在过去15年中，神经干细胞 (NSC) 引起了科学界和商业界的极大兴趣。鉴于其可塑性，即能够在神经系统内外发展成不同的表型，具有几乎无限的自我更新能力、释放营养和免疫调节因子的能力以及利用时间和空间动态的能力，NSC已被提议用于：(i) 神经毒性测试；(ii) 治疗中枢神经系统疾病的细胞疗法；(iii) 神经组织工程和修复；(iv) 药物靶标验证和测试；(v) 个性化医疗。此外，鉴于人们对开发针对神经退行性疾病的细胞疗法的兴趣日益浓厚，最近在从人类诱导多能干细胞开发 NSC 方面取得的进展产生了内源性NSC的类似物。

从静息到激活：神经干细胞可塑性重塑退行性脑病治疗范式

在此，我们将回顾神经干细胞领域新兴概念和技术主题的当前理解，例如神经干细胞的可塑性特征、治疗应用、神经干细胞领域的技术进步充分发挥其治疗可塑性、利用治疗可塑性的利与弊^[1]。

总的来说，这些方面有助于进一步阐明NSC的可塑性，从而更好地挖掘这些细胞的潜力，未来可能为大脑治疗提供新的策略。

什么是神经干细胞？神经干细胞的特点、意义及应用前景

神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞，能够分化为神经系统的主要细胞类型 —— 神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。它们在神经系统的发育、功能维持及损伤修复中发挥着关键作用。

核心特点

• 自我更新：通过分裂产生新的神经干细胞，维持自身数量稳定。
• 多向分化：在特定条件下可分化为神经元（传递信号）或胶质细胞（支持神经元功能）。

存在部位：

• 胚胎期：广泛分布于神经管，负责构建大脑和脊髓。
• 成年后：主要存在于海马齿状回、脑室下区等脑区，参与学习、记忆及神经修复。

功能与意义

• 发育阶段：构建复杂的神经系统结构。
• 成年阶段：参与神经可塑性（如学习记忆）和损伤修复（如中风后的神经再生）。
• 疾病研究：为帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供潜在治疗途径。

应用前景

• 再生医学：通过移植神经干细胞替代受损细胞，修复脊髓损伤或脑部病变。
• 药物筛选：利用干细胞模型研究药物对神经系统的作用机制。
• 疾病建模：模拟神经发育疾病（如自闭症），探索病理机制。

神经干细胞的可塑性特征

神经前体细胞（NPCs）凭借其固有的干细胞特性，展现出多种可塑性特征。我们已提及它们的双重分裂能力（对称与非对称分裂）、在微环境中长期静息后激活/增殖分化的能力、区域差异性，以及感知环境和促进神经生化变化的能力。大脑本质上是一个“不可再生器官”，脑细胞随年龄增长逐渐死亡，但神经干细胞为中枢神经系统（CNS）提供了根据内在需求和环境变化进行结构与功能重组的能力。尽管存在增殖与分化现象，内源性成年神经干细胞是否真正具备长期自我更新能力仍存争议。

神经干细胞可塑性的核心特征

增殖与分化动态平衡

• 双重分裂模式（对称/非对称），微环境依赖性激活。
• 成年脑内NSCs数量有限，再生能力随年龄下降。

谱系分化争议

• 体外三系分化潜能，体内谱系限制显著（神经元或胶质细胞倾向）。
• 微环境信号（如Notch、Wnt）与表观遗传调控共同决定分化命运。

病理修复潜力与局限

• 卒中后神经再生效率极低（仅0.2%神经元替代），需联合干预策略。
• SVZ对退行性病变更敏感，但增殖反应强于SGZ（人类特异性）。

突触重塑与治疗策略

• 神经营养因子（BDNF、NT-3）介导突触可塑性，但病理条件下效果不足。
• 工程化干细胞（如过表达NT-3）或支架材料可增强移植疗效。

年龄依赖性衰退：神经再生能力在围产期最强，成年后显著降低，提示干预需尽早。

工程化改造干细胞可提升疗效。例如，过表达NT-3可优化移植微环境，促进NSCs存活与分化。表观遗传调控在NPCs响应环境信号中起核心作用，且依赖其发育阶段。此外，NPCs与支架材料的交互能力（如脊髓损伤治疗中）进一步拓展了其可塑性应用。

神经干细胞的可塑性治疗疾病的机制与应用

利用其可塑性，NPC 已被提议用于（i）神经毒性测试、（ii）治疗中枢神经系统疾病的细胞疗法、（iii）神经组织工程和修复、（iv）药物靶点验证和测试，以及（v）个性化医疗。

NPC 无疑在 CNS 组织修复中发挥着至关重要的作用，其固有的可塑性使其通过两种作用模式 (MoA)L 细胞替代和旁观者效应在神经系统疾病方面具有治疗潜力。

神经干细胞的可塑性治疗疾病的机制

细胞替代的潜力：至于细胞替换，NPC原则上是一种适合治疗神经退行性和细胞丢失普遍存在的疾病的策略，这不仅是因为它们介导细胞替换，还因为它们可以重建和/或支持病理过程中丢失的神经胶质功能连接。这种方法几十年前就已进行过测试，例如将胎儿NSC移植到帕金森病患者体内，以及最近将hiPSC衍生的皮质前体移植到阿尔茨海默病小鼠模型中。

除了这一证据之外，NPC可能通过直接细胞替换的替代机制保护CNS，这意味着NPC与驻留神经细胞和免疫细胞相互作用。事实上，移植的NPC更可能发挥免疫调节或神经保护功能，通过旁分泌和内分泌机制（旁观者效应）调节星形胶质细胞、小胶质细胞和炎症血源细胞的病理过程反应。

旁分泌效应的核心作用：NPCs通过释放神经营养因子（如BDNF、GDNF）和免疫调节分子，间接促进内源性修复。这一机制在炎症相关疾病（如 MS、中风）中尤为重要，可减少瘢痕形成并增强宿主细胞存活。基于 “分泌组” 的无细胞疗法虽具潜力，但需明确环境信号对分泌因子的调控机制，目前原位移植仍为更优选择。

免疫调节功能的治疗价值：NPCs具有免疫抑制特性，可抑制T细胞增殖和树突状细胞活化，缓解EAE等炎症模型的症状。其趋化性使其靶向炎症部位，通过与宿主免疫细胞互作发挥作用。然而，移植时机和途径需精准控制，以避免免疫排斥并最大化疗效。早期移植可利用损伤后组织修复的窗口期，增强治疗效果。

下面详细介绍了NPC细胞替换和一些疾病的旁观者效应的例子。

神经干细胞移植治疗缺血性中风

干细胞移植是利用各种来源的神经干细胞移植治疗中风的一种有价值的治疗策略。人类ESC衍生的NPC在脑缺血后被植入啮齿动物体内，并且表现出神经分化和功能恢复改善。此外，移植和植入的NSC可以：

• 减少移植物附近的细胞死亡和炎症并促进血管生成；
• 促进啮齿动物、灵长类动物和人类脑室下和海马亚颗粒区内源性NSC的增殖和神经元分化；
• 在受损脑内移植后仍存活并分化为成熟神经元，整合到宿主神经回路中，以促进中风后形态和电生理恢复，尽管要晚几个月。

外源性NPC临床应用的一个关键方面是给药途径，可以是：

• 脑实质内，即将细胞悬浮液直接注射到靠近损伤部位；这种方法使移植患者的运动和认知能力得到改善；
• 血管内，这种方法在有限数量的试验中使用，因为它更适合间充质干细胞。虽然可以注射更多的细胞，但不幸的是，大多数细胞不会迁移到大脑。

由于在临床前卒中模型中，NSC移植能够促进内源性NSC的增殖和内源性神经母细胞向受损脑区迁移，并在那里分化为成熟的神经元，因此，激活内源性NPC来重塑缺血性损伤后的神经组织也被视为一种治疗策略，因为它不需要移植外源性细胞，可以避免引入外源性病原体以及增强中枢神经系统免疫监视、炎症反应和组织排斥的附带风险，也可以避免政治和伦理问题。从这个角度来看，使用表皮生长因子 (EGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 等生长因子治疗卒中可促进内源性NPC的募集和海马回路的再生，从而恢复缺血后的突触功能。

由于大多数中风患者年龄较大，因此在人类中风中使用来自iPSC的NSC的方案实施起来有些复杂，因此很难有效地从老年受试者中生成可用于进行自体移植的iPSC。此外，尽管它们在某些中风模型中显示出疗效，但来自老年患者的iPSC 是否有利于中风后功能恢复仍存在疑问。

2016年，一项针对中风患者的I期研究已经开展，该研究使用源自转基因人类胎儿神经上皮的CTX0E03或ReN001细胞系 (ReNeuron)。c-mycERT AM 技术用于驱动他莫昔芬 (4-OHT)（在培养条件下）下雌激素受体的表达，以控制细胞增殖。细胞分裂确实被阻止，通过从培养基中去除他莫昔芬和生长因子，诱导细胞分化为神经元和神经胶质谱系。

共招募了11名男性；他们未接受任何免疫抑制治疗，并接受了2年的随访。虽然没有记录到免疫学或严重不良反应，但观察到不同运动量表的适度改善[NIHSS、Barthel指数、手臂和腿部的Ashworth痉挛量表以及生活质量和健康状况问卷、EuroQoL五维度 (EQ-5D)]。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤 (SCI)

尽管病理学很复杂，但NPC也得到了深入研究，并被提议作为治疗创伤性脊髓损伤的一种策略。

NPC有可能重新填充严重受伤的脊髓，但它们的存活和重建神经组织和神经连接的能力仍然受到实质损失和高毒性环境的限制。此外，原发性病变部位的中心会迅速坏死，因此NPC可能需要细胞外骨架来支持存活和引导组织重组。生物材料代表了对细胞的合适支持，取代了细胞外基质以利于细胞存活、分化、血管重建以及神经胶质细胞和内皮细胞在组织中的重新定植。

此外，可以生产的复杂仿生材料可以引导轴突生长，恢复长距离连接。这一创新领域肯定需要更多的临床前研究。再生化合物、生物材料和组织以及细胞移植已用于SCI，以增强神经突生长和促进组织再生。事实上，已经对由可生物降解共聚物制成的三维高孔隙度“支架”进行了测试，并将其与NPC一起植入病变部位，以促进供体细胞存活、迁移、分化、功能性结构修复和神经回路激活。

最近有报道称，NPC介导的功能恢复可能依赖于少突胶质细胞分化。尽管NPC已在SCI临床前模型中进行了相当广泛的测试，但患者的病情改善仍然有限。

2014年，启动了一项临床试验，以评估直接重编程自体 NSC (drNSC) 在亚急性和慢性SCI患者中的安全性和潜力（俄罗斯联邦医学和生物局联邦研究临床中心，NCT02326662）。使用获得专利的重编程无异种混合物，从患者的骨髓细胞 (BMC) 生成直接重编程NSC。植入再生基质 (RMx) 后，将移植物直接注射到病变附近的脊髓白质和灰质中。

虽然该研究提供的样本量极其有限（n=5），但经过6-9个月的随访，没有出现与干预相关的并发症或副作用，并且所有患者的神经系统状态均有所改善。

2019年，日本Okano团队开始了一项使用同种异体iPSC衍生的NPC的人体临床研究。

因为自体移植在成本、质量测试、安全问题和时间方面与自体移植不相容。

总体而言，临床试验表明 SCI 患者的情况有所改善。更重要的是，这些试验没有显示出重大的安全问题，然而，巴尔格里斯特大学医院进行的临床试验表明，停止免疫抑制后可能会出现并发症。

因为自体移植在成本、质量测试、安全问题和时间方面与自体移植不相容。出于这些原因，自体iPSC衍生的NSC是修复受损脊髓最有希望的细胞来源。

总结：NSC是一种很有前途的SCI修复治疗方法。NSC可以分化和替换丢失的神经组织，并分泌可以保护或再生组织的神经营养因子。

神经干细胞移植治疗神经退行性疾病

NSC可以通过三种不同的途径输送：静脉内、脑实质内或通过腰椎穿刺注射到脑室内。临床前数据表明，通过脑实质内输送，NSC会在组织特异性疾病因素的驱动下沿胼胝体迁移和扩散。

通过静脉注射，NPC穿过发炎的血脑屏障，到达多发性硬化症 (EAE) 动物模型中中枢神经系统的脱髓鞘区域并引发治疗作用，尽管NPC也可以在全身范围内发挥其旁观者免疫调节作用。NPC能够迁移并利用其旁观者效应，是多发性硬化症等多灶性原发性炎症疾病的有效治疗工具。

目前，MS背景下的临床前结果已经转化为临床，使用胎儿 NPC ( NCT03269071 ) 对原发性进展型MS患者进行治疗。 fNPC目前也被用作其他神经退行性疾病的治疗选择，并且针对帕金森病、ALS、肿瘤和各种​​儿科疾病（未报道）等神经退行性疾病的多项临床试验正在进行中。

表1总结了clinicaltrials.gov上使用关键词“神经干细胞”和“神经祖细胞”选定的正在进行的非儿科临床试验。clinicaltrial.gov上已注册了约30项关于NSC移植的报告临床试验。

疾病	标题	试验阶段	患者数​	年龄	随访（月）	细胞类型	给药部位和方式	赞助	NCT 编号	地位
年龄相关性黄斑变性	人类中枢神经系统干细胞（HuCNS-SC）在老年性黄斑变性（AMD）中的研究	第 1 阶段 第 2 阶段	15	>50	12	人类神经干细胞	视网膜下腔（注射）	干细胞公司	NCT01632527	完全的
肌萎缩侧索硬化症	肌萎缩侧索硬化症 (hNSCALS) 的人类神经干细胞移植	第 1 阶段	18	20–75	三十六	人类胎儿神经干细胞	腰椎（手术装置）	Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特尔尼, 意大利	NCT01640067	完全的
肌萎缩侧索硬化症	CNS10-NPC-GDNF 用于治疗 ALS	第 1 阶段	18	>18	12	人类神经干细胞	腰椎（立体定向装置）	西达斯西奈医疗中心	NCT02943850	活跃，不招募
肌萎缩侧索硬化症	人类脊髓源性神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的剂量递增和安全性研究	第 2 阶段	18	>18	24	人类神经干细胞	脊髓（注射）	Neuralstem 公司	NCT01730716	未知状态
肌萎缩侧索硬化症	人类脊髓源性神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)	第 1 阶段	18	>18	四十八	人类神经干细胞	腰椎（手术植入）	Neuralstem 公司	NCT01348451	未知状态
脑肿瘤	基因改造神经干细胞、氟胞嘧啶和亚叶酸钙治疗复发性高级别胶质瘤患者	第 1 阶段	18	>18	always	人类神经干细胞	颅内	希望之城医疗中心	NCT02015819	活跃，不招募
脑肿瘤	口服 5-氟胞嘧啶和表达大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶的转基因神经干细胞治疗复发性高级别胶质瘤的可行性试点研究	第 1 阶段	15	>13	always	人类神经干细胞	减瘤开颅手术	希望之城医疗中心	NCT01172964	完全的
脑肿瘤	基于神经干细胞的病毒治疗新诊断恶性胶质瘤	第 1 阶段	三十六	>18	不适用	诱导神经干细胞	颅内	西北大学	NCT03072134	招聘
脑肿瘤	表达羧酸酯酶的同种异体神经干细胞和盐酸伊立替康治疗复发性高级别胶质瘤患者	第 1 阶段	53	18–69	180	人类神经干细胞	颅内	希望之城医疗中心	NCT02192359	招聘
缺血性中风	干细胞治疗中风 II 期疗效的试点研究 (PISCES-II)	第 2 阶段	23	>40	12	人类神经干细胞	脑内	瑞诺隆有限公司	NCT02117635	完全的
缺血性中风	脑内移植神经干细胞治疗缺血性中风	第 1 阶段	18	30–65	24	人类神经干细胞	颅内注射	苏州诺瑞干细胞生物制药有限公司	NCT03296618	活跃，不招募
缺血性中风	缺血性中风的神经干细胞研究（PISCES III）	第 2 阶段	110	35–75	12	人类神经干细胞	立体定向注射	瑞诺隆有限公司	NCT03629275	招聘
缺血性中风	iNSC干预脑出血性卒中的临床研究	第一阶段早期	12	30–65	12	诱导神经干细胞	脑内移植	艾莱夫医疗科技有限公司	NCT03725865	尚未招募
帕金森病	评估人类神经干细胞对帕金森病患者 (hNSCPD) 的安全性和有效性的研究	第 2 阶段 第 3 阶段	12	35–70	6	人类胎儿干细胞	鼻腔注射	苏州大学附属第二医院	NCT03128450	未知状态
帕金森病	评估帕金森病患者神经干细胞安全性的研究	第 1 阶段	12	30–70	12	诱导神经干细胞	脑内注射至纹状体和黑质	细胞治疗公司	NCT02452723	活跃，不招募
帕金森病	自体神经干细胞治疗帕金森病的研究	第一阶段早期	10	18–60	12	诱导神经干细胞	不适用	艾莱夫医疗科技有限公司	NCT03815071	尚未招募
帕金森病	神经干细胞衍生的神经元移植治疗帕金森病	第 1 阶段 第 2 阶段	12	35–85	6	人类神经干细胞	基底神经节	神经世代	NCT03309514	尚未招募
帕金森病	人类胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病的安全性和有效性研究	第 1 阶段 第 2 阶段	50	50–80	12	人类胚胎干细胞衍生的神经前体细胞	纹状体内注射	中国科学院	NCT03119636	招聘
佩利扎乌斯-梅茨巴赫病 (PMD)	对先天性佩利扎乌斯-梅茨巴赫病 (PMD) 患者进行人类干细胞移植的长期随访研究	第 1 阶段	4	儿童、成人、老年人	4	人类神经干细胞	脑	干细胞公司	NCT01391637	完全的
外周动脉疾病	CTX 细胞对下肢缺血患者的安全性试验	第 1 阶段	5	>50	12	人类神经干细胞	腓肠肌	瑞诺隆有限公司	NCT01916369	完全的
进行性多发性硬化症	多发性硬化症患者的神经干细胞移植 (STEMS)	第 1 阶段	12	18–55	24	人类胎儿神经干细胞	鞘内	IRCCS 圣拉斐尔	NCT03269071	受邀报名
继发性进行性多发性硬化症	人类神经干细胞注射对继发性进行性多发性硬化症 (NSC-SPMS) 患者的安全性研究	第 1 阶段	24	18–60	12	人类神经干细胞	脑室内	索利沃德拉索弗伦扎之家 IRCCS	NCT03282760	活跃，不招募
脊髓损伤	NeuroRegen 支架与干细胞结合修复慢性脊髓损伤	第 1 阶段 第 2 阶段	三十	18–65	24	人类神经干细胞	脊髓（注射）	中国科学院	NCT02688049	受邀报名
脊髓损伤	脊髓创伤患者移植人类中枢神经系统干细胞 (HuCNS-SC) 的长期随访	不适用	12	18–65	不适用	人类神经干细胞	脊髓髓内移植	干细胞公司	NCT01725880	已终止
脊髓损伤	人类脊髓源性神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤（SCI）的安全性研究	第 1 阶段	8	18–65	54	人类神经干细胞，脊髓来源	不适用	Neuralstem 公司	NCT01772810	招聘
脊髓损伤	胸段脊髓损伤患者中人类中枢神经系统干细胞（HuCNS-SC）的研究	第 1 阶段 第 2 阶段	12	18–60	四十八	人类神经干细胞	髓内移植	干细胞公司	NCT01321333	完全的

NSC的治疗可塑性已在神经组织工程和修复的特定背景下得到利用。生成自体NPC的安全技术（iPSC技术和体细胞直接重编程）的开发为再生领域开辟了新的治疗机会。特别是，直接重编程的神经前体细胞 (drNPC) 不具有免疫原性，与诱导性多能干细胞和胚胎干细胞相比，具有稳定的基因组和最小的恶性转化风险，同时表现出自我更新和多能性。

为了提高NSC和类似物的治疗潜力，一项对70多项临床前研究的荟萃分析显示，将细胞与工程化微型支架联合治疗可改善脊髓运动功能，且组织工程化结构的移植效果优于单独使用悬浮细胞。

同样，最近也有人测试了一种“液体基质”策略，该策略基于富血小板血浆 (PRP) 衍生的水凝胶，该凝胶置于固体各向异性复合支架上，该支架使用蜘蛛拖丝蛋白的重组类似物混合物制备，可显著刺激增殖和神经元分化。此外，自组装肽 (SAP) 已被用于生成水凝胶，以支持人类NSC在体外、3D环境下分化为神经元，并测试其在大鼠脊髓损伤中的神经再生潜力。此外，石墨烯复合材料已得到优化，可促进人类NSC分化并提高导电性和电活性，这是一种用于周围神经恢复的有用策略。

最后，NSC的治疗可塑性也可用于药物靶标验证和测试。事实上，原代细胞具有最佳的生理相关性，但它们的可用性、扩增和可重复性有限，对于某些疾病，它们根本无法获得。相比之下，干细胞可以长时间繁殖，可以冷冻保存，并且可以在体外分化成特定谱系以模拟特定疾病。

神经干细胞领域的技术进步充分发挥其治疗可塑性

干细胞和分子生物学领域的最新技术进步有助于增强其治疗效果。例如，最近提出了通过过度表达编码具有旁观者潜力的蛋白质的关键基因进行基因治疗（基因治疗）。该策略已应用于外源性NSC，以获得NGF和BDNF等重要生长因子。事实上，表达NGF的成人人类嗅球神经干/祖细胞增加了其增殖和少突胶质细胞分化潜力，而表达BDNF的ESC衍生NPC表现出增强的神经元和纹状体体内分化，并被证明对亨廷顿氏病有用。

同样，表达BDNF的PSA-NCAM神经祖细胞的移植对小鼠脊髓损伤模型具有治疗作用，而表达 BDNF 的胚胎大鼠 NSC 刺激了突触蛋白表达并促进了大鼠创伤性脑损伤模型中的功能恢复。值得注意的是，肿瘤形成完全不存在。过表达 GDNF 反而对中风有效。该策略不仅应用于生长因子，还应用于转录因子，例如Nurr1，它是多巴胺能神经元胚胎分化的关键基因。

同样，重组腺相关病毒rAAVr3.45-IL10感染的人类NSC（HFT13）已被移植，以评估其在缺血性损伤中的潜力。过表达的IL10具有免疫调节作用，并加速神经功能缺损的恢复和脑梗塞体积的减少。

使用CRISPR/Cas9基因组编辑的工程策略正在应用于NSC，以将目的基因精确插入人类和小鼠AAVS1和Rosa26的安全港基因座中，对神经发育转录因子基因进行双等位基因敲除，以及敲入标签和荧光报告基因。

最近，使用Cas9对多个基因座进行基因靶向，对多种神经退行性疾病和中枢神经系统损伤（包括溶酶体贮积症）显示出巨大希望。基因组编辑领域正在开发更复杂的技术进步。利用CRISPR/Cas9对具有确定治疗潜力并具有时空控制的基因进行研究，可能进一步利用 NPC 的治疗可塑性（图1）。

将NPC移植到合适的临床前神经退行性炎症和脱髓鞘疾病模型（中风、佩利扎乌斯-梅茨巴赫病 (PMD) 或多发性硬化症）中，从病理组织中回收细胞，然后进行测序，可以识别发挥治疗作用的关键分子。此外，可以对NPC进行工程改造，以增强治疗靶点的临时表达并挽救大脑健康的表型。

利用神经干细胞的可塑性治疗的利与弊

1. 神经干细胞移植治疗可塑性的核心优势

神经可塑性的调控为对抗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）及修复脑损伤提供了革命性策略。通过干预脑室下区（SVZ）与纹状体的生化交互，可调节与神经退行相关的异常行为（如强迫症）。例如，海马齿状回（DG）的神经发生障碍与抑郁症相关，而抗抑郁药通过促进新生神经元生成起效。此外，成年后仍可通过重塑神经网络（“用进废退”原则）延缓衰老相关的认知衰退，为终身学习与脑功能维持开辟新路径。

2. 神经干细胞移植治疗可塑性的劣势

2. 过度可塑性的潜在风险

尽管可塑性是修复基础，但脑功能需平衡稳定与动态变化。过度干预可能导致病理后果：

• 因子过量危害：抗炎因子TGFβ2的持续高表达可能诱发胶质母细胞瘤；
• 功能紊乱：极端可塑性（如学者综合征的超强记忆）与自闭症谱系行为异常相关，提示失控的可塑性可能引发神经环路混乱；
• 精准调控需求：需开发环境信号响应的分子工具，实现时空与剂量可控的干预。

3. 内源性NSCs的临床应用瓶颈

成年中枢神经系统的内源性神经干细胞（NSCs）存在显著局限：

• 数量与增殖受限：仅分布于特定区域（如SVZ、SGZ），增殖能力随年龄下降；
• 体外扩增难题：贴壁培养虽可维持干性标志物（Nestin、Sox2），但神经球异质性强，且悬浮培养易导致功能异常；
• 安全性悖论：有限的增殖能力虽降低致瘤风险，但也制约大规模治疗应用。

尽管如此，与其他类型的干细胞相比，NSC仍然是神经系统疾病的最佳解决方案，因为不仅可以通过间接的旁分泌作用促进恢复，还可以通过直接的神经细胞替换来促进恢复，而其他发育来源的干细胞来源则不支持这种功能，导致后者无法在CNS中正确分化（图2）。

NSC既来源于生理环境，也来源于体外操作。它们的治疗潜力可以通过不同的策略加以利用，如图所示。

结论

神经干细胞及其潜力的发现使功能性细胞替代领域重新焕发活力，由于大多数 NSC 移植研究未显示肿瘤形成，因此与肿瘤形成风险相关的担忧得到了缓解。NSC是一种很有前途的神经退行性疾病治疗方法。它们可以分化和替换丢失的神经组织，并分泌可以保护或再生的神经营养因子。

尽管如此，仍需要进一步研究以量化剂量和给药时间，并确定最有前途的细胞 NSC 来源，同时考虑联合疗法以使 NSC/NPC接近药理处方。

参考资料：Ottoboni L, von Wunster B, Martino G. Therapeutic Plasticity of Neural Stem Cells. Front Neurol. 2020 Mar 20;11:148. doi: 10.3389/fneur.2020.00148. PMID: 32265815; PMCID: PMC7100551.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。