抑郁症是一种常见的情感障碍，其特征是持续情绪低落、对通常令人愉快的活动的兴趣或乐趣减少、睡眠模式紊乱和有自杀意念。传统治疗方法通常效果不理想，并伴有多种不良反应。然而，新兴文献强调了干细胞 (SC) 移植作为治疗抑郁症的一种有前途的途径的潜力，因为它具有良好的抗炎和神经营养特性。

干细胞在治疗重度抑郁症中的临床潜力和机制：综合综述

近日，吉林大学中日联谊医院科研中心在期刊杂志《Frontiers in Pharmacology》发表了一篇“干细胞在重度抑郁症中的治疗潜力和机制：综合综述”的文章。

本综述总结了干细胞移植在抑郁症中的治疗效果和潜在机制，为未来在临床干细胞治疗抑郁症中提供了一个概念框架。

什么是抑郁症？

抑郁症是全球范围内普遍存在的情感障碍，根据世界卫生组织统计，全球约有3.22亿人患有抑郁症，占全球人口的4.4%，位列全球第三大疾病，预计到2030年将成为第二大疾病，带来沉重的社会经济负担。抑郁症具有复发率高、自杀率高、患者社会功能障碍严重等特点，严重者甚至出现幻觉、暴力行为和自杀倾向，对自身和他人均构成严重威胁。此外，抑郁症常与糖尿病、高血压、癌症等严重慢性疾病并存，加重症状、妨碍治疗。

目前，抑郁症的主要治疗方法包括心理咨询和药物治疗。虽然心理治疗被广泛应用，但它存在各种缺点，例如缺乏标准化协议、长期随访有限以及样本量限制，因此有必要开发新的抗抑郁治疗方法。

干细胞 (SC) 移植是一种尖端治疗方法，在血液病、神经退行性疾病和某些癌症等各个医学领域都大有可为。值得注意的是，人们越来越多地研究它在治疗抑郁症方面的潜力。SC移植作为一种新兴的治疗方法，可以促进神经元生长，修复受损的神经网络，调节神经递质平衡，从而改善情绪和心理健康。

本文旨在探讨干细胞移植与抑郁症的关系，分析抑郁症发生的机制，阐明干细胞移植干预抑郁症的效果和机制，为干细胞移植在抑郁症治疗中的应用提供理论框架。

抑郁症的病理生理

抑郁症是一种以情绪低落为特征的临床综合征，其病因复杂，尚不完全清楚。研究者提出了抑郁症发病的各种机制，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能障碍假说、单胺假说、炎症假说、遗传和表观遗传异常假说、结构和功能性脑重塑假说、社会心理假说。

抑郁症的病理生理学是一个复杂的领域，涉及多种因素和机制。以下是一些关键点：

1. 神经递质假说：抑郁症的传统理论之一是单胺假说，它认为五羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等单胺类神经递质的缺乏是抑郁症的根本原因。这些神经递质在调节情绪、食欲、性欲、注意力等方面起着重要作用。
2. 遗传和环境因素：抑郁症的发病机制与环境和遗传因素密切相关。数据显示，抑郁症患者的亲属患抑郁症的概率约为普通人群的10-30倍，血缘关系越近，患病概率越高。抑郁症患者的大脑结构经常发生改变，表现为前额叶皮质、海马体和杏仁核等区域的神经胶质密度降低。此外，环境和个人情况的变化等应激事件也是抑郁症发病的重要诱因。
3. 神经炎症假说：研究发现抑郁症与慢性炎症有关，患者体内存在免疫激活，这为抑郁症与慢性炎症之间的联系提供了证据。促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α在抑郁症中可能发挥作用，它们可能通过影响HPA轴参与抑郁症的治疗。
4. 神经发生假说：抑郁症的神经发生假说模型认为，环境压力和遗传因素通过影响神经发生（即新的神经元的产生）来引发抑郁症。
5. 大脑结构和功能改变：抑郁症患者的大脑结构学改变可能包括额叶边缘系统萎缩、额叶眶区细胞萎缩及海马体轻微结构性改变，这些改变可能影响额叶区功能障碍。
6. HPA轴功能失调：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调是抑郁症的重要病理生理机制，其中糖皮质激素、甲状腺激素和雌激素参与了HPA轴的功能。
7. 血管病变：血管损伤可能通过破坏情绪调节的神经网络，特别是前额叶-纹状体通路，对抑郁症有贡献。
8. 季节性情感障碍：季节性情感障碍是一种特殊形式的抑郁症，通常在秋冬季节出现，在春夏季节消失，研究表明它可能与中枢神经系统5-HT水平的变化有关。

这些因素和机制的相互作用构成了抑郁症复杂的病理生理学基础，并且是当前抑郁症研究和治疗的重要方向。

干细胞治疗抑郁症的潜在作用和机制

近年来，干细胞已成功用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病。研究证实，干细胞移植治疗神经退行性疾病后，NTF释放显著增加。这强调了干细胞在一定程度上改善和修复神经系统的结构和功能的能力，为探索干细胞疗法治疗抑郁症奠定了基础。

多项研究表明，SC不仅能分化为神经元来调节神经传递功能障碍，还能释放NTF，通过旁分泌机制增强神经传递功能并改善神经损伤。此外，SC移植还能促使大量抗炎因子的释放，抑制氧化应激并改善脑内炎症微环境（表1）。

干细胞激活背缝核 (DRN) 内的5-HT神经元以缓解抑郁样行为

在感染、应激、代谢紊乱等多种病理因素影响下，小胶质细胞过度激活可使色氨酸分解代谢的限速酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性升高，导致5-HT合成的前体色氨酸浓度降低，从而降低神经元内神经递质水平。

近来研究表明，将间充质干细胞（MSC）注射至孤束核，通过BDNF-TrkB信号通路，诱导DRN内5-HT的释放和激活，发挥抗焦虑、抗抑郁的作用）。此外，MSC分泌的外泌体已被发现能增强脑内β-内啡肽的表达以及5-HT和DA的合成和分泌。这种神经递质水平的增强可提高大脑兴奋性并缓解抑郁症状。

干细胞通过抑制神经炎症改善抑郁样行为

干细胞通过抑制体内氧化应激改善抑郁行为：有证据表明，抑郁症患者大脑的抗氧化能力低于健康对照组，氧化损伤高于健康对照组。线粒体功能障碍通常与抑郁症和其他神经精神疾病有关，是氧化损伤的重要来源。此外，抑郁症患者大脑中普遍存在的神经炎症对ROS的产生有显著影响。

MSCs已被证明可以减轻许多疾病中的炎症和氧化应激，包括结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、中风、心肌梗死和高氧性肺损伤。硫化氢 (H2S) 以其强大的抗炎和抗氧化特性而闻名，抑郁症患者的血浆水平降低，并与抑郁症的严重程度直接相关。MSCs具有产生H2S的能力，这对于维持MSCs功能以及在炎症和氧化条件下提高其存活率和增殖至关重要。

多项研究表明，MSCs可增加抗炎因子的表达，增强抗氧化防御，并改善抑郁症的行为表现。

干细胞通过调节促炎因子改善抑郁症状：细胞因子，包括白细胞介素、肿瘤坏死因子和干扰素，是抑郁症相关炎症的重要调节因子。先前的研究表明，SC的植入及其分泌特性有助于产生和下调大量抗炎因子，发挥类似于抗抑郁药的抗炎和神经保护作用。

干细胞通过将小胶质细胞表型从M1型转变为M2型来改善抑郁样行为：小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在维持脑稳态方面发挥着关键作用。小胶质细胞的过度激活与抑郁症的发病机制有关，激活的小胶质细胞通常分为M1型和M2型。

M1小胶质细胞通过表达促炎细胞因子，可诱导神经营养系统功能障碍，导致神经毒性。相反，M2小胶质细胞被认为是神经保护表型，它会释放各种介质（Ym1、Arg1、IL-10、IL-4和TGF-β）来抵消炎症引起的中枢神经系统损伤。越来越多的证据表明，M1型极化小胶质细胞介导的神经炎症在抑郁症的发病机制中起着关键作用。 

干细胞通过调节其他免疫细胞重塑免疫微环境：研究表明，抑郁症患者外周循环系统中天然免疫细胞（中性粒细胞和单核细胞）和适应性免疫细胞（Th1、Th17和浆细胞）数量增加。MSC表现出免疫调节功能，能够增强或抑制免疫细胞增殖和反应，从而影响免疫重建。

SC的免疫抑制机制主要通过分泌IDO、TGF-β、NO等因子来调节多种免疫细胞。MSCs被发现能维持巨噬细胞和树突状细胞处于未成熟或抗炎状态，从而阻止效应T细胞的激活并促进Tregs的产生。

干细胞促进NTF表达神经发生

NTF在神经可塑性中起着关键作用，NTF水平降低以及神经递质浓度降低会导致抑郁症的发生。动物研究和有限的临床研究表明，MSC通过释放NTF发挥旁分泌作用来改善抑郁症状。

此外，静脉注射的MSC被证实能分泌BDNF，激活肺部迷走神经感觉纤维，并通过肺迷走神经-孤立神经-背缝通路向中枢神经系统传递信号，从而改善小鼠的抑郁和焦虑样行为。

人胚胎干细胞（ESC）和人诱导性多能干细胞（iPSC）具有分化为人体所有体细胞类型的能力，前神经转录因子可诱导ESC和iPSC生成神经元细胞，为人类神经分化和神经精神疾病的大规模研究提供了便利。引导干细胞分化为神经元并植入脑内已被证实可促进神经元的再生和连接，有助于改善抑郁症患者的情绪状态。

这证实了人类多能干细胞来源的神经元亚型具备在成人脑内进行特定回路修复和功能恢复的能力。

2016年-2024年干细胞治疗抑郁症的临床案例

根据搜索结果，以下是一些干细胞治疗抑郁症的临床案例：

2016年《实验生物学与医学通报》上的研究：通过对16位复发难治性抑郁症患者进行脐带血干细胞治疗后取得了令人鼓舞的成绩：在治疗一个半月内，患者抑郁程度下降，且Beck评分结果在中度抑郁范围的最低水平。这表明，脐带血干细胞对抑郁状态下的认知功能障碍有改善作用，有助于克服治疗抵抗，且无不良反应。

2015年俄罗斯医学科学院心理健康研究中心的研究：对25~60岁女性难治性抑郁症患者进行干细胞治疗研究。最后发现，患者的抑郁症得到了逆转和缓解，部分患者变得乐观，面部表情变得更加生动。

2019年河南中医药大学科研实验中心的研究：纳入了中风后抑郁症患者60例，随机分为观察组和对照组，每组30例。经过8周的治疗，观察组展现出明显优于对照组的疗效，包括总有效率显著提升、抑郁症状显著减轻、炎症标志物显著下降以及神经递质和生长因子提升。

2023年印度新德里贾米亚·哈姆达德大学的研究：这项前瞻性观察研究纳入了60名患者，使用患者健康问卷 (PHQ-9) 量表评估抑郁。研究发现，在治疗后30天，PHQ-9评分、MOCA、功能量表和整体健康与生活质量量表均有显著改善，而症状量表则显著下降，表明造血干细胞移植能够减少患者的抑郁行为、认知和生活质量均有所缓解。

2024年德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究：注册了一项关于‘辅助同种异体间充质干细胞治疗难治性双相抑郁症’的临床招募研究。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在研究TAU辅助间充质干细胞与生理盐水溶液相比对难治性双相抑郁症患者（TRBD）患者的疗效和耐受性。

这些案例显示了干细胞治疗在抑郁症治疗中的潜力和希望，提供了新的治疗策略和方法。

干细胞治疗抑郁症的前瞻性治疗策略

传统抗抑郁药物虽然安全性普遍较高，但也存在一些不可避免的副作用，如恶心、失眠、头痛等，另外约25%的患者对药物治疗反应不佳，这表明现有的理论和假说并不能完全解释MDD的发病机制，需要更多的研究。

临床前研究表明，神经干细胞联合舍曲林等抗抑郁药物可以减少难治性抑郁症大鼠的抑郁样行为，该研究为药物联合干细胞治疗抑郁症提供了理论样本。但联合治疗最大的挑战是治疗时机和药物安全性，有待进一步研究证实。

此外，长期抑郁症患者脑内慢性炎症微环境导致移植干细胞存活率低、疗效不佳等一系列问题。开发能够快速起效并穿透血脑屏障的工程化SC将成为SC治疗抑郁症的新策略。因此，全面了解MDD的病理生理机制可能极大地提高我们对SC治疗抑郁症机制的认识，并为药物组合和SC工程化提供重要见解。

讨论

抑郁症的发病机制复杂，传统治疗方法虽可减缓病情进展，但局限性明显。干细胞移植作为一种潜在的新治疗方式，有望促进神经细胞的功能恢复和组织再生，特别是在神经退行性疾病和抑郁症中。但其潜在机制仍不清楚。作为再生医学的一种，干细胞疗法为许多精神疾病的治疗提供了无限的可能性。

本综述深入探讨了不同来源的干细胞治疗抑郁症的可能机制，并前瞻性地提出了治疗策略，以期为临床循证药物提供参考（图1）。

许多生理因素和分子变化都会影响SCs治疗抑郁症的效果。大多数因素在文中不同的小标题下进一步解释。

实验数据证实，干细胞具有抗炎和神经营养作用，被认为是一种潜在的抗抑郁治疗方法。

• 首先，干细胞可以促进5-HT和多巴胺的合成和分泌，提高大脑的兴奋性，从而起到治疗抑郁症的作用。氧化应激促进炎症和促炎细胞因子的产生增加，导致抑郁行为。干细胞可以改善线粒体功能障碍，防止紊乱的线粒体向受损细胞释放更多的自由基和其他氧化产物。
• 其次，干细胞可以引发抗炎反应。干细胞治疗可以显著降低抑郁症患者血清中IL-6、IL-1和TNF-α等促炎因子的表达水平，并上调抗炎因子，改善脑部炎症反应。
• 第三，干细胞具有免疫调节特性，可以促进小胶质细胞由促炎状态转变为抗炎状态，从而抑制炎症，发挥神经保护作用，改善抑郁症状。
• 第四，干细胞可以通过旁分泌和营养支持促进神经再生，并释放神经营养因子，支持神经元的存活，促进生长分化，修复受损的神经组织。干细胞还可能通过影响其他免疫细胞的激活、增殖和分化来改善抑郁症状。干细胞及其衍生的外泌体已在全球临床试验中开始显示出治疗抑郁症的潜力。

目前，SC产品或外泌体用于治疗抑郁症的临床试验已在国际平台注册中得到批准。美国临床试验数据库（https://clinicaltrials.gov/）中注册了5项涉及使用SC及其衍生的外泌体治疗抑郁症患者的临床研究。目前，其中4项临床研究（1期和2期）正在评估SC和外泌体给药的安全性、有效性和耐受性。

随着这些研究的进展，预计很快会有更多结果发表，这可能为抑郁症的治疗开辟新的途径。尽管SC在抑郁症方面有积极作用，但仍需要进一步研究其抗抑郁机制，以确定其是否适合治疗抑郁症。毫无疑问，如何提高SC治疗的疗效将是未来临床应用的重要趋势。SC与其他一线抗抑郁药物的结合以及工程化SC的开发将为抑郁症的治疗提供新的治疗策略。

干细胞治疗抑郁症的未来展望

干细胞治疗抑郁症的未来展望是充满希望的，以下是一些关键点：

1. 新的抑郁症机制和治疗靶点的发现：浙江大学医学院研究团队在《细胞·干细胞》杂志上发表的研究中发现了新的抑郁症机制和治疗靶点，这为干细胞治疗抑郁症提供了新的科学依据。
2. 干细胞疗法的潜力：干细胞疗法在抑郁症治疗领域展现出巨大潜力，通过促进神经元再生、调节神经递质平衡及改善大脑微环境，为患者提供了一种创新的治疗选择。
3. 临床研究进展：近年来，干细胞治疗抑郁症的临床研究取得了一些进展。例如，河南中医药大学科研实验中心发表的研究成果显示，加味丹栀逍遥散联合脐带间充质干细胞治疗中风后抑郁症疗效较好。
4. 干细胞治疗的优势：干细胞治疗抑郁症的主要优势在于其能够从根本上修复神经元损伤，改善大脑的结构和功能。相比于传统的药物治疗，干细胞疗法具有较少的副作用，能够避免药物耐受和依赖问题。
5. 面临的挑战：干细胞治疗抑郁症虽然前景广阔，但仍面临许多挑战，包括干细胞的来源、培养、移植技术及安全性问题需要进一步优化，以及干细胞治疗的疗效因患者个体差异而异，如何确定最佳的治疗方案和干细胞的类型，仍然是一个待解的问题。
6. 临床试验的增加：在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗抑郁症的临床研究项目数量不断增加，这表明该领域的研究正在得到更多的关注和投入。
7. 干细胞治疗的长期效果：尽管干细胞治疗总体上安全，但长期效果仍需进一步验证。未来的研究需要通过大规模、多中心的临床试验来全面评估其疗效和安全性。

综上所述，干细胞治疗抑郁症的未来是充满希望的，随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在抑郁症治疗中发挥更大的作用。

参考资料：Li J, Wang Y, Zhang Y, Liu M, Rong X and Jiang J (2024) Therapeutic potential and mechanisms of stem cells in major depressive disorder: a comprehensive review. Front. Pharmacol. 15:1476558. doi: 10.3389/fphar.2024.1476558

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