间充质干细胞双机制协同：免疫调节＋旁分泌活性治疗自身免疫疾病的新方式

核心速览：间充质干细胞（MSC）通过直接细胞接触与旁分泌双重机制，调节T细胞、B细胞、NK细胞及树突状细胞功能，重塑免疫稳态。临床研究证实，MSC在系统性红斑狼疮（6年随访显示SLEDAI显著下降）、类风湿关节炎（64例患者3年随访，DAS28及HAQ显著改善）、多发性硬化（II期RCT显示行走及膀胱功能改善）等自身免疫病中展现出安全性与疗效。外泌体（MSC-EVs）作为无细胞替代策略，因其易于保存、标准化及低免疫原性而备受关注。本文系统综述MSC的免疫调节机制、临床试验数据及未来发展方向^[1]。

间充质干细胞双机制协同：免疫调节＋旁分泌活性解锁自身免疫疾病治疗新维度

01、自身免疫病的治疗困境：为什么需要新策略？

自身免疫性疾病源于免疫系统失衡，免疫细胞错误攻击自身组织，导致类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、1型糖尿病（T1DM）、原发性干燥综合征（pSS）、银屑病、炎症性肠病（IBD）等慢性疾病。这类疾病需要长期甚至终身治疗。

传统的免疫抑制药物（如糖皮质激素、甲氨蝶呤、生物制剂靶向IL-1、IL-6、TNF-α等）虽然有效，但存在三大问题：

• 药物耐受性：长期使用后疗效下降
• 不良反应：增加感染风险、骨质疏松、代谢紊乱
• 恶性肿瘤风险：长期免疫抑制可能增加淋巴瘤等肿瘤发生率

因此，利用间充质干细胞的免疫调节特性进行辅助治疗，已成为一种颇具前景的新型治疗策略。

02、间充质干细胞的核心特性

间充质干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的基质细胞，最初在骨髓中发现，后续研究证实其广泛存在于以下组织：

• 骨髓
• 脂肪组织
• 脐带（华通氏胶）
• 牙髓
• 胎盘
• 羊水

关键特性：

• 可分化为脂肪、软骨、成骨等中胚层细胞
• 特定条件下可跨胚层分化为外胚层或内胚层组织（发育可塑性）
• 低肿瘤风险，增强临床应用可行性
• 低免疫原性，异体使用无需严格配型

近年来，MSC的免疫调节功能成为研究热点，其通过直接接触或旁分泌作用调控免疫细胞活性，为治疗自身免疫性疾病提供了新思路。

03、间充质干细胞的免疫调节机制

MSC通过双重机制发挥免疫调节作用：①直接细胞接触；②旁分泌活性（细胞因子、趋化因子、生长因子及外泌体）。

3.1 直接细胞接触：与免疫细胞的物理相互作用

MSC可以直接与以下免疫细胞相互作用，调节其活化、增殖和分化：

免疫细胞类型	MSC的调节作用
T细胞	抑制效应T细胞（Th1、Th17）增殖和活化；促进调节性T细胞（Treg）生成和功能
B细胞	影响B细胞分化、抗体产生和存活
自然杀伤细胞（NK）	改变NK细胞的细胞毒活性和细胞因子产生
树突状细胞（DC）	影响DC的成熟、抗原呈递和细胞因子分泌
巨噬细胞（Mφ）	促进M1（促炎）向M2（抗炎）表型极化
中性粒细胞	调节其募集和功能

这些相互作用共同维持免疫平衡，防止过度免疫反应。我们总结了MSCs在治疗自身炎症疾病中的作用机制，如图1所示。

3.2 旁分泌机制：细胞因子与外泌体

MSC分泌多种生物活性分子，以旁分泌方式影响免疫细胞行为：

• 细胞因子：IL-10、TGF-β（抗炎）、PGE2（免疫调节）
• 生长因子：HGF、VEGF（组织修复）
• 趋化因子：调节免疫细胞迁移

MSC来源的细胞外囊泡（MSC-EVs） 近年受到高度关注。外泌体是直径30-150nm的小囊泡，内含蛋白质、脂质、mRNA及miRNA。

MSC-EVs的优势：更易保存、运输和生产（-80℃或冻干），可标准化、批量生产，使用更安全（无成瘤风险、无活细胞排斥），特定miRNA负载赋予靶向治疗潜力。

3.3 作用机制总结（图1）

图1：MSC移植治疗自身炎症性疾病的作用机制

• A. 直接接触途径：MSC与T细胞、B细胞、NK细胞、DC、巨噬细胞直接相互作用
• B. 旁分泌途径：MSC分泌外泌体/细胞外囊泡，内含趋化因子、细胞因子、生长因子，靶向作用于各类免疫细胞
• C. 组织来源多样性：骨髓、脂肪、脐带、胎盘等来源的MSC均具有免疫调节功能

04、间充质干细胞通过免疫调节机制在治疗自身免疫炎症疾病中的临床应用

我们在表1中总结了MSCs在治疗自身免疫性疾病方面已完成和正在进行的临床试验。这些注册研究的结果均证明了MSCs在治疗自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

05、间充质干细胞通过免疫调节机制治疗系统性红斑狼疮

2016年，国际期刊杂志《临床与实验医学》发表了一篇“脐带间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的长期安全性：6年随访研究”的文章。

该研究是由孙凌云团队对9例难治性SLE患者进行脐带MSCs输注，随访6年发现患者系统性红斑狼疮活动指数（SLEDAI）显著下降，未出现严重不良反应，且肝肾功能和肿瘤标志物保持正常。

2018年，一项针对81例难治性SLE患者的II期临床试验显示，接受异体MSCs治疗后，患者5年总生存率达84%，34%达到临床缓解，且多器官功能（如肺出血、间质性肺炎）改善。

作用机制：MSCs通过分泌TGF-β上调调节性T细胞（Treg）表达，通过前列腺素E2（PGE2）下调辅助性T细胞17（Th17）活性，从而平衡Th17/Treg比例，抑制炎症反应。

06、间充质干细胞通过免疫调节机制治疗类风湿性关节炎

2019年，中国空军第986医院的研究团队从2000年1月至2017年1月期间，从中国空军第986医院研究招募了64名年龄在18-64岁之间的RA患者。

治疗期间，患者在输注100mL生理盐水后立即通过静脉注，40mLUC-MSC悬浮产品（2×10^7细胞/20mL）。使用血清学标志物测试来评估安全性，使用28关节疾病活动评分 (DAS28) 和健康评估问卷 (HAQ) 来评估UC-MSCs治疗RA的长期效果和安全性。研究结果发表在《Dove Press》。

研究结果表明：脐带间充质干细胞治疗类风湿性关节炎（RA）在安全性和有效性方面都表现出长期而稳定。在治疗后的1年到3年，患者的血液指标、肝肾功能和免疫球蛋白水平都在正常范围内。同时，患者的疾病活动评分和健康评估问卷得分也都有显著下降，这些数据都表明UC-MSCs治疗的长期效果。

此外，研究人员还提供了两位接受脐带间充质干细胞治疗前后的图片。

第一位患者是一位68岁的男性，治疗前关节疼痛、肿胀、变形严重，接受UC-MSC治疗6个月后症状得到缓解，并维持至治疗后3年（图1A）。接受UC-MSC治疗3年后，关节变形得到恢复（图1B），疼痛也消失了，并且能够自由活动和进行一些体育锻炼。

（A）显示双手无法伸直。（B）治疗后3年，停用抗风湿药物5年，双手伸展自如，关节周围风湿结节逐渐软化、消退。

另一名33岁女性类风湿性关节炎患者，治疗前关节肿胀及畸形较为严重（图2A），治疗后病情也获得缓解。接受UC-MSC治疗三年后，其关节畸形得到改善（图2B），肿胀也得到较好的缓解。此外，她现在有时可以自由奔跑和进行一些体育锻炼。

( A )咬牙困难，肿胀疼痛，晨僵，( B )经UC-MSC细胞治疗1周后，症状明显改善。

总体而言，本研究证明了UC-MSC治疗类风湿性关节炎（RA）患者的长期安全性和有效性。UC-MSC的治疗效果可维持3年，临床疗效稳定，显著改善了RA患者的生活质量。

作用机制：MSCs通过抑制Th17细胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同时促进抗炎因子（如IL-10）释放，重塑免疫平衡。

07、间充质干细胞通过免疫调节机制治疗多发性硬化症

2024年，国际期刊杂志《干细胞研究与治疗》发表了一篇“鞘内间充质干细胞-神经祖细胞治疗进展型多发性硬化症的疗效：II期随机安慰剂对照临床试验结”的文章。

这项研究旨在评估一种基于间充质干细胞-神经前体细胞（MSC-NP）的治疗方法对进展性MS患者的疗效。

结果表明：与生理盐水相比，鞘内注射MSC-NP疗法与需要辅助行走的患者群体的行走能力改善相关。此外，鞘内注射MSC-NP疗法与膀胱功能改善相关，膀胱功能是影响MS患者生活质量的重要因素。其次，我们还发现了间接证据，表明该疗法具有神经保护作用，具体表现为脑磁共振成像（MRI）皮质灰质体积变化。

最后，我们的研究也进一步证实了多次鞘内注射细胞的安全性和耐受性。临床观察结果显示，治疗后脑脊液（CSF）生物标志物发生了显著的生物学变化。我们的研究提供了多项临床和实验室证据，证明了鞘内注射MSC-NP疗法对进展型多发性硬化症（MS）的有效性。

作用机制：MSCs通过调节Th1/Th2平衡，减少促炎因子（如IFN-γ），并促进髓鞘修复。

08、间充质干细胞治疗其他自身免疫性疾病

炎症性肠病（IBD）：2021年，期刊杂志《Biomolecules》生物分子发表了一篇间充质干细胞/基质细胞治疗炎症性肠病的疗效和安全性：最新系统评价的文章，该综述旨在介绍有关MSC疗法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上对MSC和IBD的临床试验进行了详细的搜索策略，并选出了32项研究纳入本综述。最终综述研究表明局部间充质干细胞注射治疗肛周瘘管性克罗恩病（PFCD）具有长期疗效，同时保持良好的安全性。

作用机制：MSCs通过分化为肠道上皮细胞修复屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制过度免疫反应。

银屑病：中南大学湘雅医院对17例银屑病患者进行脐带MSCs治疗，6个月后47.1%患者皮损面积改善超40%，且无严重副作用。

作用机制：MSCs抑制角质细胞过度增殖，调控Th1/Th17通路，减少促炎因子释放。

09、间充质干细胞的免疫调节机制治疗自身免疫性疾病的潜力

间充质干细胞（MSCs）通过双重机制——与免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞）的直接接触及旁分泌活性（细胞因子、外泌体等）——发挥免疫调节作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、调控T细胞分化平衡（如增强Treg细胞、抑制Th1/Th17细胞），并重编程巨噬细胞向抗炎表型极化，从而重塑免疫稳态。

此外，炎性预处理可动态增强MSCs的免疫抑制能力，凸显其精准调控潜力。这些特性使MSCs不仅能增强传统疗法的疗效（如减少药物耐药性和毒副作用），还能促进组织修复，改善患者功能恢复与生活质量。

010、间充质干细胞的旁分泌活性与外泌体治疗自身炎症疾病的前景

MSCs的旁分泌效应，尤其是外泌体（MSC-EVs），已成为其免疫调控的核心机制。MSC-EVs通过递送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信号通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），调节T细胞分化并抑制B细胞过度活化，诱导免疫耐受环境。表达PD-L1的外泌体在自身免疫病及癌症免疫治疗中展现出靶向潜力。

研究还表明，MSC-EVs可重编程巨噬细胞功能并抑制NK细胞毒性，为炎症和纤维化疾病的治疗提供新策略。然而，需进一步阐明其分子机制以优化临床应用。

011、间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的临床进展与未来挑战

多项临床试验验证了MSCs在自身免疫病（如GVHD、红斑狼疮）中的安全性和疗效。例如，重复输注脐带MSCs显著降低慢性GVHD发生率，联合疗法可提升激素抵抗型急性GVHD的缓解率。基因修饰MSCs及TLR激动剂预处理等新兴策略进一步增强了其免疫抑制功能。

然而，多发性硬化症等疾病的II期试验结果参差不齐，提示需针对性优化。未来研究需聚焦细胞来源标准化、最佳剂量与给药途径，以及长期安全性评估，同时探索MSCs与生物材料或靶向药物的联合应用，以实现更精准的免疫调控治疗。

012、结论

间充质干细胞通过双重机制——与免疫细胞的直接接触及旁分泌活性（细胞因子、外泌体等）——发挥免疫调节作用。其通过抑制PD-1/PD-L1通路调控、调控T细胞分化平衡（增强Treg、抑制Th1/Th17）、重编程巨噬细胞向抗炎表型极化，从而重塑免疫稳态。

多项临床试验验证了MSC在自身免疫病（如SLE、RA、MS、GVHD、银屑病、IBD）中的安全性和疗效。例如：

• SLE：6年随访显示SLEDAI显著下降，5年生存率84%
• RA：64例患者3年随访显示DAS28及HAQ显著改善，部分患者关节畸形恢复
• MS：II期RCT显示行走及膀胱功能改善

常规疗法与MSC的协同作用是治疗自身免疫性炎症疾病的可行策略，有望提升治疗效果并减轻患者负担。MSC为免疫介导疾病提供了有前景的治疗选择，其免疫调节和耐受性诱导是潜在机制。

未来仍需开展进一步研究和更大规模的试验，以验证其在不同患者群体和疾病背景下的疗效和安全性。随着研究的不断深入，深入探究MSC复杂的作用机制并优化其在临床环境中的应用至关重要，最终为更有针对性和更有效的治疗干预铺平道路。

013、常见问题解答（FAQ）

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主要参考资料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380