神经祖细胞。

细胞剂量：在不同研究中，输注细胞的数量存在显著差异。

Sharma为每位患者采集了80-100毫升骨髓，而Suzuki为每位患者采集了120毫升。对于儿童，我们按每公斤体重采集7-8毫升骨髓，而对于成人，则采集了300毫升。

在一项利用脐带血单核细胞的研究中，Zhu等人向脊髓注入了五种不同剂量的细胞：160万个细胞、320万个细胞和640万个细胞。

在涉及间充质干细胞的研究中，使用的细胞剂量为每位患者1亿个细胞或每公斤体重100万个细胞。我们按每公斤体重为儿童采集7-8毫升骨髓，按每公斤体重为成人采集300毫升骨髓单核细胞。当使用间充质干细胞时，鞘内注射剂量为每1公斤体重100万个细胞。

细胞输送途径：临床试验中，已采用三种不同的途径将细胞注入体内，包括静脉输注、鞘内输注和直接脊髓注射。静脉途径由于其将细胞输送至脊髓的功效有限，因此不建议采用。直接脊髓注射虽然能确保细胞输送，但由于所需手术的侵入性，以及液体注射可能造成的额外压力性损伤，因此不建议采用。

我们选择鞘内途径，认为这是将细胞运送到脊髓的安全有效的方法。

副作用：出血和感染是鞘内途径细胞输注或直接注射至脊髓时可能发生的潜在不良事件。此外，接受干预的个体中也报告了其他不良事件，例如脑脊液漏、高血压和疼痛。

联合治疗：细胞输注后必须积极进行康复治疗，以确保获得最佳治疗效果。Zhu等人建议进行康复锻炼，每天6小时，每周6天，持续3-6个月。此外，该研究小组建议进行为期6周的每日750毫克碳酸锂口服疗程。

干细胞治疗脊髓损伤的临床结果

衡量治疗结果的指标：为了评估细胞溶解疗法治疗脊髓损伤的安全性和有效性，已采用了多种指标。这些指标包括不良事件和严重不良事件评估、美国脊髓损伤协会 (ASIA) 损伤量表、脊髓损伤行走指数 (WISCI)、脊髓独立性测量 (SCIM III)、改良 Ashworth 痉挛量表 (MAS) 和疼痛视觉模拟量表（VAS）。

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2016年，朱教授及其同事报道了将脐带血骨髓单核细胞注射到脊髓治疗慢性脊髓损伤的结果，其中包括香港的8名患者和昆明的20名患者。

虽然香港的8名患者的运动功能、脊髓损伤步行指数 (WISCI) 和脊髓独立性测量 (SCIM) 评分没有变化，但昆明的20名患者的WISCI和SCIM评分均有所改善。手术前，只有2名患者在协助下行走10米，并且术前不需要协助进行膀胱或肠道管理。

细胞治疗后约一年，WISCI和SCIM评分有所改善：20名患者中有15名行走10米（p=0.001），20名患者中有12名不需要协助进行膀胱管理（p=0.001）或肠道管理（p=0.002）。5名患者从完全性SCI转为不完全性SCI（2名感觉 SCI，3名运动性SCI；p=0.038）。

2020年，Sharma的研究通过鞘内输注骨髓单核细胞治疗180名亚急性和慢性脊髓损伤患者，结果显示出非常积极的变化。研究观察到坐/站平衡、床上活动、躯干稳定性、上肢功能、活动能力、感觉、肠道/膀胱功能和日常生活活动能力的症状改善。干预期间和干预后均未发生严重不良事件。FIM 和WISCI评分显示患者在统计学上显著改善。

作者表明，早期干预、输注多剂量BMMNC以及年龄较小的患者表现出更好的功能预后。

2023年，Montoto-Meijide等人进行了一项系统性综述，分析了22项研究的结果，涵盖21项临床试验和1项病例系列研究，共涉及463名患者。其中16份报告使用了骨髓MSC，3份报告使用了脂肪组织MSC，3份报告使用了脐带MSC。

14项试验报告了患者运动功能显著改善。15项研究报告了ASIA感觉评分的改善，改善百分比从57.14%到100%不等。

争议与未来方向

细胞疗法治疗脊髓损伤的安全性和有效性已在众多临床试验中得到证实。然而，仍有一些方面有待阐明，特别是关于细胞类型的选择以及细胞导入的最佳时机，以最大限度地发挥治疗效果。正在进行的研究正在探索新的细胞类型和将细胞输送到脊髓的方法，包括植入NeuroRegen支架和间充质干细胞，以及施用神经祖细胞或源自诱导多能干细胞的神经元。

参考资料：Liem, N.T., Phan, T.K.T., Anh, L.P.H. (2025). Cell Therapy for Spinal Cord Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_9

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