七大疗法并进——干细胞疗法与再生医学治疗肾病的临床研究进展

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Developmental Dynamics》发表的同行评审综述（2026年10月13日）及公开临床试验注册数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与本文原作者及机构无商业合作或利益关联
• 证据分级说明：本文按 “临床前机制研究—动物模型证据—人体I期临床试验” 三层呈现。所有已发表的人体临床试验均为I期、小样本、以安全性为主要终点的研究，文中观察到的肾功能指标变化属于探索性信号，不能作为确证性疗效证据。GRADE证据确定性：极低至低。

核心速读：急性肾损伤（AKI）与慢性肾脏病（CKD）可导致肾单位持续丢失、肾功能进行性下降。当前主流治疗——透析与肾移植——更多是“替代”或“延缓”，尚难实现真正的修复与再生。2026年10月13日，《Developmental Dynamics》刊发综述^[1]，系统梳理2020—2026年间肾脏再生医学的七类策略：干细胞疗法、细胞外囊泡、肽类疗法、肾脏类器官、基因疗法、CRISPR-Cas9、组织工程。

核心发现：上述策略在临床前模型中显示出促进肾单位再生、改善血管生成、调节炎症和恢复肾功能的潜力。但人体证据仍极为有限：①Cellgram-CKD（NCT05042206）I期试验中，一年观察期内安全耐受良好，未出现严重不良反应，但肾功能显著改善的证据仍然有限；②AD-MSC（NCT02933827）I期试验中，第24周58% 患者eGFR增加、第48周50% 患者eGFR持续升高，但未观察到蛋白尿显著减少；③AD-MSC治疗难治性IgA肾病（NCT04342325）I期试验中，尿蛋白和肾损伤标志物降低，但未观察到eGFR的明确改善。核心警示：综述明确指出，这些方法仍处于早期发展阶段，在取代透析这一金标准之前，还有许多挑战需要克服。

七大疗法并进——干细胞疗法与再生医学治疗肾病的临床研究进展

一、为什么肾脏疾病需要再生医学？

肾脏不仅负责过滤血液、排出代谢废物，还参与水和电解质平衡、酸碱调节、血压调控以及红细胞生成等重要生理过程。当肾脏受到急性损伤或长期病理因素影响时，肾小管、肾小球、肾间质及肾脏微血管等结构可能出现不同程度的损伤。

部分急性肾损伤患者能够在病因得到控制后恢复一定程度的肾功能，但严重或反复损伤可能造成持续性肾脏损害。对于慢性肾脏病患者而言，长期炎症、代谢异常、肾小球硬化和肾间质纤维化等病理变化可能逐步削弱肾脏功能。进入终末期肾病后，部分患者需要接受透析或肾移植等肾脏替代治疗。

现有治疗主要围绕控制原发病、降低肾脏损伤风险、延缓疾病进展及处理并发症展开。这些措施具有重要价值，但并不意味着所有已经丧失的肾脏组织都能够恢复。

肾脏再生医学的研究目标，是探索能否通过细胞修复、组织重建、微环境调节或基因层面的干预，改善受损肾脏的结构与功能。

需要注意的是，肾功能指标改善与肾组织再生并不是同一概念。肌酐、估算肾小球滤过率等指标的变化可能受到血流动力学、炎症程度、药物作用及其他因素影响，不能仅凭这些指标的短期改善，就认定肾单位已经重新形成或肾脏结构得到完全修复。

因此，评价再生医学的价值，需要同时关注临床结局、组织学证据、安全性及长期随访结果。

二、干细胞治疗：从调节损伤微环境到探索组织修复

干细胞具有自我更新或向特定细胞类型分化的潜能，是再生医学的重要研究对象。在肾脏疾病领域，研究较多的细胞类型包括间充质基质细胞、诱导多能干细胞及由多能干细胞衍生的肾脏相关细胞。

不同细胞类型的生物学特征、潜在用途和风险并不相同，不能将其统称为具有相同作用机制的“肾脏修复细胞”。

2.1 间充质基质细胞：研究重点不只是分化成肾细胞

间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells，MSC）通常来源于骨髓、脐带、胎盘或脂肪等组织。部分文献也将其称为间充质干细胞，但具体研究仍需依据细胞来源、表型和功能特征进行判断。

在肾脏损伤研究中，MSC受到关注的原因之一，是其可能通过旁分泌作用及免疫调节影响损伤后的组织微环境，而不只是直接分化为肾脏细胞。

相关研究提出的潜在作用机制包括：

• 调节炎症反应： 通过影响免疫细胞活性和炎症介质释放，探索减轻过度炎症反应的可能性。
• 改善细胞应激： 通过分泌多种生物活性因子，研究其对氧化应激、细胞凋亡和组织损伤的影响。
• 支持微血管功能： 探索其对血管内皮细胞、局部血流及组织缺氧的潜在调节作用。
• 影响纤维化过程： 研究其对成纤维细胞活化、细胞外基质沉积和纤维化相关信号通路的影响。
• 释放细胞外囊泡： 研究细胞分泌的囊泡及其携带的蛋白质、脂质和核酸如何参与细胞间信号传递。

这些机制主要来自细胞实验和动物模型等研究。不同实验所用的细胞来源、制备方法、给药途径、剂量及疾病模型可能存在较大差异，因此研究结果不一定能够直接转化为临床获益。

2.2 急性肾损伤与慢性肾脏病的研究重点不同

急性肾损伤通常涉及短时间内发生的肾脏功能异常，其病因包括缺血、感染、药物或毒性物质暴露等。研究者关注干细胞相关干预能否减轻急性炎症、改善肾小管损伤，并促进组织恢复。

慢性肾脏病则涉及持续或反复发生的病理过程，常伴随代谢异常、慢性炎症、血管损伤和纤维化。对于这类疾病，研究不仅需要观察短期指标变化，还需要判断干预能否延缓肾功能持续下降、减少疾病进展风险，并改善患者的长期临床结局。

两类疾病的病理机制和治疗目标不同，因此不能将急性肾损伤动物模型中的阳性结果直接外推至慢性肾脏病患者，更不能据此推断干细胞能够逆转终末期肾病。

2.3 糖尿病肾病：基础研究提供了哪些线索？

糖尿病肾病与长期高血糖、代谢紊乱、肾小球血流动力学改变、炎症及纤维化等因素有关。部分动物研究探索了人脐带来源MSC对糖尿病相关肾损伤的影响。

例如，He等人在2024年发表的研究探讨了人脐带来源MSC在糖尿病肾病小鼠模型中的作用，为研究细胞治疗与肾脏损伤之间的关系提供了实验线索。

但动物模型中的结果不能直接等同于人体治疗效果。实验动物与患者在疾病持续时间、病理复杂程度、免疫环境及治疗背景等方面均可能存在差异。

对于糖尿病肾病患者，现阶段仍应以规范的血糖、血压及肾脏风险管理为基础。MSC相关干预能否带来稳定、可重复且具有临床意义的额外获益，需要通过设计严谨的临床试验进一步判断。

2.4 干细胞治疗能否让受损肾脏重新长出肾单位？

这是肾脏再生医学中最值得区分的问题之一。

肾单位是肾脏执行滤过和重吸收等功能的基本结构，包含肾小体及肾小管等部分。完整肾单位的形成需要复杂的细胞分化、空间组织、血管连接和功能整合。

目前，MSC相关研究更常关注炎症调节、细胞保护和损伤微环境改善。不能因为某些实验观察到肾功能指标改善，就认定MSC已经在人体内生成了新的、具有完整功能的肾单位。

对于多能干细胞衍生的肾脏细胞和类器官方向，研究者正在探索能否构建更接近天然肾脏结构的组织，但这与在人体内实现成熟、稳定且能够长期工作的肾单位再生仍有明显距离。

三、细胞外囊泡：不直接移植细胞的另一条研究路线

细胞外囊泡介导的疗法已成为肾脏疾病再生医学中重要的无细胞治疗策略。MSC来源的EVs在AKI和CKD模型中均显示出显著再生潜力。

例如，牙髓干细胞来源外泌体在CKD中通过激活Nrf2/Keap1/GPX4通路抑制铁死亡，使Nrf2及其靶抗氧化蛋白GPX4和HO-1表达增加、Keap1表达降低，并减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，从而减轻铁死亡相关肾损伤。类似地，骨髓间充质干细胞来源外泌体在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠中可减轻高血糖、防止体重下降并减轻肾损伤，说明EVs可通过抗氧化、抗铁死亡、抗炎和代谢保护等多重机制发挥作用。

在急性肾损伤中，尤其是顺铂诱导的肾损伤，hUC-MSCs来源外泌体携带14-3-3ζ蛋白，通过增强自噬保护HK-2细胞，减少凋亡并促进肾小管细胞存活；抑制或敲低14-3-3ζ会减弱这种保护反应。14-3-3ζ还可通过β-catenin核转位改善线粒体功能并平衡细胞增殖与凋亡。与此同时，MSC来源外泌体中的miRNA let-7b-5p通过下调p53保护肾小管上皮细胞免受顺铂诱导的凋亡；hUC-MSCs来源微囊泡则通过转移miR-21至肾小管上皮细胞，抑制PDCD4表达，减少凋亡信号并增强缺血损伤期间的细胞存活。这些证据表明，EVs和MVs可通过递送蛋白和miRNA调控自噬、凋亡及线粒体功能。

在肾纤维化方面，BMSC来源外泌体可减轻单侧输尿管梗阻模型中的肾纤维化，其机制包括激活前列腺素E2受体2、减少M1和M2巨噬细胞极化以及α-平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白等纤维化标志物，同时降低IL-6并增加IL-10，从而通过免疫调节创造有利于组织修复的微环境。此外，BM-MSCs来源EVs可通过转移miR-181d靶向KLF6，抑制NF-κB通路激活以及α-SMA、I型胶原和Col4α1等纤维化相关基因表达，从而抑制UUO大鼠肾纤维化进展。

总体而言，EVs介导的疗法通过miRNA和蛋白转移、抑制铁死亡、增强自噬、调节免疫和抗纤维化，在AKI、CKD、糖尿病肾病和肾纤维化中展现出无细胞治疗前景，但其来源、剂量、靶向递送和标准化仍需进一步优化，干细胞和细胞外囊泡在肾脏疾病中的作用总结于图1。

四、肾脏类器官：三维重构，连接模型与移植

肾脏类器官是模拟肾脏三维结构和细胞间相互作用的培养体系，可由人多能干细胞或诱导多能干细胞生成，既能弥补二维培养在治疗研究中的不足，也为肾脏再生移植提供了新思路。

Lim等将hiPSC来源的肾脏祖细胞类器官结合胶原支架移植到无胸腺小鼠肾皮质，移植后细胞活力较高，并成熟为包含肾小管样和肾小球样结构的肾单位样组织，显示出移植再生潜力。

Li等发现，人iPSC来源类器官在缺氧和IL-1β条件下会出现纤连蛋白和I型胶原表达增加等纤维化表现，但随后肾小管标志物恢复、CD133+和CD24+祖细胞增多，提示其具有肾小管修复能力，而肾小球结构再生仍然有限。

van den Berg等人将hPSC来源类器官移植到肾包膜下，可诱导宿主来源血管生成和功能性肾小球灌注，并促进肾小球基底膜、有孔内皮细胞和足细胞足突等超微结构成熟，说明血管化是类器官成熟和功能整合的关键。类器官的优势在于连接疾病建模与再生治疗，但复杂结构重建、血管整合和规模化制备仍是需要突破的瓶颈。

五、基因编辑：探索从遗传病根源入手

部分肾脏疾病与遗传变异密切相关。例如，某些遗传性囊肿性肾病、遗传性肾小球疾病和肾小管相关疾病，都可能涉及特定基因的致病变异。

基因编辑技术为研究这些疾病的分子机制、纠正特定遗传缺陷及开发精准治疗策略提供了新的可能性。其中，CRISPR-Cas系统是近年来受到广泛关注的基因编辑工具之一。

5.1 CRISPR-Cas9的基本原理

CRISPR-Cas9通常通过引导RNA识别目标DNA序列，再由Cas9蛋白在相应位置切割DNA。细胞随后启动自身的DNA修复机制，研究人员可以利用这一过程实现特定基因的破坏、修改或其他预定改变。

在肾脏疾病研究中，基因编辑可能用于：

• 构建疾病细胞模型，研究特定基因变异的作用；
• 在细胞或类器官中纠正特定遗传变异；
• 探索与肾脏损伤、纤维化或遗传性疾病有关的分子靶点；
• 为未来的基因治疗策略提供实验依据。

但基因编辑并不是简单地“修复一个基因，就能恢复整个肾脏”。遗传性肾病的病理过程可能涉及多种细胞类型、不同发育阶段及长期的组织改变。即使能够纠正某一遗传缺陷，也仍需判断是否能够改善患者的实际临床结局。图2总结了基因传递和CRISPR-Cas9介导的基因组编辑在精准肾脏治疗中的综合作用。

5.2 基因编辑走向临床需要跨越哪些障碍？

基因编辑的关键挑战包括递送效率、编辑准确性、脱靶效应、免疫反应和长期安全性。

首先，肾脏由多种具有不同功能的细胞构成。如何将编辑工具准确递送到目标细胞，并在适当的细胞类型中实现预期改变，是重要的技术难题。

其次，基因编辑可能出现非预期的DNA改变。即使在实验中观察到较高的目标编辑效率，也需要进一步评估脱靶改变、染色体异常及其他潜在风险。

此外，肾脏疾病往往涉及复杂的组织环境。对于已经发生明显纤维化或结构破坏的肾脏，纠正遗传缺陷不一定能够逆转所有既有损伤。

因此，基因编辑在肾脏疾病中的应用仍需依据具体技术、靶点、递送方式及研究阶段进行评估，不能笼统地宣称其已经能够治愈遗传性肾病。

六、其他再生医学方向：从生物活性分子到组织工程

除上述技术外，肾脏再生医学还涉及肽类、生物活性分子、组织工程材料及其他细胞治疗策略。

这些方向的共同特点，是试图干预肾脏损伤后的细胞反应、炎症环境、微血管功能或组织重塑过程，但其证据基础和临床成熟度并不相同。

6.1 生物活性肽与信号通路调节

生物活性肽可以参与细胞信号传导，并可能影响炎症、血管功能、细胞存活或组织修复过程。部分肽类分子已被用于肾脏疾病相关实验研究。

例如，apelin相关信号在血管功能和代谢调节方面受到关注。Chapman等人在2024年发表了一项apelin相关研究，探索其在慢性肾脏病背景下的作用。这类研究有助于理解潜在的生物学机制，但具体结果应结合研究设计、研究人群及终点指标解读，不能直接推导为已经证实的再生疗效。

另一类研究关注神经肽及其他调节分子对急性肾损伤的影响。例如，关于HNG在脓毒症相关急性肾损伤中的研究，为探索特定分子对炎症和细胞损伤的作用提供了实验线索。

无论是肽类还是其他生物活性分子，都需要明确其药理机制、剂量、安全性及临床获益，才能判断是否具备进一步转化的价值。表1总结了针对各种肾脏疾病研究的关键肽类药物及其作用机制和实验结果。

6.2 组织工程与生物材料

针对多种肾脏疾病，组织工程方法已被探索作为透析和器官移植的替代方案，因为透析和器官移植受限于供体短缺和免疫排斥反应。但目前，组织工程在肾脏疾病治疗领域仍处于非常初步的阶段。这些方法试图利用工程生物材料和细胞系统重建肾脏的结构和功能微环境，包括过滤单元、血管网络和肾小管结构。目前已探索了多种用于肾脏再生的技术，包括基于支架的再生、3D生物打印、水凝胶基质和芯片器官系统（表2）。

七、再生医学疗法治疗肾脏疾病的临床试验

大量的临床前研究凸显了再生医学作为肾脏疾病潜在治疗方法的潜力，并由此启动了多项临床试验，以评估这些策略的安全性和有效性。

2025年，在一项I期临床试验 (NCT05042206) 中，研究人员在慢性肾脏病 (CKD) 患者中测试了静脉注射同种异体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 来源的Cellgram-CKD的疗效。结果显示，在长达一年的观察期内，Cellgram-CKD安全且耐受性良好，未出现任何严重不良反应。然而，肾功能显著改善的证据仍然有限。

2022年，在另一项I期临床试验 (NCT02933827) 中，研究人员评估了静脉注射同种异体脂肪间充质干细胞 (AD-MSC) 对12名中重度CKD患者的疗效。该疗法安全性良好，未发生因不良事件导致的死亡病例。在肾脏方面，第24周时58%的患者肾小球滤过率（eGFR）有所增加，第48周时50%的患者eGFR持续升高。基线eGFR≥30mL/min/1.73m²的患者更有可能实现eGFR增加20%以上，但未观察到蛋白尿显著减少。

2024年，一项I期研究（NCT04342325）评估了静脉注射脂肪来源间充质干细胞对难治性IgA肾病的疗效。该疗法安全性良好，在整个52周的研究期间未记录到严重不良事件。此外，尿蛋白水平和肾损伤标志物的降低表明间充质干细胞治疗后肾小球屏障完整性得到改善，肾损伤有所减轻；然而，未观察到eGFR的明确改善。除了干细胞疗法外，基因编辑技术也正在肾脏疾病治疗的新型临床试验中进行探索。

目前，一项开放标签的I/II期临床试验（NCT07053462）正在进行中，旨在研究通过移植CRISPR-Cas9基因编辑的低免疫原性供肾在终末期肾病（ESRD）患者中的安全性和可行性。该研究旨在评估移植肾的功能及其与免疫系统的相容性，同时通过避免HLA介导的免疫反应来降低排斥风险。

基于肽的研究在各种肾脏疾病的临床前和临床试验中也引起了广泛关注。一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究（NCT03956576）研究了apelin治疗对慢性肾脏病（CKD）患者肾脏和心血管的影响。结果显示，apelin治疗可增加肾脏血流量和钠排泄，并减少蛋白尿；然而，apelin治疗并未改变肾小球滤过率（eGFR）或延缓CKD的进展。需要进一步研究来探索apelin在肾脏疾病中的治疗益处。

另一项III期随机对照试验（NCT03819153）正在研究索玛鲁肽对2型糖尿病合并CKD患者肾脏结局的影响。该研究旨在确定索玛鲁肽是否能够降低肾功能障碍的风险，包括肾衰竭、eGFR下降以及与肾脏疾病或心血管疾病相关的死亡。这是在药物干预方面迈向预防糖尿病合并慢性肾病患者肾损伤的重要一步。然而，仍需长期临床结果来证实其有效性。

另一项正在进行的II期临床试验（ NCT05938712）正在研究达格列净和索玛鲁肽联合治疗在肾移植患者中的安全性和肾脏疗效。该临床研究旨在评估其对肾功能、代谢和心血管健康结局的影响，研究结果将有助于我们了解其在改善长期移植结局方面的潜在作用。表3总结了评估干细胞疗法、细胞外囊泡、肽类和基因编辑方法治疗肾脏疾病的关键临床试验和转化研究。

八、结论

第一，肾脏再生医学的多策略探索在临床前层面是活跃且真实的，但人体证据仍处于极早期：干细胞、EVs、肽类、类器官、基因疗法、CRISPR和组织工程七类策略在动物模型和体外研究中展现出机制上的合理性，但所有已发表的人体试验均为I期、小样本、以安全性为主要终点。

第二，已发表I期试验的疗效信号是“有限”而非“积极”：Cellgram-CKD试验“肾功能显著改善的证据仍然有限” ；AD-MSC试验中eGFR升高但蛋白尿未显著减少；IgA肾病试验中尿蛋白降低但eGFR无明确改善。这些不一致的指标变化提示，将I期试验的探索性信号表述为“有效”，超出了证据所能支持的范围。

第三，肽类疗法的人体数据提供了一个重要的中性信号：Apelin的随机双盲安慰剂对照交叉研究显示，虽增加肾脏血流量和钠排泄、减少蛋白尿，但未改变eGFR或延缓CKD进展。这提示临床前机制与人体临床终点之间存在实质性距离，不应将动物模型中的“保护作用”直接等同于临床获益。

第四，CRISPR、类器官和组织工程的临床转化仍处于“进行中”或“非常初步”阶段：CRISPR编辑供肾的I/II期试验结果尚未公布；类器官面临血管整合和规模化制备瓶颈；组织工程被综述明确定位为 “非常初步的阶段” 。

第五，综述自身的结论是审慎的：作者明确指出：“这些方法仍处于早期发展阶段，在取代透析这一金标准之前，还有许多挑战需要克服。” 这一表述应在传播中被完整保留，而非被“肾脏再生即将实现”的乐观叙事所替代。

对患者和公众的务实建议：肾脏再生医学尚未提供可替代透析或肾移植的成熟疗法。有意参与者应通过国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台或中国临床试验注册中心查询正规注册研究，正规临床试验不向受试者收取试验药物费用。对以“干细胞让肾脏长回来”“再生医学治愈肾衰竭”为名收取高额费用的商业推广，应保持高度警惕。

常见问题解答（FAQ）

参考资料：

[1]：RoyU, PillattAS, ChanMKS, Velure RajaRaoMR, BanerjeeA, PathakS. A review on recent advances in regenerative medicine for renal diseases: Approaches and challenges. Developmental Dynamics. 2026; 1-21. doi:10.1002/dvdy.70193

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