全球干细胞治疗肾病的研究图谱（2015-2024）：文献计量与可视化分析

肾脏疾病（如慢性肾病、急性肾损伤和终末期肾病）发病率持续攀升，已成为全球性的重大健康负担，传统治疗手段面临诸多局限。干细胞疗法凭借其独特的再生与修复潜力，为突破这些瓶颈带来了新的希望，相关研究近年来呈现出蓬勃发展的态势。

在此背景下，近期，上海中医药大学附属曙光医院肾内科联合上海中医药大学中医肾病研究所等机构团队，在国际权威期刊《Frontiers in Immunology》上发表了题为“近十年全球肾脏疾病干细胞治疗热点与趋势：2015年至2024年的文献计量与可视化分析”的研究综述。

该研究旨在通过系统性文献计量分析，全面概述肾脏疾病干细胞疗法的研究现状、核心力量、知识基础及前沿动向。

肾脏疾病负担与干细胞疗法的机遇挑战

肾脏疾病（包括慢性肾病[CKD]、急性肾损伤[AKI]和终末期肾病[ESRD]）是全球重大健康挑战，影响数亿人群，死亡率和医疗成本居高不下。现有主流疗法如透析和肾移植虽可延缓疾病进展，但面临器官短缺、免疫排斥、长期并发症及患者生活质量下降等严峻限制。尤其终末期肾病依赖透析的患者，5年生存率不足50%，凸显传统治疗模式的不可持续性。

干细胞疗法（以间充质干细胞[MSCs]为核心）通过组织再生、免疫调节及旁分泌机制修复肾损伤，为替代传统疗法提供新路径。临床前研究证实其可改善肾小球滤过率、降低蛋白尿并抑制纤维化。然而，其转化应用仍存关键瓶颈：安全性风险（如输注后发热）、疗效异质性（不同来源干细胞功能差异）、缺乏标准化治疗方案，且长期效果及机制尚未明确。这些挑战正是推动该领域研究持续深入的动力。

文献计量研究的目标与方法

本研究旨在通过文献计量学方法，系统回答核心问题：肾脏疾病干细胞治疗研究的当前趋势、知识基础、研究差距以及未来发展方向是什么？如何利用这些分析指导未来的研究工作？

研究纳入了2015年至2024年间Web of Science核心合集收录的1,874篇关于肾脏疾病干细胞治疗的文献（图1）。

运用CiteSpace、VOSviewer、R-Bibliometrix和文献数据治理与分析系统等工具，对出版物数量与趋势、国家/地区与机构贡献及合作网络、学科分布与期刊影响力、核心作者及其合作、高被引文献与知识基础、关键词共现与演化等进行了全面的定量分析和可视化呈现。

纳入文献的基本信息及出版年份

本研究对1,874篇关于肾脏疾病干细胞治疗的文献进行了分析。基本信息如图2A所示。图2B显示了过去十年该领域的出版趋势。文献产量从2015年到2022年稳步增长，过去两年产量异常高。2022年，出版物数量达到顶峰，凸显了人们对该领域研究的日益关注。

地理分布和机构分析

地理分布：文献分布于83个国家和地区，呈现明显的区域集中性。中国（592篇，31.6%）和美国（497篇，26.5%）是绝对的领导者，贡献了超过一半的出版物，其次是意大利、日本和韩国（见图3A, B）。主要研究中心集中在亚洲、欧洲、北美洲和澳大利亚，区域间合作广泛。美国在国际合作网络中处于核心地位（见图3C, D, F）。值得注意的是，尽管早期（约2015-2017年）加拿大和土耳其显示出一定的先驱性，但近年来的研究重心明显向中国、美国以及部分欧洲和亚洲国家倾斜（见图3E）。

（A）贡献国家/地区的分布。（B）国家/地区的密度可视化。（C）国家/地区的合作弦图。（D）前20个国家/地区的出版物数量图表。（E）按国家/地区划分的出版物年度分布。（F）国家/地区合作地图。

机构贡献与合作：全球共有335个机构参与研究。梅奥诊所（49篇）、哈佛医学院（40篇）、中国医科大学（40篇）、中国人民解放军总医院（33篇）和上海交通大学（29篇）是发表论文数量最多的前五机构（见图4A）。

发表量前十机构中，美国、中国大陆和中国台湾各占三席。合作网络分析揭示了机构间的紧密联系，如中国医科大学与台湾机构、莫纳什大学与中国研究中心、以及部分中国机构与哈佛医学院的合作（见图4B）。

然而，中美顶尖机构间的直接合作相对有限，存在地理距离、政策监管差异（美国更宽松、中国在规范中发展）、伦理法律框架及研究优先级不同等潜在障碍，突破这些瓶颈需要建立互认标准、协调数据规范并规划互补方向。

学科与期刊分析

学科与期刊：文献来源于658种期刊，显示出显著的跨学科性（图5A）显示。分析表明，分子/生物学/遗传学以及健康/护理/医学领域的研究常被分子/生物学/免疫学期刊和医学/临床期刊引用（期刊叠加图谱）。发文量超过20篇的期刊有8种，其中《Stem Cell Research & Therapy》、《International Journal of Molecular Sciences》等位列前五。

作者分析

核心作者：研究共涉及9,741名作者。Lerman LO以30篇出版物位居榜首，其次是Chen XM、Yip HK、Sung PH和Wang Y（见图6A，表1）。作者合作网络（见图6B）揭示了几个重要的合作集群，例如由Yip HK、Yang CC和Sung PH形成的紧密团队。值得注意的是，不同集群间的互动相对有限。Lerman LO展现了持续的研究产出（见图6C）。

引用文献及参考文献分析

核心文献与学术影响力：分析纳入的1,874篇文献发现，引用次数是衡量学术影响力的关键指标。

其中，SquillaroT等人发表在《细胞移植》上的文章“间充质干细胞临床试验：更新”被引用次数最多，引用密度也最高（图7A-C）。该文全面评述了间充质干细胞（MSC）的再生潜力、临床应用（涵盖多种疾病）、当前面临的挑战（如细胞异质性），并分析了大量临床试验，突显了MSC的治疗前景和持续性问题。研究领域内引用最热门的10篇文献信息见表2。

（A）被引文献网络图。（B）被引文献密度可视化。（C）被引文献Top10量图。（D）被引参考文献网络图。（E）被引参考文献密度可视化。（F）被引参考文献Top10量图。

关键参考文献与奠基性工作：在分析所有文献的参考文献时，Dominici M等人2006年发表于《细胞治疗》的论文“定义多能间充质基质细胞的最低标准：国际细胞治疗学会的立场声明”最为突出。这篇具有里程碑意义的论文提出了标准化定义人类MSC的最低标准，旨在统一研究规范、促进细胞表征和增强数据可比性，对该领域的发展产生了深远影响。该领域被引用次数最多的前10篇参考文献信息见表3。

引用激增与前沿热点：通过CiteSpace软件识别出引用量激增的前30篇参考文献）（图8），揭示了特定时期的研究热点。这些文献的引用量在标注为红色的年份段内出现显著高峰，最早可追溯到2011年。最近一次是在2021年。

其中，Taguchi A等人2014年发表的“重新定义后肾肾元祖细胞的体内起源使得能够从多能干细胞生成复杂的肾脏结构”展现了最强的引用激增（2015-2019年，强度=13.13）。该研究通过重新定义肾脏祖细胞的起源，成功利用多能干细胞在体外生成了复杂的肾脏结构，为肾脏发育研究和再生医学提供了突破性的新见解。

干细胞治疗肾病的研究热点与前沿趋势

关键词分析是洞察领域核心主题和新兴趋势的关键窗口。共现图谱（见图9A, B）显示高频关键词包括“MSCs”、“AKI”、“移植”、“基质细胞”和“CKD”。K均值聚类识别出10个主题集群，如“造血干细胞移植”、“多能干细胞”、“细胞外基质”等（见图9C），勾勒出研究的基本框架。

（A）关键词出现情况。（B）关键词密度可视化。（C）关键词聚类图。（D）关键词时间轴。（E）关键词年度热力图。（F）关键词云图。（G）肾脏疾病干细胞治疗研究中引用爆发性最强的Top20个关键词。

时间轴图谱（见图9D）和年度热图（见图9E）清晰展示了研究热点的动态迁移：早期聚焦“MSCs”、“细胞凋亡”、“氧化应激”等基础机制；近期热点显著转向“糖尿病肾病(DN/DKD)”和“肾移植”，标志着向临床转化方向的深化。关键词云图（见图9F）再次确认“MSCs”与“CKD”的主导地位。爆发词检测（见图9G）则精准捕捉到两大最强劲的前沿：

细胞外囊泡(EVs)疗法：以最高爆发强度(7.88)在2021-2022年涌现。EVs携带miRNA、蛋白质等活性物质，通过靶向递送发挥治疗作用。其核心机制之一是抑制TLR4/NF-κB信号轴（见图10），例如miR-125b通过下调TRAF6阻断NF-κB驱动的TGF-β通路，减轻DKD的炎症与纤维化。EVs规避了活细胞移植风险，稳定性高，可规模化生产，全球已有超过20项临床试验聚焦其在膜性肾病(MN)和DKD中的应用。

糖尿病肾病(DKD)：紧随其后(强度7.82)，预计2022-2024年达峰值，成为转化研究的核心战场。

具体热点方向与技术进展：间充质干细胞(MSCs)：仍是绝对核心。其疗效主要通过旁分泌生物活性分子介导，调节肾脏纤维化、炎症和免疫稳态，而非直接分化为肾细胞。研究热点集中于其在AKI、CKD、肾纤维化、特定肾病（如DKD, MN）及肾移植免疫调节中的应用。

多能干细胞(iPSCs)与基因编辑：

• 定向分化：患者特异性iPSCs分化为肾前体细胞（如足细胞、肾小管上皮细胞）用于修复损伤。中国REGEND003制剂（尿液来源肾前体细胞）已获NMPA批准开展I/II期临床试验，治疗2型糖尿病合并CKD。
• 基因修饰：CRISPR等技术编辑iPSCs增强其治疗特性（如过表达HO-1基因增强抗炎和抗氧化应激能力）。

新型干细胞来源与联合策略：

• 无创来源细胞：尿液干细胞(USCs)因采集便捷、增殖力强，成为修复DKD足细胞损伤的新兴选择。
• 联合疗法：探索干细胞与传统药物（如免疫抑制剂）或创新疗法的联合。例如，南京中医药大学研究证实，黄酮类中药成分可改善肾脏微环境，提升MSCs存活率，协同减少蛋白尿和肾纤维化。

临床转化突破案例（佐证热点方向）：

重症肾病：

• IgA肾病：韩国采用自体脂肪SVF/MSC联合甲泼尼龙治疗，患者eGFR显著改善并长期稳定（随访10年未透析），肾活检显示系膜增生减少。
• 狼疮性肾炎：同种异体MSCs输注使75%难治性患者获得缓解，尿蛋白下降，调节性T细胞(Treg)比例升高。

糖尿病肾病(DKD)：

• MSCs稳定肾功能：II期试验显示，早期DKD患者(GFR>60mL/min)经MSCs治疗后eGFR保持稳定，强调了早期干预的重要性。
• 肾移植免疫调节：肾移植后输注第三方MSCs，术后早期eGFR显著提高(较对照组+50%)，并通过上调Treg细胞降低排斥反应风险。

政策与产业化：中国国家卫健委将干细胞疗法纳入《肾脏病学领域十大创新方向》，上海长征医院报道MSCs修复肾小球有效率达75%，肌酐显著下降。全球首款自体肾前体细胞药物REGEND003（中国）已进入多中心临床试验，目标2026年上市。

总结与未来展望

本研究通过对近十年(2015-2024)全球肾脏疾病干细胞治疗研究的系统性文献计量分析，清晰描绘了该领域的全景图：研究产出持续快速增长，中国和美国是主导力量，机构间合作广泛但中美顶尖机构互动有待加强。Lerman LO等学者和《Stem Cell Research & Therapy》等期刊贡献卓著。间充质干细胞(MSCs)及其旁分泌机制（尤其是细胞外囊泡[EVs]）是研究的核心焦点和知识基础。

分析揭示了显著的研究趋势：从早期的基础机制探索（凋亡、氧化应激）转向以解决重大临床需求为导向的研究，特别是针对糖尿病肾病(DKD)和膜性肾病(MN)等难治性疾病的创新疗法开发。EVs疗法和基于iPSCs的再生策略（包括基因编辑）是当前最具爆发力的前沿方向。

临床案例的成功（如IgA肾病、狼疮性肾炎、DKD早期干预、肾移植免疫调节）和政策支持（如中国创新方向、REGEND003药物进展）为该领域的转化注入了强心剂。

未来研究应着力于：深入解析EVs等治疗载体的作用机制与优化策略；推进iPSC来源细胞治疗的安全性与有效性评估；加强针对DKD、MN等特定疾病的综合治疗方案开发；深化跨机构、跨国界的合作，尤其需弥合中美研究体系差异；建立标准化流程并探索长期疗效。

本研究提供的定量证据和可视化图谱，为科研人员、资助机构和政策制定者把握领域脉搏、识别关键挑战、规划未来研究路径提供了重要依据，有望加速干细胞疗法在肾脏疾病领域的临床转化进程。

参考资料：[1]:iao S, Zhang X, Zhou Y, Wang L, Chen C, Ye C, Zhou Y and Wang C (2025) Worldwide hotspots and trends in stem cell therapy for kidney disease in the last decade: a bibliometric and visualization analysis from 2015 to 2024. Front. Immunol. 16:1619291. doi: 10.3389/fimmu.2025.1619291

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