间充质干细胞治疗IgA肾病：从“肠—肝—肾轴”机制到临床转化的证据分层解读

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Frontiers in Pharmacology》发表的同行评审综述（2026年）及公开临床研究数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与吉林大学第二医院及本文提及的任何机构无商业合作或利益关联
• 证据分级说明：本文按“直接证据—间接证据—假设层面机制”三层框架呈现，并对临床证据的确定性作出明确标注

核心速读：IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，以含IgA的免疫复合物沉积于肾小球系膜区为特征。SGLT2抑制剂、靶向释放布地奈德、补体抑制剂和B细胞靶向疗法等疾病修饰疗法相继出现，显著改变了IgAN治疗格局，但能够阻止IgAN进展的特异性疗法仍然缺乏。在此背景下，间充质干细胞（MSCs）因可在肠—肝—肾轴多个层面发挥多效性免疫调节和组织保护作用而备受关注。

2026年，吉林大学第二医院肾内科在《Frontiers in Pharmacology》发表综述，系统探讨MSCs通过肠—肝—肾轴影响IgAN致病级联的可能机制，并首次区分直接证据、间接证据和假设层面机制。核心判断：当前证据更直接支持MSCs的肾脏保护作用；肠道和肝脏机制多来自间接证据或仍属假设；尚无直接证据表明MSCs能减少Gd-IgA1产生、纠正异常IgA糖基化、促进含IgA免疫复合物清除或抑制补体激活。临床证据仍极为有限——一项I期开放标签剂量递增研究显示MSCs输注总体耐受良好，但样本量小、非为评估长期疗效设计。GRADE证据确定性：极低至低。

间充质干细胞治疗IgA肾病：从“肠—肝—肾轴”机制到临床转化的证据分层解读

一、IgA肾病的治疗格局与MSCs的潜在定位

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，以含IgA的免疫复合物沉积于肾小球系膜区为特征。近年来，SGLT2抑制剂、靶向释放布地奈德、补体抑制剂和B细胞靶向疗法等疾病修饰疗法相继出现，显著改变了IgAN的治疗格局。

这些药物在降低蛋白尿和延缓肾功能下降方面疗效良好，但其作用机制、治疗获益和安全性差异显著：部分免疫抑制疗法可能伴临床重要不良反应，而新型靶向疗法呈现独特的、治疗特异性安全性特征。更重要的是，现有疗法多针对致病级联中的特定成分。尽管支持治疗不断进步，能够阻止IgAN进展的特异性疗法仍然缺乏。

在此背景下，基于间充质干细胞（MSCs）的疗法因可在肠—肝—肾轴多个层面发挥多效性免疫调节和组织保护作用，备受关注。近日，吉林大学第二医院肾内科在《药理学前沿》子刊《肾脏药理学》发表题为“间充质干细胞成为治疗IgA肾病的一种潜在策略”的研究综述^[1]。

近期动物研究和初步临床研究提示，MSCs治疗可减轻系膜增生、减少肾纤维化，并观察到IgAN患者蛋白尿降低；病例报告亦显示，静脉输注人脐带间充质干细胞可改善IgAN患者肾功能和临床症状。上述结果提示，MSCs具有治疗IgAN的潜力，但证据强度需按机制层级分别评估。

本综述探讨MSCs通过肠—肝—肾轴相互作用影响IgAN致病级联的可能机制（图1）。与既往综述不同，该综述进一步区分直接证据、间接证据和假设层面机制，以凸显当前证据不足和未来研究重点。

二、MSCs在IgA肾病肠道中的潜在机制

IgA肾病的发病与肠道黏膜免疫失调密切相关：肠道屏障受损和通透性增加使肠腔抗原、微生物产物更易穿过上皮，激活黏膜相关淋巴组织，并进入循环促进慢性低度炎症和异常IgA过度产生，最终形成Gd-IgA1免疫复合物并沉积于肾小球系膜区，这构成了 “肠—肾轴” 的核心逻辑（图1）。

因此，MSCs在IgAN肠道中的潜在机制首先应被理解为对疾病上游环节的干预——通过修复肠道屏障、调节黏膜免疫和菌群，间接减少异常黏膜免疫反应对IgA糖基化和肾脏损伤的驱动。

在肠道局部，MSCs可迁移至炎症组织，分泌生长因子和细胞因子，增强上皮再生并恢复屏障完整性，从而减少抗原和微生物产物易位；同时，MSCs通过旁分泌效应调节局部免疫微环境，抑制过度炎症并促进组织修复。MSCs还可调节肠道菌群组成，在结肠炎模型中改善微生物多样性、使菌群接近正常并减轻炎症。近期人脐带间充质干细胞来源外泌体在实验性IgAN中改变菌群组成和炎症信号，提示MSC衍生生物制品确实可能影响肠道相关致病过程，但外泌体证据应与MSC细胞治疗分开解释。

在黏膜免疫层面，派氏集合淋巴结是IgA产生的关键部位，其中B细胞经T细胞依赖和非依赖途径分化为分泌IgA的浆细胞，而Treg对维持黏膜免疫稳态至关重要。MSCs可增加派氏集合淋巴结中Foxp3⁺Treg比例，抑制过度炎症并维持免疫耐受，从而可能改善IgAN与IBD共有的黏膜失调，包括菌群改变、黏膜免疫异常和屏障稳态受损。

证据分层：肠道屏障修复、菌群调节和Treg扩增在其他模型或间接研究中有支持；目前尚无直接证据表明MSCs能减少Gd-IgA1产生或纠正IgAN中异常IgA糖基化。其机制更可能是通过“肠道屏障—菌群—黏膜免疫”轴间接降低异常IgA的触发，仍需进一步直接验证。

三、MSCs在IgA肾病肝脏中的潜在作用机制

肝脏是维持循环IgA稳态和清除含IgA免疫复合物的核心器官。肝窦内的库普弗细胞可通过Fcα受体识别并吞噬循环中的IgA和含IgA免疫复合物，促进其降解与清除。在IgA肾病患者中，肝脏免疫清除功能可能受损，导致IgA及其免疫复合物在循环中持续积聚，增加致病性IgA在肾小球系膜区沉积并引发炎症的风险；慢性肝病患者常继发IgA沉积性肾病，也进一步支持肝功能障碍参与IgAN发病。因此，恢复肝脏免疫清除能力可能是一种有前景的IgAN治疗策略。

MSCs对多种肝脏疾病具有显著治疗潜力，可能通过多机制改善肝脏清除环境。MSCs可分泌细胞因子和生长因子，改善肝脏炎症微环境并促进肝细胞再生；同时抑制库普弗细胞过度活化、调节T细胞反应，从而减轻炎症并恢复免疫稳态。机制上，MSCs可通过TNF-α和PGE2相关信号通路调节库普弗细胞功能，减少IL-1β、IL-6等促炎因子，增加IL-10、TGF-β等抗炎介质；在慢性肝损伤和肝纤维化模型中，MSCs抑制肝星状细胞活化及TGF-β/Smad信号，减少细胞外基质沉积；此外，MSCs还可抑制CD4⁺T细胞活化和增殖、抑制CD8⁺T细胞效应功能、促进Treg扩增并抑制Th17介导的炎症，重建免疫耐受。

综合来看，MSCs介导的肝脏修复可能增强循环IgA和含IgA免疫复合物的清除；同时，MSCs对肝脏免疫微环境的调节可能缓解炎症驱动的免疫失调，并间接抑制免疫复合物的形成和沉积。

证据分层：目前尚无直接证据表明MSCs能够促进IgAN患者体内免疫复合物的清除。仍需进一步研究证实MSCs是否可促进库普弗细胞对IgA的摄取，或增强其清除血液中免疫复合物的能力。该机制目前属于逻辑上合理但尚未直接验证的潜在途径。

四、MSCs在IgA肾病肾脏中的潜在机制

在IgAN进入肾脏损伤阶段后，MSCs的作用更接近下游损伤控制与组织修复。致病性免疫复合物一旦沉积于肾小球，补体激活和局部炎症便持续推动系膜细胞活化、足细胞损伤及进行性肾纤维化。此时，MSCs未必直接清除已沉积的免疫复合物，但可能通过调节肾脏免疫反应、保护固有细胞和抑制纤维化，减缓肾小球损伤向慢性肾衰竭推进。

4.1 免疫调节：重塑肾脏局部免疫微环境

IgAN本身存在T细胞亚群失衡、巨噬细胞极化异常和炎症因子过度释放。MSCs可抑制CD4⁺T细胞活化和增殖，抑制Th1、Th17介导的促炎反应，并促进Treg扩增，从而纠正Th17/Treg失衡、降低IL-17水平，重建免疫耐受。同时，MSCs还能诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化，减少TNF-α、IL-6等促炎因子，增加IL-10等抗炎介质，由此形成更有利于限制肾小球炎症的局部环境，间接减轻免疫介导的肾损伤。

4.2 对系膜细胞和足细胞的保护

系膜细胞增殖和细胞外基质过度沉积是IgAN的重要病理特征。MSCs在HIGA小鼠等模型中可减少系膜增生、抑制系膜细胞活化，并降低促炎因子表达，从而打断“系膜活化—慢性炎症—基质扩张—肾损伤”的恶性循环。

对足细胞而言，MSCs主要通过旁分泌机制发挥保护作用：其条件培养基可减少足细胞凋亡、恢复关键裂隙膜蛋白表达，EGF、HGF、IGF-1等分泌因子有助于维持足细胞结构和功能；MSCs诱导的M2型巨噬细胞也能间接减轻炎症对足细胞的伤害，部分研究还提示其可通过SIRT1/FOXO1通路增强足细胞自噬和应激抵抗。

4.3 抗纤维化

肾纤维化是CKD进展的最终共同通路，也是IgAN肾功能下降的关键决定因素。MSCs在多种肾脏病模型中表现出抗纤维化作用，可减少蛋白尿、改善组织学损伤，并降低α-SMA、胶原和TGF-β1等纤维化标志物；其分泌的HGF、VEGF等因子还可能促进组织修复和血管生成，进一步抑制纤维化进展。

证据分层：肾脏保护作用是当前证据相对更直接的部分，主要来自动物模型和少量临床观察；但尚无直接证据表明MSCs能影响Gd-IgA1生成、抗Gd-IgA1自身抗体产生、致病性免疫复合物形成或补体激活。外泌体研究虽显示hUCMSC-Exos可改善实验性IgAN肾损伤，但这与MSCs细胞治疗本身应分开解释。

五、间充质干细胞治疗IgA肾病的临床证据与转化潜力

5.1 早期临床研究与安全性特征

迄今为止，MSCs治疗IgAN的临床证据仍极为有限，但具有前景。

一项评估MSCs治疗IgAN患者安全性和耐受性的I期、开放标签、剂量递增研究显示，MSCs输注总体耐受良好，未发生可直接归因于该治疗的严重不良事件。随访期间未观察到急性免疫排斥或致瘤性证据，支持MSCs治疗在临床环境中具有良好的安全性特征。然而，该研究仅纳入少量参与者，且并非为评估长期疗效或硬性肾脏终点而设计。

此外，病例报告描述了IgAN患者接受MSCs治疗后临床指标改善，包括血清肌酐水平降低、血细胞比容和血红蛋白水平改善以及临床症状缓解。然而，这些观察来自样本量非常有限的非对照研究，应视为初步概念验证发现，而非治疗疗效的确切证据（表1）。

5.2 证据确定性与临床定位

除IgAN外，MSCs在移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等其他免疫介导和炎症性疾病中的广泛临床经验，进一步支持其安全性和免疫调节疗效。尽管这些发现为在IgAN中进一步研究MSCs治疗提供了依据，但MSCs的长期疗效、最佳治疗方案以及相对于新兴疾病修饰疗法的临床定位，仍有待通过具有足够统计学效能的随机对照试验确定。

GRADE证据确定性评估：基于现有证据，MSCs治疗IgAN的证据确定性为极低至低，主要受限于样本量小、缺乏对照、随访时间有限及机制证据多为间接或假设。

六、结论与未来方向

MSCs因具有多靶点免疫调节和组织保护潜力，是IgAN一种有前景的治疗策略。然而，支持其所提出机制的证据强度在IgAN发病机制的不同阶段差异很大：

机制层面	证据强度	关键未解问题
肾脏保护（系膜增生、足细胞、纤维化）	相对更直接（动物模型+少量临床观察）	长期疗效与硬终点
肠道机制（屏障、菌群、黏膜免疫）	间接证据/部分假设	能否直接减少Gd-IgA1产生或纠正糖基化
肝脏机制（免疫复合物清除）	假设层面	能否促进库普弗细胞摄取或清除循环免疫复合物

特别是，MSCs是否直接调控Gd-IgA1产生、抗Gd-IgA1自身抗体生成、致病性免疫复合物形成、补体激活或含IgA免疫复合物的肝脏清除，仍未解决。 因此，未来研究应侧重使用疾病特异性模型和生物标志物验证这些机制。同时，需要标准化的MSCs产品和治疗方案，以及具有足够统计学效能的临床试验，以确定其在IgAN中的长期疗效、安全性和临床定位。

七、常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Lv J, Yang H, Tian N, Cheng S, Lu X, Lu X. Mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for IgA nephropathy[J]. Frontiers in Pharmacology, 2026, 17: 1885100. doi: 10.3389/fphar.2026.1885100

[2] International Society for Stem Cell Research (ISSCR). Patient Handbook on Stem Cell Therapies[EB/OL].

[3] FDA. Important Patient and Consumer Information About Regenerative Medicine Therapies[EB/OL]. 2024-04-08.

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