糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）作为全球增长最快的代谢性疾病之一，已导致超过4.25亿患者陷入长期血糖失控与多系统并发症的困境。尽管胰岛素替代疗法和新型降糖药物（如GLP-1受体激动剂）在血糖管理中取得进展，但其无法逆转胰岛β细胞进行性损伤，亦难以阻止糖尿病肾病、视网膜病变及心血管疾病等致命并发症的恶化。

近年来，干细胞疗法因其组织再生与免疫调节的双重潜力，被视为突破糖尿病治疗瓶颈的革新策略。其中，人类羊膜上皮干细胞（hAESCs）凭借其独特的生物学特性，正成为该领域的研究焦点。

人类羊膜干细胞是治疗糖尿病及其8大类并发症的潜在方法

近日，南昌大学江西医学院在《Human Cell》期刊杂志发表了一篇“人类羊膜上皮干细胞是治疗糖尿病及其相关并发症的潜在方法”的文献综述。

该综述将批判性地审查人类羊膜上皮干细胞在治疗糖尿病及其并发症方面的新兴研究进展和潜在应用价值。

首先，我们将讨论人类羊膜上皮干细胞的特点、来源和分化为胰岛素分泌细胞的优势。

随后，我们将重点介绍人类羊膜上皮干细胞在治疗糖尿病并发症（例如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病变等）中的潜在应用。我们将仔细研究涉及人类羊膜上皮干细胞治疗的相关临床研究和试验的进展。

总之，作为一种新兴的糖尿病治疗方法，人类羊膜上皮干细胞具有巨大的潜力和应用价值。尽管在实际应用中面临诸多挑战，但我们相信，随着科学进步和技术进步，人类羊膜上皮干细胞将在治疗糖尿病及其相关并发症方面发挥关键作用。

糖尿病治疗的迫切需求与干细胞疗法的崛起

糖尿病病理核心在于胰岛β细胞功能衰竭或胰岛素抵抗。传统胰岛移植虽能部分恢复胰岛素分泌，却受限于供体短缺与免疫排斥风险。

间充质干细胞（MSCs）的临床研究（如骨髓与脐带来源MSCs）虽在动物模型中展现出修复胰岛微环境、调控Th17/Treg平衡及促进血管新生的能力，但其功能异质性、体内存活率低及致瘤风险仍制约临床转化。相较之下，hAESCs因其胚胎源性低免疫原性、多向分化潜能及丰富的旁分泌因子库，展现出更优的临床应用前景。

相较于胚胎干细胞的局限性，羊膜干细胞的优势

胚胎干细胞（ESCs）在细胞治疗中用于修复组织损伤，同时加深了我们对疾病进展和机制的理解。特定疾病细胞系可辅助药物开发。尽管干细胞领域取得显著进展，但胚胎干细胞相关的伦理问题、致瘤性及免疫排斥等问题限制了其实际应用。目前针对这些障碍的研究正在推进，有望革新疾病管理。从围产期组织中分离的干细胞因易获取性和低免疫原性，成为再生医学和细胞治疗的潜在候选。

hAESCs的独特优势

hAESCs源自胎盘羊膜上皮层，兼具胚胎干细胞的多能性与成体干细胞的稳定性。其核心优势包括：

低免疫原性：不表达HLA-II类分子且低水平表达HLA-I，可规避同种异体移植排斥反应；

强抗炎与促修复能力：通过分泌TSG-6、IL-10等因子抑制NF-κB通路，减轻胰岛炎症损伤，同时分泌VEGF与HGF促进血管生成与组织修复；

定向分化潜能：在特定诱导条件下可分化为胰岛素分泌细胞（IPCs），并形成功能性胰岛样结构。

近期研究进一步揭示，hAESCs可通过线粒体转移修复受损β细胞功能，并通过调控巨噬细胞M2极化改善糖尿病肾病纤维化。

人羊膜上皮干细胞（hASCs）的六大特征

一、来源丰富：hAESCs来源于胎儿羊膜组织，每个胎儿在孕期均拥有羊膜囊，是易获取的细胞来源。解离和扩增后，hAESCs增殖迅速，可形成大量均一的单细胞群，为医学研究和治疗提供了充足资源。与间充质干细胞（MSCs）相比，hAESCs不受伦理限制，成为替代干细胞来源。

二、伦理争议少：胚胎干细胞（ESCs）因需破坏胚胎而存在伦理争议，iPSCs的临床转化也面临伦理质疑。hAESCs易于获取、无致瘤性且免疫原性低，显著减少了伦理争议。

三、多能性：hAESCs表达OCT4、SOX2、NANOG等多能性标志物，并可分化为胰岛素分泌细胞。研究发现，在无血清条件下，hAESCs可形成三维球体并分化为胰岛素细胞，其超微结构显示成熟分泌颗粒。透明质酸（HA）可增强胰腺发育相关基因表达，维持hAESCs表型和分化能力。DNA甲基化变化与hAESCs向胰岛样细胞分化相关，且与胰岛细胞共培养可显著改善糖尿病小鼠模型的移植效果。

四、高增殖能力：hAESCs在优化培养条件下（如 EGF 浓度10ng/ml）增殖迅速，平均倍增时间仅2天。不同培养基（DM、KO、UC）对hAESCs的增殖效率无显著差异。

五、非致瘤性：hAESCs不表达端粒酶，在体内外均无致瘤性。实验显示，hAESCs注射至NOD-SCID小鼠后20周未引发肿瘤，而ESCs在8周内导致小鼠死亡。

六、低免疫原性：羊膜及其来源细胞具有免疫豁免特性，hAESCs可在异体内长期存活而不引发排斥反应。与胰岛细胞共移植时，hAESCs的免疫抑制特性可保护β细胞功能，减少长期免疫抑制需求。

人羊膜干细胞在糖尿病中的治疗潜力

hAESCs在糖尿病相关领域展现出显著应用前景：

胰岛类器官移植改善血糖控制：研究将hAESCs与胰岛细胞（IC）共培养形成胰岛类器官，并移植至糖尿病SCID小鼠。结果显示，IC-hAESC 类器官组较单纯胰岛移植组血糖控制更佳，成功使高血糖小鼠模型血糖恢复正常。

血管化胰岛类器官解决临床挑战：通过将hAESCs与人类脐静脉内皮细胞（HUVEC）共培养，构建了血管化胰岛类器官，有效解决了供体短缺、移植损伤及血管重建问题。hAESCs 不仅提高了细胞存活率和移植效率，还为 HUVEC 在移植组织中形成新生血管奠定了基础。

分化为胰岛素分泌细胞并提供免疫保护：hAESCs 在无血清条件下可分化为胰岛素分泌细胞（IPCs），并通过 JAK1/2—STAT1/3 和 NF-κB1 通路分泌抗炎及免疫调节因子，保护胰岛免受炎症损伤。这一机制可减少移植后炎症反应，提高胰岛存活率，同时提供局部免疫保护，有望避免全身免疫抑制治疗（图2）。

人羊膜干细胞与8大糖尿病并发症

一、糖尿病视网膜病变中的人羊膜干细胞

此外，hAESC还可用于治疗2型糖尿病 (T2DM) 的血管并发症。糖尿病视网膜病变的研究表明，hAESC 可以作为视网膜细胞的最佳替代品，在特定的培养条件下转变为视网膜色素上皮 (RPE) 形态。来自 hAESC 的 RPE 样细胞表现出类似于天然视网膜细胞的形态特征和标志物表达。当这些细胞被植入经典视网膜退行性疾病动物模型的视网膜下时，它们的视网膜结构和功能会显著改善。

二、慢性肾脏病中的人羊膜干细胞

慢性肾病 (CKD) 是2型糖尿病 (T2DM) 的常见合并症，两种疾病的患病率都在增加。全球约有一半的 T2DM 患者患有 CKD，这会严重影响预后。这种疾病在老年人、青少年糖尿病患者、肥胖者、特定种族和弱势群体中更为常见。T2DM 患病率的增加在中低收入国家最为明显。

研究已证实hAESC在治疗各种自身免疫和炎症疾病方面具有潜力，并证明了其器官保护能力，且在使用过程中未观察到显著的不良反应。这种潜力在于它能够有效抑制与疾病发展有关的免疫细胞活性（如中性粒细胞、巨噬细胞、效应T细胞和B细胞），同时还能诱导和增强抑制性免疫亚群（如调节性T细胞和Th2细胞）。值得注意的是，所有这些免疫细胞类型都在新月体性肾小球肾炎的进展中发挥关键作用，这表明hAESC可能同样能够通过类似的机制干预和控制肾小球损伤。

三、肝硬化中的人羊膜干细胞

糖尿病、肝硬化并发症、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、慢性丙型肝炎和血色素沉着症是常见的诱发因素。值得注意的是，肝硬化糖尿病患者的糖尿病症状可能不明显，与微血管疾病的关系较少。这增加了肝硬化并发症的风险。一般而言，hAESC条件培养基对肝细胞和肝祖细胞的作用与hAESC对肝纤维化的作用没有显著差异。然而，值得注意的是，hAESC条件培养基可显著减少肝细胞损伤。此外，它对活化的造血干细胞和巨噬细胞有显著的抑制作用，表明其具有减轻肝损伤和纤维化的潜力。

hAESC疗法可通过多种机制支持肝脏再生。首先，这种疗法会分泌EGF和IGF2等已知可刺激肝细胞增殖的生长因子。其次，鉴于纤维化基质是肝细胞增殖的重要抑制剂，hAESC的抗纤维化特性，尤其是其抑制HSC活化的能力，应有助于肝脏修复。

四、人羊膜干细胞在中风中的作用

糖尿病是众所周知的中风风险因素，可诱发各个血管区域的病理变化。直接损害脑血管会导致中风。此外，血糖水平不受控制的中风患者的死亡率较高，从而阻碍中风后的恢复。严格管理糖尿病和其他相关风险因素是预防首次中风和复发性中风的有效策略。

研究表明，人胎盘细胞可增强体外和体内中风模型的功能恢复。通过刺激褪黑激素受体 MT1、增加细胞增殖和存活率、增强hAESC（如神经干细胞）的神经元分化，同时上调VEGF，这些细胞可在实验性体外模型中保护机体免受缺血和氧化应激损伤。进一步的研究表明，在中风动物模型中，系统性应用hAESC可导致其优先迁移至脾脏和受损的脑组织，从而限制细胞凋亡和炎症，减少早期免疫细胞浸润，延缓梗塞进展，减轻全身免疫抑制，最终改善功能缺陷。

此外，一项研究检查了静脉注射hAESC和组织型纤溶酶原激活剂的保护作用，发现这种组合可以限制梗塞发展，减少血脑屏障破坏和脑出血，并降低24小时死亡率。

五、帕金森病中的人羊膜干细胞

糖尿病及其并发症，如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)，正在以惊人的速度增加。令人惊讶的是，大多数与代谢和神经退行性疾病有关的蛋白质寿命较长，因此容易受到糖基化的影响。值得注意的是，与糖尿病、AD和PD相关的蛋白质都具有这一特性。

研究表明，hAESC可以在侧脑室中安全存活8周，而不会引起免疫排斥。此外，hAESC可提高海马中的乙酰胆碱含量，从而改善空间记忆并修复受损的胆碱能神经元。展望医疗技术的未来，我们热切期待掌握用于分离、培养、保存和轻松获取高纯度细胞群的先进技术。这可能会彻底改变阿尔茨海默病的治疗，释放巨大的潜力。

至关重要的是，研究发现，抗炎白细胞介素1受体拮抗剂可显著提高多巴胺能神经元的存活率，首次证实了hAESC在PD小鼠模型中强大的抗氧化和抗炎作用。这一发现揭示了hAESC在PD疾病治疗中的新型分子机制，为未来的临床应用提供了新途径。

六、人羊膜干细胞在卵巢功能障碍中的作用

糖尿病对女性卵巢生殖周期有广泛影响，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中表现不同。1型糖尿病女性易出现月经不调、青春期延迟和早期绝经。尽管治疗取得了进展，但这些疾病仍然存在，可能会缩短生育寿命。相反，关于2型糖尿病女性（一个更复杂的群体）的研究结果不一致，未能发现与健康女性相比存在显著的生殖衰老差异，尽管有更早绝经的趋势。

研究显示，将hAESC移植到卵巢切除小鼠体内，可在7天至2个月内恢复卵巢细胞的正常形态，并通过苏木精和伊红染色实验证实这些细胞形成了不同阶段的卵泡。免疫荧光和绿色荧光蛋白标记研究进一步显示，成功移植的hAESC能够存活并迁移至小鼠卵巢，最终分化为颗粒细胞。此外，接受hAESC移植治疗的化疗小鼠卵巢中，卵巢功能指标抗苗勒氏管激素显著升高。本研究证实静脉注射hAESC可有效到达化疗小鼠卵巢，恢复卵泡生成能力。这一发现支持了hAESC在生殖健康领域的应用，有望提高女性癌症患者的生活质量。

在多项研究中，hAESC在减轻化疗引起的卵巢组织损伤方面的有益旁分泌活性受到了关注。将这些细胞注射到患有POI 的小鼠模型的卵巢中，可显著促进血管生成、hUVEC的管道形成和卵泡发育。从机制上讲，hAESC刺激TGF-β/Smad信号通路，从而减少细胞凋亡并促进卵泡生长。

七、心肌梗死-急性肾损伤中的人羊膜干细胞

糖尿病会显著增加急性心肌梗死 (AMI) 的风险，并加剧由其他因素引起的急性肾梗死 (AKI) 的严重程度。最近的研究表明，即使在心脏病或肾脏疾病的早期阶段，糖尿病也可能通过激活Toll样受体和NADPH氧化酶衍生的活性氧，使肾脏更容易受到AMI引起的AKI的影响。

进一步的研究表明，hAESC具有分化为心肌细胞样细胞的潜力，有可能减少梗塞面积并对心脏功能产生积极影响。此外，hAESC的治疗效果可与来自脐带血和脂肪组织的间充质干细胞相媲美。这些重大发现进一步强调了进一步研究 hAESC作为心脏再生细胞潜在来源的必要性。

此前有报道称，hAESC如何显著提高缺血再灌注损伤引起的AKI小鼠的存活率并有效减轻肾脏损伤。值得注意的是，hAESC的抗凋亡特性、促血管生成作用和免疫调节能力至少部分由旁分泌途径介导。因此，hAECs-外泌体可以作为未来临床治疗中一种有前途的新工具，有可能克服传统干细胞疗法中遇到的局限性和风险，并使AKI患者受益。

八、人羊膜干细胞在糖尿病神经病变和伤口愈合中的作用

在糖尿病神经病变领域，研究表明人羊膜 (hAM) 疗法可减轻神经纤维化并提高坐骨神经功能指数，表明其具有再生潜力。此外，hAM可有效治疗糖尿病足，其能够促进慢性溃疡愈合、改善疼痛症状和生活质量。

一项研究还发现，hAESC可通过TGF-β信号调控来刺激细胞迁移和愈合。此外，在伤口愈合和组织重建中，hAESC经历上皮-间质转化，促进伤口闭合。HAESCs-外泌体可激活PI3K-AKT-mTOR通路，促进血管生成和成纤维细胞增殖和迁移，从而加速糖尿病伤口愈合，并在这一过程中发挥关键作用。此外，人类羊膜上皮干细胞通过旁分泌作用增强角质形成细胞和成纤维细胞的功能，抑制高血糖引起的细胞过早老化。

细胞衰老可能有助于慢性糖尿病伤口愈合，但hAESC通过释放条件培养基增强角质形成细胞和成纤维细胞的迁移和增殖，从而增加胶原蛋白的产生和α-SMA的表达。在高血糖条件下，HAESC条件培养基可抑制ROS的产生，下调与衰老相关的SA-β-半乳糖苷酶活性，并降低持续高血糖引起的RAGE和P21升高。

HAESC通过调节炎症和促进新血管形成来促进糖尿病伤口愈合。HAESCs培养基诱导巨噬细胞向M2表型极化，促进内皮细胞迁移、增殖和小管形成。此外，透明质酸水凝胶具有优异的机械性能、高弹性和良好的生物相容性，可延长羊膜来源培养基的释放时间，通过巨噬细胞极化调节促进血管生成，显著加速糖尿病伤口愈合。

综上所述，hAESC在糖尿病伤口愈合中发挥着至关重要的作用，其关键信号通路包括PI3K-AKT-mTOR通路激活、旁分泌作用、炎症调节和促进新生血管形成。

大量研究探讨了 hAESC 在治疗糖尿病及其相关并发症中的效用和效力，并从动物实验和临床试验中积累了令人鼓舞的数据。这些发现为开发新的治疗策略和方法提供了重要的参考（表1）。

无论是hAESC衍生的细胞移植或用 hAESC 治疗，还是hAESC释放的分子，都可以改善高血糖和糖尿病进展等许多有害状况。此外，hAESC还可显著延缓糖尿病视网膜病变的进展，并改善慢性肾病、肝硬化、中风、帕金森病、卵巢功能障碍、心肌梗死-急性肾损伤、糖尿病神经病变和伤口愈合的功能恢复。

探索人羊膜干细胞的潜在临床应用

HAESC疗法是一种创新且有前景的治疗方法，目前全球多个研究团队正在积极开展临床研究，并取得显著进展。

2024年，《干细胞移植医学》发表了一篇“人类羊膜上皮细胞移植对代偿性肝硬化患者安全且耐受性良好：首次人体试验”临床研究的文章。

该临床研究表明此期间本研究中使用的剂量对患有代偿性肝硬化的患者进行同种异体 hAEC 静脉输注是安全且耐受性良好的。此外，肝静脉压力梯度（门静脉高压的指标）在4名患者中下降，在3名患者中没有变化，在2名患者中增加。

该中心最近举行的一次圆桌讨论中也发现了类似的令人放心的趋势，讨论对象包括8名使用hAESC治疗的急性中风患者。

细胞疗法可能预示着新生儿肺部疾病管理的转变。MSC和hAESC的临床前研究前景看好，已促成针对支气管肺发育不良 (BPD) 风险婴儿的早期临床试验。内皮集落形成细胞 (ECFC) 和髓系血管生成细胞 (MAC) 是有望治疗CDH或血管型BPD 表型婴儿难治性肺动脉高压症状的血管生成细胞，目前正处于概念验证阶段。从MSC和hAESC中吸取的经验教训可以加速这些细胞向安全、临床可行产品的进展。

HAESC易于获取，不存在伦理问题。它们不表达端粒酶，因此移植后既不会永生化也不会形成肿瘤。此外，人们注意到，当移植到肝脏中时，hAESC会表现出成熟肝脏中常见的基因。此外，它们与HLA-G表达相关的潜在免疫特权可能使接受者在接受hAESC移植时几乎不会受到免疫抑制。

结论和观点

糖尿病及其相关并发症的治疗方法已大大改善。HAESC因其免疫调节、抗炎、抗氧化和再生治疗糖尿病的潜力而受到关注，在增强胰岛功能、血管再生和炎症调节等对抗糖尿病并发症方面表现出良好的前景。

然而，在hAESC治疗能够临床实施之前，长期细胞存活、功能成熟和免疫排斥仍是未解决的问题。因此，未来的研究应侧重于提高hAESC的治疗效果，包括改进移植方法、改善移植微环境以及增强细胞存活和功能。此外，了解 hAESC 的作用机制对于理解其在糖尿病及其相关并发症治疗中的作用至关重要。

总之，本综述进一步证实，尽管hAESC仍处于研究阶段，但它们在治疗糖尿病并发症方面具有巨大潜力。通过解决当前问题并加深我们对hAESC作用机制的理解，未来的hAESC治疗可以为糖尿病及其相关并发症患者带来新的希望。

参考资料：Chen, Z., Luo, Y. & Liu, J. Human amniotic epithelial stem cells, a potential therapeutic approach for diabetes and its related complications. Human Cell 38, 39 (2025). https://doi.org/10.1007/s13577-024-01171-x

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