间充质干细胞 (MSC) 因其自我更新和多向分化能力而备受关注，自其在骨髓中发现以来便备受关注。近期一项研究强调了MSC在免疫调节方面的潜力^[1]，尤其是在自身免疫性疾病中，这类疾病源于免疫系统失衡，需要长期治疗。传统的免疫抑制药物虽然有效，但可能导致药物耐受性和不良反应，包括增加感染和恶性肿瘤的风险。

因此，利用间充质干细胞的免疫调节特性进行辅助治疗已成为一种颇具前景的新型治疗策略。

间充质干细胞双机制协同：免疫调节＋旁分泌活性解锁自身免疫疾病治疗新维度

本综述了间充质干细胞的免疫调节机制及其在自身免疫性疾病中的应用，重点介绍了其在调节免疫反应和减轻炎症方面的潜力。MSC的免疫调节机制主要通过与免疫细胞的直接接触和旁分泌作用来介导。

此外，本综述还为MSC未来更广泛的临床应用奠定了基础，并强调了其重要的科学价值和应用前景。预计进一步的研究将提高基于MSCs的自身免疫性疾病治疗的有效性和安全性。

间充质干细胞的免疫调节特性与自身免疫性疾病治疗研究进展

间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的基质细胞，最初在骨髓中被发现，后续研究表明其广泛存在于脂肪、脐带、牙髓等组织中。研究证实，MSCs不仅可分化为脂肪、软骨、成骨等中胚层细胞，在特定条件下还可跨越胚层分化为外胚层或内胚层组织，展现出独特的发育可塑性。其低肿瘤风险特性进一步增强了临床应用的可行性。

近年来，MSCs的免疫调节功能成为研究热点，其通过直接接触或旁分泌作用调控免疫细胞活性，为治疗自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等）提供了新思路。现有免疫抑制剂虽能靶向IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子，但长期使用易引发感染、耐药及恶性肿瘤等风险。MSCs的免疫调节潜力为减少药物依赖、实现疾病长期控制提供了补充治疗策略。

间充质干细胞的免疫调节机制

MSCs具有显著的免疫调节特性，使其成为免疫学和再生医学领域的研究对象。

MSCs通过直接细胞接触和产生旁分泌介质参与先天性和适应性免疫反应。MSCs可以直接与各种免疫细胞相互作用，例如T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞 (NK)、树突状细胞 (DC) 和中性粒细胞。通过这些直接接触，MSCs可以调节免疫细胞的活化、增殖和分化。

此外，MSCs还分泌多种生物活性分子，包括细胞因子、生长因子和趋化因子，它们以旁分泌的方式影响免疫细胞的行为和功能。这些旁分泌因子可以抑制免疫反应、促进组织修复和调节炎症环境。直接细胞接触和旁分泌活动的结合使MSCs 具有强大的免疫调节作用，使其在治疗自身免疫性炎症疾病和各种免疫相关疾病中发挥关键作用。

这些疾病包括移植物抗宿主病 (GVHD) 、系统性红斑狼疮 (SLE)、银屑病、原发性干燥综合征 (pSS) 、1型糖尿病 (T1DM) 、类风湿性关节炎 (RA) 等。我们总结了MSCs在治疗自身炎症疾病中的作用机制，如图1所示。

MSCs主要通过与免疫细胞（包括T细胞、B细胞和自然杀伤 (NK) 细胞等）直接相互作用：

• (A)发挥免疫调节功能，也通过旁分泌分泌体（细胞外囊泡） 
• (B)发挥免疫调节功能，分泌体含有生物活性的趋化因子、细胞因子和生长因子，靶向作用于各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞 (DC)、巨噬细胞 (Mφ) 等。
• (C)同时，来自多种组织的MSCs在调节免疫细胞和促进相关炎症疾病
  的潜在治疗方面发挥着关键作用。

间充质干细胞与免疫细胞的直接接触

MSCs的关键免疫调节特性之一是其能够调节免疫细胞的活性。MSCs的调节方式依赖于细胞间的直接接触。这意味着MSCs与免疫细胞之间的物理相互作用对于免疫调节过程至关重要。当MSCs与免疫细胞接触时，它们可以通过多种方式发挥调节作用。

例如，它们可以调节T细胞的活性。它们可以抑制效应T细胞的增殖和活化，同时促进调节性T细胞的生成和功能。这有助于维持免疫平衡并防止过度免疫反应。MSCs还可以与B细胞相互作用。它们可能影响B细胞的分化、抗体的产生和存活。通过调节B细胞功能，MSCs可以参与体液免疫反应的控制。

此外，MSCs还可以影响自然杀伤细胞 (NK)。它们可能改变自然杀伤细胞的细胞毒活性和细胞因子的产生，从而调节先天免疫反应。此外，MSCs还可以与树突状细胞 (DC) 相互作用。它们可以影响树突状细胞（DC）的成熟、抗原呈递和细胞因子的分泌。这可能导致适应性免疫反应的启动和调节发生变化。

总而言之，MSCs通过直接细胞接触对免疫细胞发挥免疫调节作用的机制复杂且多面。这些机制在维持免疫稳态方面发挥着重要作用，并在治疗各种免疫介导疾病方面具有潜在的应用价值。

间充质干细胞旁分泌机制的作用

大量研究表明，MSC分泌的细胞因子和外泌体可通过旁分泌机制作用于各种免疫细胞，在先天性和适应性免疫反应中产生免疫调节作用。MSC还可以独立于其细胞本身发挥作用，但要通过其分泌的生物活性物质发挥作用。MSC衍生的细胞外囊泡 (MSC-EVs) 不仅具有与MSC相同的功效，而且由于其特定的miRNA负载，还比MSC具有一些优势。MSC-EVs不仅更易于保存、转移和生产，而且使用起来更安全，因此受到越来越多的关注。

间充质干细胞通过免疫调节机制在治疗自身免疫炎症疾病中的临床应用

自身免疫性炎症疾病的传统治疗方法通常包括使用免疫抑制药物、皮质类固醇和非甾体类抗炎药。这些药物旨在抑制过度活跃的免疫反应并减轻炎症。然而，它们常常伴有不良副作用，并且并非对所有患者都能取得满意的疗效。

MSCs凭借其免疫调节功能，已成为自身免疫性炎症疾病的一种有前景的治疗选择。将传统疗法与MSCs相结合，为治疗自身免疫性炎症疾病提供了一种充满希望的策略。传统疗法可以快速控制炎症并缓解症状，而MSCs可以提供持续的免疫调节并促进组织修复。通过结合这两种方法，有可能获得更佳的治疗效果，并减少对高剂量免疫抑制药物的依赖。

我们在表1中总结了MSCs在治疗自身免疫性疾病方面已完成和正在进行的临床试验。这些注册研究的结果均证明了MSCs在治疗自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

间充质干细胞通过免疫调节机制治疗系统性红斑狼疮

2016年，国际期刊杂志《临床与实验医学》发表了一篇“脐带间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的长期安全性：6年随访研究”的文章。

该研究是由孙凌云团队对9例难治性SLE患者进行脐带MSCs输注，随访6年发现患者系统性红斑狼疮活动指数（SLEDAI）显著下降，未出现严重不良反应，且肝肾功能和肿瘤标志物保持正常。

2018年，一项针对81例难治性SLE患者的II期临床试验显示，接受异体MSCs治疗后，患者5年总生存率达84%，34%达到临床缓解，且多器官功能（如肺出血、间质性肺炎）改善。

作用机制：MSCs通过分泌TGF-β上调调节性T细胞（Treg）表达，通过前列腺素E2（PGE2）下调辅助性T细胞17（Th17）活性，从而平衡Th17/Treg比例，抑制炎症反应。

间充质干细胞通过免疫调节机制治疗类风湿性关节炎

2019年，中国空军第986医院的研究团队从2000年1月至2017年1月期间，从中国空军第986医院研究招募了64名年龄在18-64岁之间的RA患者。

治疗期间，患者在输注100mL生理盐水后立即通过静脉注，40mLUC-MSC悬浮产品（2×10^7细胞/20mL）。使用血清学标志物测试来评估安全性，使用28关节疾病活动评分 (DAS28) 和健康评估问卷 (HAQ) 来评估UC-MSCs治疗RA的长期效果和安全性。研究结果发表在《Dove Press》。

研究结果表明：脐带间充质干细胞治疗类风湿性关节炎（RA）在安全性和有效性方面都表现出长期而稳定。在治疗后的1年到3年，患者的血液指标、肝肾功能和免疫球蛋白水平都在正常范围内。同时，患者的疾病活动评分和健康评估问卷得分也都有显著下降，这些数据都表明UC-MSCs治疗的长期效果。

此外，研究人员还提供了两位接受脐带间充质干细胞治疗前后的图片。

第一位患者是一位68岁的男性，治疗前关节疼痛、肿胀、变形严重，接受UC-MSC治疗6个月后症状得到缓解，并维持至治疗后3年（图1A）。接受UC-MSC治疗3年后，关节变形得到恢复（图1B），疼痛也消失了，并且能够自由活动和进行一些体育锻炼。

（A）显示双手无法伸直。（B）治疗后3年，停用抗风湿药物5年，双手伸展自如，关节周围风湿结节逐渐软化、消退。

另一名33岁女性类风湿性关节炎患者，治疗前关节肿胀及畸形较为严重（图2A），治疗后病情也获得缓解。接受UC-MSC治疗三年后，其关节畸形得到改善（图2B），肿胀也得到较好的缓解。此外，她现在有时可以自由奔跑和进行一些体育锻炼。

( A )咬牙困难，肿胀疼痛，晨僵，( B )经UC-MSC细胞治疗1周后，症状明显改善。

总体而言，本研究证明了UC-MSC治疗类风湿性关节炎（RA）患者的长期安全性和有效性。UC-MSC的治疗效果可维持3年，临床疗效稳定，显著改善了RA患者的生活质量。

作用机制：MSCs通过抑制Th17细胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同时促进抗炎因子（如IL-10）释放，重塑免疫平衡。

间充质干细胞通过免疫调节机制治疗多发性硬化症

2024年，国际期刊杂志《干细胞研究与治疗》发表了一篇“鞘内间充质干细胞-神经祖细胞治疗进展型多发性硬化症的疗效：II期随机安慰剂对照临床试验结”的文章。

这项研究旨在评估一种基于间充质干细胞-神经前体细胞（MSC-NP）的治疗方法对进展性MS患者的疗效。

结果表明：与生理盐水相比，鞘内注射MSC-NP疗法与需要辅助行走的患者群体的行走能力改善相关。此外，鞘内注射MSC-NP疗法与膀胱功能改善相关，膀胱功能是影响MS患者生活质量的重要因素。其次，我们还发现了间接证据，表明该疗法具有神经保护作用，具体表现为脑磁共振成像（MRI）皮质灰质体积变化。

最后，我们的研究也进一步证实了多次鞘内注射细胞的安全性和耐受性。临床观察结果显示，治疗后脑脊液（CSF）生物标志物发生了显著的生物学变化。我们的研究提供了多项临床和实验室证据，证明了鞘内注射MSC-NP疗法对进展型多发性硬化症（MS）的有效性。

作用机制：MSCs通过调节Th1/Th2平衡，减少促炎因子（如IFN-γ），并促进髓鞘修复。

间充质干细胞治疗其他自身免疫性疾病

炎症性肠病（IBD）：2021年，期刊杂志《Biomolecules》生物分子发表了一篇间充质干细胞/基质细胞治疗炎症性肠病的疗效和安全性：最新系统评价的文章，该综述旨在介绍有关MSC疗法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上对MSC和IBD的临床试验进行了详细的搜索策略，并选出了32项研究纳入本综述。最终综述研究表明局部间充质干细胞注射治疗肛周瘘管性克罗恩病（PFCD）具有长期疗效，同时保持良好的安全性。

作用机制：MSCs通过分化为肠道上皮细胞修复屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制过度免疫反应。

银屑病：中南大学湘雅医院对17例银屑病患者进行脐带MSCs治疗，6个月后47.1%患者皮损面积改善超40%，且无严重副作用。

作用机制：MSCs抑制角质细胞过度增殖，调控Th1/Th17通路，减少促炎因子释放。

间充质干细胞的免疫调节机制治疗自身免疫性疾病的潜力

间充质干细胞（MSCs）通过双重机制——与免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞）的直接接触及旁分泌活性（细胞因子、外泌体等）——发挥免疫调节作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、调控T细胞分化平衡（如增强Treg细胞、抑制Th1/Th17细胞），并重编程巨噬细胞向抗炎表型极化，从而重塑免疫稳态。

此外，炎性预处理可动态增强MSCs的免疫抑制能力，凸显其精准调控潜力。这些特性使MSCs不仅能增强传统疗法的疗效（如减少药物耐药性和毒副作用），还能促进组织修复，改善患者功能恢复与生活质量。

间充质干细胞的旁分泌活性与外泌体治疗自身炎症疾病的前景

MSCs的旁分泌效应，尤其是外泌体（MSC-EVs），已成为其免疫调控的核心机制。MSC-EVs通过递送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信号通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），调节T细胞分化并抑制B细胞过度活化，诱导免疫耐受环境。表达PD-L1的外泌体在自身免疫病及癌症免疫治疗中展现出靶向潜力。

研究还表明，MSC-EVs可重编程巨噬细胞功能并抑制NK细胞毒性，为炎症和纤维化疾病的治疗提供新策略。然而，需进一步阐明其分子机制以优化临床应用。

间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的临床进展与未来挑战

多项临床试验验证了MSCs在自身免疫病（如GVHD、红斑狼疮）中的安全性和疗效。例如，重复输注脐带MSCs显著降低慢性GVHD发生率，联合疗法可提升激素抵抗型急性GVHD的缓解率。基因修饰MSCs及TLR激动剂预处理等新兴策略进一步增强了其免疫抑制功能。然而，多发性硬化症等疾病的II期试验结果参差不齐，提示需针对性优化。未来研究需聚焦细胞来源标准化、最佳剂量与给药途径，以及长期安全性评估，同时探索MSCs与生物材料或靶向药物的联合应用，以实现更精准的免疫调控治疗。

写在最后：常规疗法与间充质干细胞 (MSC) 的协同作用是治疗自身免疫性炎症疾病的良策。这种模式转变有望提升治疗效果，并减轻这些疾病给患者带来的巨大负担。随着研究的不断深入，深入探究MSC复杂的作用机制并优化其在临床环境中的应用至关重要，最终为更有针对性和更有效的治疗干预铺平道路。

总而言之，MSC为免疫介导疾病提供了有前景的治疗选择，其免疫调节和耐受性诱导是潜在机制。未来仍需开展进一步研究和更大规模的试验，以验证其在不同患者群体和疾病背景下的疗效和安全性。

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主要参考资料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380