型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是胰腺中分泌胰岛素的β细胞遭到破坏。尽管胰岛素疗法和β细胞替代治疗取得了进展，但针对疾病根本原因（即机体对β细胞免疫耐受的丧失）的根治性疗法仍未实现。当前免疫重塑策略聚焦于胰腺自身抗原特异性干预，通过过继转移体外扩增的调节性细胞——包括间充质干细胞（MSCs）、调节性T细胞（Tregs）及树突状细胞（DCs），统称调节性细胞疗法。

免疫调节新范式：三系细胞疗法攻克1型糖尿病的进展与突破

近期，欧洲免疫学杂志主页发表了一篇“1型糖尿病调控细胞疗法的进展：新兴战略与未来方向”的文献综述[1]。

本综述旨在概述当前正在开发的基于调节性细胞的1型糖尿病治疗方案。多项临床试验已证实向T1D患者体内输注调节性细胞的安全性，但仅报告了轻微的有效性迹象。在病程较短且残余β细胞量较高的患者中观察到最具前景的疗效，这表明早期干预可能带来临床获益。该疗法仍面临重大挑战，包括输注产品的长期疗效和稳定性。

未来，将调节性细胞疗法与免疫调节剂或胰岛β细胞修复策略相结合，可能成为实现T1D功能性治愈的关键。

什么是1型糖尿病，目前治疗1型糖尿病主流方式有哪些？

1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是主要由自身反应性T细胞驱动选择性破坏胰岛素分泌β细胞，导致胰岛素缺乏和高血糖。

当前临床管理依赖外源性胰岛素治疗，但需持续监测血糖水平并逐步增加剂量。临床试验表明，Teplizumab短期疗程可显著延缓T1D患者高风险非糖尿病亲属的临床发病进程，并显著提升新诊断T1D患者的刺激后C肽水平。这些成果促成Teplizumab成为首个获批治疗T1D的药物，通过保护β细胞功能延缓疾病进展，为改变病程提供了新治疗选择。

替代受损胰岛素分泌细胞的策略主要包括胰岛移植或胰岛素联合降糖药物改善代谢控制。自2000年代初埃德蒙顿方案实施以来，胰岛移植已成功应用于血糖控制不稳定的患者，其安全性和有效性得到广泛证实。但该技术受限于供体胰腺稀缺、胰岛提纯效率低及需终身免疫抑制等问题。为突破这些限制，新型胰岛移植位点、封装系统及自体诱导多能干细胞（iPSC）源胰岛移植等研究已取得积极进展。

最近有报道称，一名长期患有1型糖尿病 (T1D) 的患者在移植自体iPSC衍生胰岛后，经过1年的随访，血糖水平仍维持正常。

为保护β细胞功能并改善代谢控制，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如利拉鲁肽）作为胰岛素辅助治疗，可降低胰岛素需求量并优化血糖控制。

尽管上述疗法为T1D治疗开辟了新途径，但均未针对疾病根源——即自身反应性T细胞介导的β细胞免疫攻击。因此，重建胰腺抗原免疫耐受仍是未满足的医疗需求。在此背景下，多种基于调节性细胞的疗法已在临床试验中开发验证。

本综述将重点阐述基于过继转移免疫调节细胞（包括干细胞样细胞、T淋巴细胞及抗原呈递细胞）的最新治疗进展（图1），这些疗法旨在逆转T1D自身免疫反应。此类策略有望与β细胞替代/保护方案形成互补：在T1D早期阶段阻断对残余功能β细胞的免疫攻击，或在长期患者中保护新重建的胰岛素分泌细胞。

目前正在临床试验（上图）或临床前开发（下图）中研究的策略，基于干细胞（左图）、Tregs（中图）或DCs（右图）。

1、干细胞疗法通过免疫调节治疗1型糖尿病：阻断β细胞破坏

自体造血干细胞疗法：基于”在重建初始免疫耐受系统前清除自身反应性免疫细胞”的理论基础，结合造血干细胞（HSCs）已知的免疫调节活性，自体HSC移植已应用于T1D患者治疗。

该疗法在短中期内可维持良好代谢控制，显著提升胰岛素非依赖性。但长期随访数据有限，且存在不同程度的自身免疫复发率。尽管疗效确切，由于存在致命并发症风险及需精准筛选获益患者亚群，其风险获益比仍存争议。

为降低自体HSC移植后疾病复发风险，目前正研究改造HSCs使其表达共抑制分子程序性死亡配体1（PD-L1）的新策略。该创新疗法可能通过PD1-PD-L1抑制轴作用于自身反应性T细胞，从而规避T1D患者自体HSC移植后的复发风险。

创新间充质干细胞疗法：目前学界亦在探索替代性干细胞方案以规避HSC移植风险。间充质干细胞（MSCs）作为成纤维细胞样多能基质细胞，可从多种组织中分离。MSCs通过释放可溶性因子或细胞间接触机制重塑免疫反应，抑制效应T细胞功能。

异体HSC移植后直接注射MSCs治疗移植物抗宿主病的实践已显示免疫调节效应，进而推动其在实体器官移植及类风湿关节炎、克罗恩病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮等自身免疫/炎症疾病中的应用。多项研究证实其虽效果短暂但具临床获益。

对T1D而言，MSCs兼具促进β细胞再生与免疫调节双重潜力。脐带血（UCB）或骨髓源MSCs的直接体内给药已在T1D不同病程（新发/长期）患者中测试（表1）。

目前有限数据表明其安全性良好，干细胞治疗1型糖尿病且在保护β细胞功能方面具治疗潜力，但仍需更广泛长期试验验证持续获益。

干细胞教育疗法应用：免疫调节MSCs的应用正向体外方向拓展：通过单核细胞与贴壁UCB-MSCs共培养实现免疫重编程。

这种”干细胞教育疗法”（SCE）已在涵盖儿童/成人、不同病程的T1D患者临床试验中验证（表1）。结果证实SCE安全性及其重塑外周T细胞区室的能力：增加调节性T细胞（Tregs）与CD4+初始T细胞，恢复细胞因子平衡。短期代谢控制仅轻微改善，而β细胞保护效应仅见于治疗时具残余β细胞功能的患者。

外泌体疗法拓展：基于MSCs旁分泌活性的胞外囊泡（如外泌体）疗法，经炎症性疾病验证具临床潜力，现正于T1D临床试验（NCT02138331）评估其应用价值。该策略规避了活细胞移植风险，为免疫调节提供新路径。

大量正在进行的临床试验的结果可能会揭示基于干细胞的疗法治疗1型糖尿病的潜力。

2、调节性T细胞疗法：重建1型糖尿病的免疫耐受性

调节性T细胞（Tregs）——包括表达叉头框P3的Tregs（FOXP3+Tregs）和分泌IL-10的1型调节性T细胞（Tr1）——被公认为维持健康与疾病状态下外周免疫耐受的关键细胞。在T1D患者中，研究显示存在Tregs稳定性、功能及数量的缺陷，或效应细胞对抑制作用的抵抗。

体外扩增的自体多克隆CD4+CD127loCD25+Tregs是首个应用于T1D儿童及成人患者的Treg疗法（临床试验号：ISRCTN0612846, NCT01210664, Treg-TID研究）（表2）。

结果证实该方法安全性良好，但疗效仅见于儿童队列：随访1年时β细胞功能得以维持，且病程较短患儿代谢改善更显著。然而2年后所有患者疾病进展均需依赖胰岛素治疗。

近期开展的Trex研究（NCT02691247，表2）将体外扩增Treg疗法应用于更大规模的新发T1D儿童队列。结果显示：无论输注剂量高低，Treg均未能保护残余β细胞功能。值得注意的是，体外增殖率较低的细胞产品与C肽下降减缓相关，提示Treg疗效可能与其增殖特性呈负相关。

脐带血Tregs与IL-2联用挑战

脐带血源Tregs试验（NCT02932826/NCT03011021）显示病程较短者疗效更优。输注Tregs因体内IL-2不足快速衰减，IL-2联合疗法（TILT试验，NCT02772679）虽维持Tregs数量却未能保护胰岛功能。新型嵌合IL-2构建体（TiilT项目）通过靶向炎症位点增强Tregs存活与控制炎症能力。

B细胞清除联合疗法突破

Tregs联合利妥昔单抗清除B细胞（ISRCTN37116985）实现部分患者2年胰岛素非依赖，亚组治疗12年后仍处临床缓解期。针对症状前期T1D的联合疗法试验（NCT06688331）有望揭示病程对疗效影响。 

工程化Tregs成为调节性T细胞疗法治疗1型糖尿病的新方向

总体而言，目前的结果表明输注的Treg缺乏长期疗效，因此对该领域提出了新的挑战。为了改进Treg疗法，正在研究增强Treg功能的策略，包括利用转基因T细胞受体 (TCR) 进行工程改造。事实上，已经从胰岛浸润的致病T细胞中分离出3种TCR。

• 01、ARTiDe联盟结合机器学习方法、体外和体内临床前研究以及临床级流程，旨在开发新型TCR工程化Treg，以在针对1型糖尿病 (T1D) 患者的I期临床试验中进行测试。与此同时，
• 02、Abata Therapeutics开发了HLA-DR4限制的胰岛素原靶向TCR工程化 Treg，可在体外直接或通过感染耐受机制微调自身免疫反应。
• 03、ABA-201产品预计预计2025年启动I期临床试验

关键瓶颈：靶点选择（如HPi2-CAR因Tregs自身表达靶抗原导致失败）

总体而言，在1型糖尿病 (T1D) 研究中，Treg疗法旨在通过改善其特异性并提高体内强度和存活率来增强注入的Treg产品。

3、耐受性树突状细胞：逆转1型糖尿病的自身免疫

树突细胞（DCs）是主导适应性免疫应答的专业抗原呈递细胞（APCs）。耐受性DC（TolDCs）作为特定DC亚群，其特征为低表达共刺激分子、分泌抗炎细胞因子，并能调节效应T细胞应答、诱导T细胞失能或促进Tregs分化。TolDCs可从循环单核细胞体外诱导生成，使其成为”反向疫苗接种”策略的理想工具。

近20年前，T1D成为首个接受过继性TolDC疗法的自身免疫病。该研究中（NCT00445913），通过靶向CD40-CD80-CD86的反义寡核苷酸维持DC未成熟状态，输注至完全确诊的T1D患者（表3）。

治疗耐受性良好，但未观察到血糖控制改善。鉴于该方案的安全性，后续在近期发病及新发T1D患者中启动两项试验（NCT01947569, NCT02354911），结果尚未公开（表3）。

新型耐受性树突状细胞制备技术与初步验证

耐受性树突细胞（TolDCs）还可通过以下流程制备：在单核细胞向DC分化阶段，使用维生素D3（VitD3）和地塞米松（Dexa）处理，随后负载自身抗原（即VitD3/Dexa TolDC）。

该方案曾用于治疗类风湿关节炎（AutoDECRA试验，NCT01352858），并成功抑制类风湿关节炎进展。

应用于T1D时，负载HLA-DR4限制性前胰岛素肽（C19-A3）的该方案虽安全性良好，但因患者β细胞功能严重衰竭未改善血糖，但显著降低抗原特异性T细胞应答并诱导长效IL-10分泌细胞。

创新联合疗法与靶向突破

两项进行中试验探索：1）PipepTolDC在新近诊断成人患者中测试肽负载TolDCs（NCT04590872）；2）MSC-tolDCs疗法将VitD3致耐受DC与MSCs共培养后输注（NCT05207995），结果尚未公布。

突破性进展来自AVT001——新发T1D患者接受AVT001（负载HLA-E限制性热休克蛋白60衍生肽的自体单核细胞源DC）治疗后（NCT03895996）。该肽段此前被证实可与CD8+调节性T细胞亚群互作——而该亚群在多数T1D患者中存在缺陷（表3）。

AVT001治疗组1年内C肽水平较基线值下降幅度更小，尽管整体血糖控制及胰岛素需求未改善。这表明特异性靶向Tregs的TolDC治疗1型糖尿病的策略目前成效最为显著。

结论

尽管已有大量临床试验报道，逆转T1D自身免疫反应仍面临挑战。过继性转移免疫调节细胞为下一代细胞疗法指明了关键方向：

• 治疗时机前移：需在疾病早期（理想状态为症状前期）干预。为此，除胰岛自身抗体外，亟需更优生物标志物识别T1D患者高风险一级亲属；
• Treg疗法局限性：依赖FOXP3的调节性T细胞因体内适应能力不足，仅产生轻微疗效；
• 新型耐受策略：体内诱导非FOXP3依赖的抗原特异性Tregs（如过继性TolDC疗法或MHC-抗原纳米颗粒），可能实现更持久、自我延续的免疫耐受。

唯有跨越单一疗法局限，构建”免疫稳态重置-β细胞再生”的协同网络，方能在攻克T1D的征途上实现从血糖控制到功能性治愈的历史性飞跃。

主要参考资料：

[1]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.202451722

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