神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等，以神经元结构与功能的渐进性丧失为主要特征，常导致严重的致残和死亡。当前的治疗手段大多仅能缓解症状，无法有效延缓或逆转疾病进程。在这一背景下，干细胞疗法——尤其是间充质干细胞（MSCs）及其衍生物——因其独特的再生与免疫调节潜能，已成为治疗神经退行性疾病的研究热点。

间充质干细胞具有高度自我更新和多向分化能力，不仅可分化为神经系细胞（如神经元和胶质细胞），还可通过旁分泌作用调节免疫反应、减轻神经炎症，并分泌外泌体等活性物质促进神经修复与功能重建。这些特性使MSCs成为神经退行性疾病治疗的理想候选者。然而，该领域仍面临诸多挑战，包括优化细胞递送方式、提高移植细胞的长期存活与整合效率，以及深入阐明其治疗作用的分子机制。

间充质干细胞通过多机制途径治疗4大神经退行性疾病的研究综述

近日，新乡医学院医学工程学院与河南省干细胞医学国际联合研究实验室合作在《World Journal of Stem Cells》发表综述，系统探讨了MSCs在神经退行性疾病中的治疗潜力。

该文章重点分析了此类疾病的流行病学特征、社会负担及发病机制，并全面总结了MSCs如何通过调控异常蛋白聚集、神经炎症、氧化应激及神经变性等相关通路，从而延缓疾病进展。

神经退行性疾病的共同特征与流行病学负担

神经退行性疾病通常伴随髓鞘损伤和突触功能障碍，随时间推移不断恶化，最终导致认知或运动功能严重丧失。

除常见疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）外，尼曼匹克病C型（NPC）也属于这一范畴。这类疾病与衰老密切相关，随着年龄增长，错误折叠蛋白在大脑中累积，推动疾病发生与发展（图1）。

随着全球老龄化加剧，神经退行性疾病的发病率和患病率不断攀升，不仅严重影响患者生活质量，也带来沉重的社会与经济负担。

其病因复杂多样，某些疾病如AD、HD和ALS与基因突变密切相关，而不良生活方式也会增加发病风险。目前临床干预以对症药物和非药物治疗为主，如生活方式调整、照护支持及康复训练，但仍缺乏可阻止疾病进展的根本性治疗手段。

当前临床治疗策略及其局限性：现有药物治疗主要集中在症状缓解或有限程度的疾病修饰。例如，AD常用胆碱酯酶抑制剂、美金刚及抗Aβ单抗；PD以多巴胺能药物及α-突触核蛋白靶向治疗为主；ALS仅三种药物获FDA批准，疗效均有限；HD和NPC的治疗选择则更为稀缺。总体而言，尚无任何疗法能够逆转神经退行性病变。

干细胞疗法凭借其自我更新和多向分化能力，为神经退行性疾病的治疗提供了新路径。MSCs因来源广泛、免疫原性低，兼具分化潜能和旁分泌功能，尤其受到关注。此外，干细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）具有良好的生物相容性、低免疫风险及跨越血脑屏障的能力，可作为天然药物递送系统，经生物工程修饰后实现病灶精准靶向，进一步拓展了治疗前景。

间充质干细胞治疗神经退行性疾病的机制

MSCs的治疗机制涉及几个复杂且相互关联的生物过程，包括归巢、分化能力、旁分泌作用和神经保护作用（图2）。

间充质干细胞 (MSC) 通过归巢效应迁移至损伤或炎症部位。MSC具有多向分化潜能，可分化为中胚层和非中胚层谱系。此外，MSC通过分泌外泌体和生物活性分子促进组织修复。此外，MSC还通过多种途径发挥显著的神经保护作用。

1.归巢作用：间充质干细胞（MSCs）能够通过表面分子与血管内皮的相互作用实现“归巢”，即迁移至受损组织。该过程包括滚动、趋化因子识别、整合素激活、牢固黏附以及穿越血管内皮，最终沿着趋化因子浓度梯度进入病灶部位。到达病灶后，MSCs参与组织修复和免疫调节，这是其发挥治疗作用的第一步。

2.分化潜能：MSCs具备多向分化能力，除了成骨、成脂和成软骨外，还能分化为肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、上皮细胞以及神经元样细胞。其分化方向受微环境条件影响，如生长因子刺激、氧浓度及培养条件等。通过优化外部环境，可以提升MSCs向神经系统相关细胞的分化效率，为神经再生提供新的可能。

3.旁分泌效应：MSCs通过分泌细胞因子、生长因子及外泌体（Exos）来调节局部微环境，促进损伤组织修复。越来越多证据表明，MSCs的主要治疗效果并非依赖其存活和植入，而是通过旁分泌信号传导实现，包括抑制炎症、促进血管生成和神经保护。外泌体因其可穿越血脑屏障、免疫原性低，被视为MSCs的无细胞替代方案，具有广阔的应用前景。

4.神经保护作用：在神经退行性疾病中，MSCs通过分泌TGF-β、IL-10等因子抑制炎症反应，促进小胶质细胞向抗炎表型转化，减少神经元损伤。同时，MSCs能通过分泌神经营养因子、外泌体和microRNA，促进轴突再生与突触重塑，并通过电生理及代谢调节改善神经元功能。这些作用共同构成了MSCs在神经退行性疾病治疗中的神经保护机制。

间充质干细胞治疗神经退行性疾病的临床前研究及临床研究

MSCs分泌组（包括外泌体和胞外囊泡）具有与MSCs类似的免疫调节与再生修复功能，且因低免疫原性、无致瘤风险、便于储存和投递，显示出更好的临床转化前景。目前已开展大量基础与临床研究，探索其在AD、PD、HD和ALS等疾病中的应用。

间充质干细胞及其衍生物在阿尔茨海默病治疗中的应用 

近年来，MSC及其衍生物在治疗AD方面的应用取得了显著进展。大量基于不同动物模型的临床前研究一致证明了MSC及其衍生物的神经保护潜力。这些作用包括减少Aβ沉积、调节神经炎症、促进神经再生，最终改善AD相关的认知障碍。

1. 清除异常积累的蛋白质：干细胞治疗阿尔茨海默病的主要机制之一是通过清除异常积累的蛋白质来改善病理状态。研究表明，多种间充质干细胞（如骨髓、脐带、脂肪来源的MSCs）及其衍生物（如外泌体）能够显著降低Aβ蛋白的沉积和tau蛋白的过度磷酸化。例如，静脉注射MSCs可通过激活sirtuin-1信号通路抑制淀粉样蛋白生成，而外泌体则通过调控PI3K/AKT/mTOR通路促进Aβ的自噬降解，从而减轻认知功能障碍。

2. 减少神经炎症：神经炎症和氧化应激在AD进程中发挥重要作用。MSCs及其衍生物能够抑制小胶质细胞的过度活化，降低促炎因子水平，缓解氧化应激，并通过调控NLRP3炎症小体等信号通路，重建受损的神经微环境。这些作用有效减轻了神经炎症引起的损伤，从而改善认知功能。

3. 促进神经发生：AD患者常伴随神经元持续丢失，导致认知能力下降。MSCs和其外泌体能够分泌脑源性神经营养因子（BDNF）等活性物质，刺激内源性神经再生和突触修复，并通过PI3K/AKT/mTOR等信号通路减少神经元凋亡。这些机制共同促进神经保护和功能恢复，为神经修复与再生提供了重要支持。

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间充质干细胞及其衍生物在治疗帕金森病中的应用

近年来，人们对探索MSC及其衍生物在帕金森病（PD）治疗中的潜力兴趣高涨。越来越多的证据表明，MSC通过多种机制发挥神经保护作用，例如促进多巴胺能神经元存活、抑制神经炎症、减少α-SN聚集以及增加神经营养因子的分泌。此外，不同来源的MSC在PD动物模型中具有不同程度的治疗效果。

1.清除α-突触核蛋白（αSN）聚集：干细胞治疗帕金森病（PD）的主要机制之一是减少α-突触核蛋白（αSN）的异常聚集。研究表明，多种来源的间充质干细胞（MSCs）及其衍生物，如外泌体，能够有效降低大脑黑质等关键区域的αSN水平。例如，将骨髓MSCs（BM-MSCs）注射到特定脑区，或使用负载姜黄素的纳米颗粒与外泌体结合后通过鼻内给药，均可显著抑制αSN的聚集和毒性，从而改善PD模型动物的运动功能障碍。

2.减少神经炎症反应：MSC及其衍生物通过抑制小胶质细胞活化和下调炎症通路（如NLRP3炎症小体），能够显著减轻PD中的神经炎症。hUC-MSC外泌体鼻内给药可逆转MPTP诱导的神经元死亡，同时降低炎症反应。不同来源的MSC（如BM-MSCs、ADSCs、MenSCs）及其分泌产物也能通过多种机制减轻神经炎症，从而保护多巴胺能神经元。

3.修复和再生多巴胺能神经元：干细胞治疗的核心目标是修复和再生多巴胺能神经元。hUC-MSCs等干细胞可以通过被诱导分化为多巴胺能神经元，或通过其分泌的外泌体上调Wnt/β-catenin等神经营养信号通路，来直接增加多巴胺的水平和神经元的存活率。此外，移植牙髓干细胞（DPSCs）或负载脑源性神经营养因子（BDNF）的细胞与外泌体，也被证实能有效修复神经元丢失、改善动物的旋转行为等运动缺陷，促进神经功能的恢复。

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间充质干细胞及其衍生物在治疗亨廷顿氏病中的应用

亨廷顿氏病 (HD) 是一种进行性神经退行性疾病，主要特征是纹状体神经元的丢失以及运动和认知功能障碍的出现。新兴证据表明，MSC可能通过多种机制缓解HD的病理特征，包括减少突变型HTT蛋白的聚集、调节突触可塑性、抑制神经炎症以及提供神经营养支持。

改善神经炎症：干细胞治疗亨廷顿氏病的主要机制之一是通过改善神经炎症来缓解疾病进展。突变HTT蛋白会激活小胶质细胞并引发神经炎症。研究表明，人足月胎盘羊膜MSC的条件培养基以及经鼻给药的BM-MSCs，都能有效调节小胶质细胞的活性，抑制炎症因子的释放，从而改善R6/2模型小鼠的神经功能障碍和多巴胺能信号传导，并提高其存活率。

神经保护作用：另一核心机制是提供神经保护作用，以对抗纹状体神经元的损伤和萎缩。干细胞及其衍生物通过多种信号通路发挥保护效应，例如静脉注射BM-MSCs联合乐卡地平可调控Ca2+/CaN/NFATc4和Wnt/β-catenin通路，增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而抑制神经毒性。同样，将hUC-MSCs或其条件培养基移植至纹状体，或静脉注射DPSCs，都能恢复BDNF水平，改善运动功能障碍，有效保护神经元。

间充质干细胞及其衍生物在治疗肌萎缩侧索硬化症中的应用

MSCs及其衍生物在治疗ALS方面显示出显著的神经保护和抗炎潜力。ALS的病理生理特征是运动神经元退化、神经炎症和谷氨酸兴奋性毒性。目前的研究表明，MSCs可能通过多种机制减缓神经系统疾病进展。包括神经营养因子的分泌、神经微环境的免疫调节以及氧化应激的降低。

减少神经炎症：干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的主要机制之一是减少神经炎症。ALS患者和小鼠模型中的小胶质细胞会高度活化，释放促炎因子和活性氧（ROS），加剧运动神经元损伤。研究表明，静脉注射人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）的条件培养基或脂肪来源干细胞（ADSC）可通过将小胶质细胞极化为抗炎表型、降低促炎细胞因子水平来抑制神经炎症。

此外，干细胞还能通过CX3CL1/CX3CR1信号轴和激活红系核因子2 相关因子等途径调控免疫微环境，从而改善脑脊液中的炎症标志物，且在临床应用中显示出良好的安全性。

延长生存期与促进神经元存活：干细胞治疗可通过抗氧化、抗凋亡和神经保护作用延长ALS患者或模型动物的寿命。hUC-MSC条件培养基可激活Nrf2/HO-1轴发挥抗氧化作用，联合人参皂苷Rg1还可抑制 NF-κB/Bcl-2信号通路减少运动神经元凋亡。临床与动物实验均显示，干细胞疗法能够提高运动神经元存活率，改善运动功能，并具有良好的耐受性和安全性。

联合给药与外泌体介导的神经保护：干细胞的联合给药方式（如腰椎穿刺与肌肉注射）可增强治疗效果，促进运动神经元存活并改善运动能力。干细胞衍生外泌体（EVs）能够逆转ALS星形胶质细胞对运动神经元的毒性，改善神经元微环境，并通过重复给药显著延长生存期、保护运动功能。此外，人诱导多能干细胞（iPSC）衍生EV的鼻内给药也显示出改善运动能力和延长生存期的潜力。

临床试验：2025年6月，一项国际干细胞Ⅲ期临床研究公布了令人瞩目的新成果，为渐冻症（ALS）治疗带来了新的曙光。研究团队对不同病程的患者进行了分层分析，结果显示：在“进展缓慢型”患者这一亚组中，干细胞疗法展现出显著的疗效信号。此外，该疗法已在超过400例商业应用和190例临床试验中实施，未出现任何与治疗相关的严重不良事件，安全性表现令人安心。

更值得关注的是，该疗法显著降低了神经丝轻链（NfL）这一神经退行性疾病的核心生物标志物。NfL已被FDA视为加速审批的重要参考指标，正是基于该标志物的变化，此前Tofersen疗法得以率先获批。

结论与展望

间充质干细胞及其衍生物在治疗神经退行性疾病中表现出广阔前景。它们不仅能够通过多机制缓解疾病核心病理特征，还具备良好的安全性。尤其在旁分泌机制中扮演关键角色的外泌体、分泌组和细胞外囊泡，已成为无细胞治疗策略的研究重点。

尽管在细胞来源、递送方式、长期安全性及标准化生产方面仍存在挑战，但随着基因编辑、生物工程和给药技术的不断创新，基于MSCs的治疗方案有望逐渐走向临床，为神经退行性疾病患者提供新的希望。

总之，MSCs在神经退行性疾病治疗中展现出显著前景。随着研究的深入和技术的发展，基于MSCs的疗法有望成为临床可行的治疗选择。

参考资料：

[1]:Citation: Cui CX, Shao XN, Li YY, Qiao L, Lin JT, Guan LH. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells in neurodegenerative diseases. World J Stem Cells 2025; 17(8): 107717 URL: https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v17/i8/107717.htm

DOI: https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v17.i8.107717

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