间充质干细胞用于治疗三大肺部疾病：重点关注其免疫调节作用

近年来，急性和慢性肺部疾病的发病率和死亡率持续攀升，已成为全球性公共卫生负担。然而，现代医学对炎症相关肺部疾病的治疗方法仍存在局限，缓解病情并实现肺组织再生修复成为亟待解决的关键科学问题。

间充质干细胞（MSCs）凭借其抗炎、抗凋亡及促进组织再生的能力，已被广泛应用于多种炎症性疾病的治疗研究。基于MSC的疗法在再生医学领域日益受到重视，显示出作为肺部疾病理想治疗策略的潜力。在肺损伤动物模型中，MSCs表现出显著的组织修复效果，其机制涵盖减轻肺泡上皮与内皮细胞炎症、降低通透性、增强肺泡液体清除能力以及抑制氧化应激等多个方面。

MSCs被广泛研究的一个重要原因在于其强大的免疫调节功能，能够通过调控先天性与适应性免疫反应中多种免疫细胞的行为发挥作用。越来越多的证据表明，MSCs可通过调节中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞，显著缓解多种肺部疾病的病理进程。

近日，浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院多个科室在《Nature》上发表题为“Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action”的综述文章，系统回顾了间充质干细胞通过免疫细胞调控缓解肺部疾病的证据[1]。

该文从MSCs的免疫调节特性出发，总结了其在先天性与适应性免疫中的具体作用机制，并探讨了MSCs在三大肺部疾病治疗中的临床研究进展。

间充质干细胞对肺部疾病期间先天免疫反应的影响

中性粒细胞

中性粒细胞的激活与募集在急性肺损伤（ALI）的病理机制中起到关键作用。在急性炎症过程中，中性粒细胞通过多步骤募集级联迅速从血液迁移至炎症部位，是最早到达损伤区域的免疫细胞。尽管中性粒细胞在宿主防御和清除细胞碎片中具有重要作用，其过度活化却会释放大量毒性物质，包括活性氧（ROS）、促炎细胞因子（如NF-κB、IL-1β、IL-17）及蛋白酶，进一步放大炎症反应并导致组织损伤。因此，靶向中性粒细胞已成为ALI治疗的新策略。

多项研究表明，MSCs能够多方面调控中性粒细胞反应：抑制其迁移与浸润，降低ROS及炎症因子的释放，并通过上调CD24表达促使活化的中性粒细胞向衰老类型转化，从而缓解氧化应激与组织损伤。此外，MSCs及其外泌体还可通过抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，阻断TLR-4/ROS/MAPK信号通路，避免炎症反应的进一步加剧。

巨噬细胞

肺组织中的巨噬细胞在炎症反应中起着核心作用。多项临床前研究表明，MSCs及其分泌因子可以通过靶向巨噬细胞来修复肺组织损伤（表1、图1B）。MSCs及其胞外囊泡可以减少巨噬细胞的浸润，降低巨噬细胞中促炎细胞因子的水平，提高抗炎因子的水平，并提高其吞噬功能，最终改善肺组织损伤。

嗜酸性粒细胞

哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，嗜酸性粒细胞在其中发挥着重要作用。嗜酸性粒细胞是参与过敏性疾病的末端效应细胞。在接收到刺激信号后，嗜酸性粒细胞通过释放各种免疫调节因子（如细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞毒性蛋白）发挥免疫调节和促炎功能。

多项研究表明，MSCs同样展现出免疫调节作用。它们不仅能降低气道内嗜酸性粒细胞数量，缓解过敏性炎症和气道重塑，还可通过外泌体递送miR-146a-5p抑制ILC2活化，减少嗜酸性粒细胞持续性增多。

综上，MSCs通过多靶点、多机制干预先天免疫细胞功能，有效缓解肺部疾病的炎症反应和组织损伤。

MSCs对肺部疾病期间适应性免疫反应的影响

T细胞

CD4⁺T细胞是适应性免疫反应中的主要细胞，在机体发育与稳态维持中发挥重要作用。

在肺部疾病中，MSCs通过调控CD4⁺T细胞亚群平衡 来缓解炎症和组织损伤。Tregs具有抗炎和促进修复的作用，而Th17细胞则通过分泌IL-17加剧炎症和组织损害。MSCs能抑制初始CD4⁺T细胞向Th17分化，减少IL-17、IL-22的产生，同时诱导Tregs增加，提升IL-10、Foxp3表达，从而恢复Th17/Treg平衡，促进肺泡上皮修复并减轻肺损伤。

此外，MSCs还能作用于CD8⁺T细胞和CD3⁺T细胞，通过PD-1/PD-L1通路抑制其浸润和促炎因子释放，从而减轻纤维化并改善肺功能。同时，MSC治疗降低CXCR3表达，减少CD8⁺T细胞趋化和中性粒细胞浸润，进而缓解炎症反应。研究显示，MSCs移植不仅能改善急性肺损伤，还能减轻博来霉素或百草枯诱导的肺纤维化，体现出其在调控适应性免疫反应中的多重保护作用（表2、图2）。

B细胞

B细胞在适应性免疫反应中既能作为抗原提呈细胞，又能分泌多种细胞因子，并分化为抗体分泌的浆细胞。其在呼吸系统疾病中的浸润和IgM、IgG、IgE等免疫球蛋白的产生与疾病严重程度密切相关。研究表明，MSCs能抑制B细胞的增殖与浆细胞分化，减少免疫球蛋白的生成，并下调相关基因（如Iglc2、Iglc3、Ighd）的表达，从而减轻炎症和肺损伤。

此外，MSCs还能通过调控B细胞相关趋化因子的表达影响免疫反应。例如，MSCs可抑制ALI小鼠中B细胞分泌CCL4，减少中性粒细胞的募集；胎膜来源MSCs（HAMSCs）则通过抑制CXCL13干预肺纤维化中B细胞的募集与归巢。

同时，MSCs还能降低CpG诱导的B细胞传感器（CD205、TLR9、CD14）的表达，抑制下游炎症信号通路，进一步发挥免疫调节和抗炎作用。

干细胞治疗3大肺部疾病的临床试验

01、干细胞治疗慢阻肺疾病的临床研究

2024年，吉美瑞生超级器官研发中心首席科学家、同济大学医学院/附属东方医院左为教授与广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授团队及陆军军医大学附属西南医院戴晓天教授合作在《Science》子刊《Science Translational Medicine》期刊发表了题为“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（移植自体P63阳性肺前体细胞用于慢性阻塞性肺病的治疗）的研究论文[2]。

研究表明，经气道基底层干细胞治疗后，超过70%的慢阻肺病患者的肺换气功能显著改善、运动能力提升。此外，长期随访显示，慢阻肺病患者生存期在治疗后明显延长，最早的患者目前已随访到治疗后第9年。该论文是第一个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验，证实了气道基底层干细胞移植能够显著提升患者的肺换气功能，实现肺功能的逆转与再生修复。

2025年3月24日，首例慢阻肺病患者在上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院顺利完成了干细胞治疗，由周敏教授完成支气管镜给药操作[3]。

该患者因慢性阻塞性肺疾病长期活动受限，经推荐接受自体气道基底层干细胞移植治疗。该疗法由左为教授团队基于R-Clone专利技术自主研发，治疗过程包括：从患者气道健康区域提取成体干细胞，体外扩增约1个月后，通过支气管镜精准回输至肺部受损区域。该技术安全、简便，仅需一次治疗，便能带来长期疗效。

02、干细胞治疗哮喘的临床研究

2025年6月，《Medicine》报道一例54岁女性患者，在接受Regentime干细胞疗法后，不仅踝关节骨关节炎症状改善，哮喘也获临床缓解。该患者通过吸入途径接受干细胞治疗，喘息与呼吸困难症状在治疗后一个月消失，并维持缓解超过24个月[4]。

03、干细胞治疗肺纤维化的临床研究

2025年1月，由上海交通大学医学院附属第六人民医院、浙江大学医学院附属第一医院、苏州大学生物与基础医学学院等多个单位联合完成的研究，首次在临床上应用小气道自体干细胞移植治疗难治性IPF，取得了显著突破，并在国际顶级医学期刊《柳叶刀》子刊《eBioMedicine》上发表[5]。

自体基底细胞移植显著改善肺功能：这项研究以三名晚期特发性肺纤维化（IPF）患者为对象，利用支气管镜获取其小气道基底细胞（BC），在体外扩增后再回输至患者体内。

结果显示，所有患者在治疗后肺功能均有显著改善，特别是在肺活量（FVC）和小气道功能方面表现突出。治疗24周后，三位患者的FVC分别由42.2%、53.3%和42.5%提升至50.5%、70%和52.7%。值得注意的是，弥散能力（DLCO）在回输24小时后即明显上升，并能长期维持。

在小气道功能方面，患者的50%呼气流量（FEF50）和最大呼气流量（PEF）等指标均有明显提升。CT影像学结果进一步证实了疗效：肺容量增加、肺密度降低，炎症反应及过度沉积的细胞外基质被吸收，间质纤维化明显缓解。整体来看，基底细胞移植有效改善了肺通气和弥散功能，为晚期IPF的治疗提供了新的思路。

这项研究的意义：研究提出了一种用于IPF管理的新型细胞治疗方法，强调了进一步研究近端和远端BC在IPF进展中的具体特征的必要性。从近端气道分离的功能性BC能够增强IPF患者的肺功能，这表明它们有可能成为一种有效的治疗选择，并可能引发IPF治疗的范式转变。这项研究提供了基础数据，支持未来开展更大规模临床试验的需求。

结论

肺部疾病目前仍缺乏有效的治疗方法，研究人员正在努力寻找新的有效药物。

MSC及其衍生的分泌蛋白组对肺部疾病具有保护作用，提示可能是一种潜在的治疗方法。免疫细胞在肺部疾病的进展中起着至关重要的作用。MSC具有免疫调节特性，可以作用于中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞，并在肺部疾病期间的先天性和适应性免疫反应中发挥作用。

然而，MSC及其分泌蛋白组在临床应用中面临诸多挑战，例如异质性、体内转化不安全、存活率低以及缺乏标准化的胞外囊泡分离、提取和储存方法。未来需要开展更全面的基础研究和更大规模的临床试验来解决这些问题。

参考资料：

[1]:Feng, Y., Lu, J., Jiang, J. et al. Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action. Cell Death Discov. 11, 52 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02303-4

[2]:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360

[3]:肺干细胞治疗前沿技术落地！上海交大瑞金医院（海南医院）正式启用气道基底层干细胞治疗慢阻肺病新技术

[4]:Boulos RT, Najjoum CF, Mansour VJ, El Asmar EA, Abi Chahine NH. The Regentime stem cell procedure efficacy in asthma treatment: A case report. Medicine (Baltimore). 2025 Jun 13;104(24):e42887. doi: 10.1097/MD.0000000000042887. PMID: 40527844; PMCID: PMC12173279.

[5]:https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00574-7/fulltext

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