治疗心肌梗死，干细胞和基因治疗开启 “新赛道”

据世界卫生组织统计，全球每年约有1790万人死于心血管疾病，其中心肌梗死占据了相当大的比例。面对如此严峻的健康危机，寻找有效的治疗手段迫在眉睫。近年来，干细胞和基因治疗作为新兴的治疗方法，在心肌梗死的治疗领域展现出了巨大的潜力，为攻克这一难题带来了新的契机，它们正逐渐成为医学研究的热点方向，有望改写心肌梗死治疗的历史。

近日，天津中医药大学第一附属医院医学实验中心在期刊杂志《心血管医学前沿》发表了一篇有关“治疗心肌梗死的两种有希望的方法：干细胞和基因治疗”的文章[1]，该文章主要内容是探讨干细胞和基因技术在心肌梗死（MI）治疗中的应用。结果表明：干细胞和基因疗法代表了治疗心肌梗塞的变革性方法，为改善心脏功能和降低发病率带来了希望。

心肌梗死：现状与挑战

心肌梗死 (MI)，俗称心脏病发作，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。尽管再灌注疗法等紧急医疗干预措施取得了进展，但由于不可逆的心肌损伤，许多患者仍然患有严重的长期心脏功能障碍。成人心脏的再生能力有限，对治疗和康复过程构成了重大挑战。因此，探索促进心肌修复和改善心脏功能的创新治疗策略已成为一个重要的研究领域。

治疗心肌梗死，干细胞和基因治疗开启 “新赛道”

近年来，两种有前途的方法已成为心肌梗死治疗的潜在游戏规则改变者：干细胞疗法和基因疗法。

干细胞疗法涉及使用各种类型的干细胞，例如间充质干细胞 (MSC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC)，来替换受损的心肌细胞并刺激心脏组织的再生。这些细胞可以分化为心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞，从而有助于心脏的结构和功能恢复。此外，干细胞可以分泌旁分泌因子，促进血管生成、减少炎症和抑制细胞凋亡，从而为心脏修复创造更有利的环境。

另一方面，基因治疗侧重于传递特定基因来改变心脏细胞内靶蛋白的表达。这种方法旨在通过上调参与心肌细胞增殖、存活和分化的基因来增强心脏的内在再生能力。某些生长因子或转录因子的过度表达可以刺激内源性心脏祖细胞增殖并分化为功能性心肌细胞。基因治疗还可以针对参与纤维化和重塑的途径，从而防止梗塞后心脏出现不良的结构变化。

然而，仍有几个挑战需要解决，包括优化细胞输送方法、确保长期基因表达以及尽量减少潜在的副作用。

本综述旨在深入分析这两种治疗方法的当前进展、作用机制和未来前景，强调它们改变心肌梗死临床管理和改善患者预后的潜力。

干细胞治疗：修复心肌的希望之星

细胞治疗正逐渐成为一种规避心脏病不良影响的新策略。众多实验与临床研究表明，将细胞移植到受损心肌中已取得了令人满意的成果。值得注意的是，这些数据显示，移植的干细胞能够分化为心脏的主要细胞类型，并改善心脏功能。

然而，一些临床试验却得出了相互矛盾的结果。心脏病的发生与发展涉及心脏结构和功能的多种病理变化。心肌梗死（MI）和冠状动脉疾病是西方国家最为常见的心脏病类型。心肌梗死可导致心肌重塑，包括左心室扩张、心肌肥厚、纤维化瘢痕组织形成以及心肌细胞减少。介入治疗可以改善患者的生活质量，但这些治疗方法无法预防心力衰竭的进一步发展。

在动物模型中，基于细胞的治疗不仅可以替代死亡的心肌细胞，还能抑制心脏重塑。特别是新生儿、胎儿和成人心肌细胞、骨骼肌成肌细胞、人脐带血细胞、内皮祖细胞、胚胎干细胞、骨髓干细胞、间充质干细胞以及诱导多能干细胞，都被用于心肌梗死后的心肌再生（图1）。

MI需要使用各种类型的细胞进行心肌再生。每种细胞类型在MI的背景下应用时都有其独特的优势和劣势。

大量文献证明细胞移植是修复受损心肌的良好策略。本节我们介绍不同细胞类型在心肌梗死中的优缺点（表1），一些实验室和临床细胞移植的尝试，并进一步探讨各类细胞用于受损心肌再生的局限性。

治疗心肌梗死的干细胞类型及优缺点

心肌细胞：胚胎期心肌细胞快速增殖分化构成心脏。多数哺乳动物心肌细胞DNA合成与有丝分裂时不进行细胞质分裂，成年心肌细胞常见单核、双核甚至三核。

• 传统观点认为成人心脏损伤后，心肌细胞靠肥大而非分裂满足供血需求，不过近期研究表明心肌细胞在正常及梗死心肌中均可分裂。虽新生儿心脏有修复能力，但损伤后心肌细胞分裂不足以修复受损心肌。
• 大量研究显示，移植新生儿、胎儿或成人心肌细胞对多种心脏疾病有效，胎儿及新生儿心肌细胞因遗传物质未成熟、可塑性强，修复效果优于成人心肌细胞，但获取需心脏活检，难以用于临床。

骨骼成肌细胞：骨骼肌纤维能产生肌肉收缩力，类似心肌细胞，且骨骼成肌细胞受伤后有再生能力，还可自体移植，解决供体细胞来源问题，具有抗缺血、高增殖潜力等优势。

• 先前研究表明，将其移植到受损心脏可改善心脏收缩和舒张特性，部分临床研究认可其对心肌梗死（MI）治疗的可行性，但也有研究发现移植后心律失常频率增加，限制了其临床应用。

成体干细胞

• 间充质干细胞（MSC）：成体干细胞最佳来源是骨髓，其中的MSC在体外易分化增殖，可分化为多种细胞。其对MI的修复机制包括自分泌、旁分泌和类内分泌作用。体外研究表明它在特定条件下有向心肌细胞分化潜力，动物实验显示移植MSC可抑制心室重塑、改善心脏功能，主要通过旁分泌作用，外泌体分泌在心脏保护中也起重要作用，蛋白质组分析有助于反映其修复作用。
• 造血干细胞（HSC）：是骨髓来源干细胞，有分化为多系血细胞潜能，关于其能否分化为心肌细胞存在争议。在不同动物模型及临床研究中，其对心肌修复效果不一，总体而言，不被认为是心肌再生的理想干细胞群。
• 脂肪干细胞（ASC）：脂肪组织中的干细胞具多能性、未成熟性和自我更新能力，不受伦理限制，可从多处脂肪组织分离，通过分泌多种因子在组织再生修复中发挥作用。研究显示将其注射到受损心肌有诸多优势，如分化为心肌细胞、减轻心脏纤维化、发挥心脏保护作用等。
• 脐带血干细胞（CBSC）：脐带血含多种干细胞，易采集保存，含多种成体干细胞且应用不受限，可分化为多种细胞。在猪和大鼠 MI 模型中证实其有心肌再生能力，可修复受损心肌、诱导血管生成、改善心脏功能，但尚未应用于临床，且为避免免疫排斥需患者出生时储存细胞。
• 心脏干细胞（CSC）：心脏本身含有的多功能干细胞，可从心脏活检组织分离培养，移植后可分化为多种心脏细胞。但CSC更新率随年龄下降，临床试验证明其移植有一定安全性、可行性及潜在治疗效果，但也有研究表明其不具备心肌细胞再生或改善心脏功能能力，激发其增殖可能是未来研究方向。

胚胎干细胞（ESC）：是多能未分化细胞，体外能长期自我更新，特定条件下可分化为多种细胞。其形成的胚状体包含三个胚层细胞。

• ESC可通过分化为心脏细胞及释放抗凋亡和抗纤维化因子帮助心脏再生，但因其来源于胚胎，应用受伦理限制，还需考虑组织相容性和畸胎瘤形成问题。虽限制移植数量可避免畸胎瘤形成，但移植仍可能引发室性心动过速，与生物材料共移植可改善心脏功能、降低心律失常发生率。

可诱导多能干细胞（iPSC）：Yamanaka团队通过逆转录病毒转导使成年小鼠成纤维细胞表达四种转录因子诱导产生，具有类似胚胎干细胞特征，可分化为多种细胞，且自体移植可避免伦理和免疫排斥问题。

• 研究证实其用于心脏细胞治疗的潜力，可改善缺血心脏功能，减少心肌细胞丢失和纤维化疤痕形成。但应用前需考虑安全性，如c-myc基因可能激活肿瘤形成基因表达，目前研究通过无c-myc基因或非病毒方法获取iPSC，以降低风险。

基因治疗：开启心肌修复新征程

基因治疗现状与前景：1989年转基因技术引入心血管领域，虽有大量基础和临床研究，但因重组病毒载体免疫原性问题，临床应用仍待进一步验证。

基因治疗为缺血性心脏病提供解决方案，结合干细胞治疗可促进心肌再生，或能延迟甚至避免心脏移植。 

基因治疗概念

• 定义：将外源正常基因导入靶细胞，用其表达产物补偿或纠正因基因缺陷或异常引发的疾病。
• 分类：替代或修复缺失或缺陷基因，如AAV – CRISPR/Cas9介导的基因校正为家族性高胆固醇血症治疗提供潜在途径。促进基因表达增强内源性生理功能，如过表达eNOS基因改善动脉粥样硬化的血管内皮细胞。破坏内源性有害基因表达或功能，如利用反义寡核苷酸破坏E2F转录因子抑制动脉粥样硬化（AS）。 

基因治疗载体

非病毒载体：以阴离子脂质体为例，其几乎无毒、无免疫原性，但转染效率低，为此开发了融合基因的脂质体载体。 

病毒载体：

• 逆转录病毒载体：RNA病毒，可将转移基因整合到宿主染色体，需整合gag、pol、env基因到包装细胞系合成相关蛋白。优点是转基因表达时间长、DNA包被容量大、病毒滴度高；缺点是感染非分裂细胞能力弱。
• 腺病毒载体：双链DNA分子，是心血管疾病体内基因治疗主要载体。优点包括制备简单、病毒滴度高、基因转移效果强、覆盖DNA容量大，能感染静止和缓慢分裂细胞；缺点是转基因表达时间短，可引发宿主免疫反应。 
• 腺相关病毒载体：小DNA病毒，依赖其他病毒复制，可携带3 -4kb外来基因，能感染静止和非分裂细胞。 
• 基因治疗操作：设计稳定目的基因序列并加入启动子/增强子，构建载体后导入目标细胞。转染靶细胞可用腺相关病毒、逆转录病毒、非病毒载体系统，给药方式有通过特制医用导管注射至冠状动脉或心肌，以及微创手术进行心包给药、心肌内注射等。

基因治疗的方法类型

• 促进血管生成的基因治疗
• 基因治疗与氧化应激
• 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因治疗
• 抑制心肌细胞凋亡的基因治疗
• 抑制心肌细胞凋亡的其他基因治疗

综上，通过过表达多种相关蛋白的基因治疗，可改善缺血性心脏病的各种病理参数。

干细胞治疗心肌梗死的临床试验

多种干细胞临床试验情况

• 骨骼成肌细胞：部分临床试验成功评估了其治疗缺血性心力衰竭患者的可行性，但实验组心律失常发生频率增加，安全性有待验证。
• 胚胎干细胞（ESCs）衍生的心脏祖细胞：将嵌入纤维蛋白支架的此类细胞移植到患者梗死心脏中。
• 间充质干细胞：2018年，LALU等对间充质干细胞治疗缺血性心脏病的安全性和有效性进行了荟萃分析，尤其是针对急性心肌梗死和缺血性心力衰竭。通过23项临床研究的1148例患者的数据分析显示，间充质干细胞治疗急性心梗和缺血性心力衰竭的整体结果是安全积极而有效的。
• 骨髓来源干细胞：多项临床试验测试其治疗应用的安全性和可行性，部分试验选用BMC中特定类型细胞如CD34+干细胞。有的研究显示，注射BMCs的患者在6个月随访期内收缩功能明显改善；但也有研究对200例AMI患者分别注射骨髓来源的单个核细胞、骨髓来源的CD34+CXCR4+细胞和安慰剂，未发现治疗组左心室射血分数（LVEF）有明显改善，不过有观点认为细胞治疗可能更适合病情严重患者。
• 循环祖细胞（CPCs）或骨髓来源的祖细胞（BMC）：有研究证明心内注射它们的安全性和可行性，但也有实验显示骨髓单个核细胞（BMC）对左心室（LV）功能改善无显著作用，还有试验因骨髓单个核细胞募集率和事件发生率低，无法明确其效果。
• 同种异体心脏干细胞-心脏球衍生细胞 (CDC)：用于治疗心脏病患者，显示出安全性和可行性。

临床试验结果及面临问题

• 结果矛盾：各种成体干细胞移植实验结果相互矛盾，表明对细胞在梗塞心肌修复中存活和发挥作用的机制了解不足，仍需寻找心脏修复的最佳细胞类型。
• 机制不明：细胞归巢、心肌分化和细胞移植后心肌修复的遗传和分子机制未知，需更多研究关注。
• 安全性问题：临床试验发现多种安全性问题，如心律失常发作频率增加、畸胎瘤形成和移植细胞的免疫排斥等，需通过更多临床试验解决。

基因治疗中存在的问题

基因治疗通过促进血管生成、减轻肌肉再灌注损伤、抑制细胞凋亡等方式改善心脏功能（图2）。

基因治疗通过促进血管生成、减少肌肉再灌注损伤和抑制细胞凋亡来改善心脏功能。

但目前也存在诸多问题，具体如下：

安全性问题

长期安全性存疑：虽然临床试验证明了基因治疗在缺血性心脏病治疗中的短期安全性，但缺乏十余年的长期观察效果数据，长期使用是否会有潜在风险尚不可知。

临床试验设计问题

• 患者分组难标准化：存在许多混杂因素，如药物使用和医疗环境等，这使得在临床试验中对患者进行分组难以达到标准化，可能影响试验结果的准确性和可靠性。
• 结果评估主观性：在评估基因治疗的结果时，若采用主观评价可能会带来较大偏差，虽然客观评价能将影响降到最低，但实际操作中可能存在一定难度。

药物相关问题

剂量等因素差异：药物相关因素如剂量、基因转移效率、个体治疗的药代动力学和药效学在不同患者身上有所不同，难以做到精准把控，可能导致治疗效果的不确定性。

成本问题

成本效益不佳：基因治疗载体的获取繁琐，需要专业设备和人员，且操作具有侵入性，导致治疗成本较高，其成本效益比与现有的缺血性心脏病药物相比不具有优势，在一定程度上限制了其广泛应用。

临床前研究问题

过度依赖小动物研究：目前广泛使用小动物进行临床前研究，可能会导致研究人员过早地产生过度热情，得出不全面或不准确的结论，而大型动物的基因治疗实验相对较少，缺乏更具参考价值的数据。

未来方向

这部分内容主要阐述了干细胞和基因治疗心肌梗死（MI）的未来发展方向，要点如下： 

优化细胞输送和植入

• 面临挑战：干细胞治疗MI时，移植细胞存活率和植入率低。

解决方向：

• 改进输送技术：心肌内注射、经心内膜输送和冠状动脉内输注等技术需进一步改进。
• 细胞预处理与改造：探索预处理干细胞以耐受缺血环境；通过基因改造提高细胞活力，如改造间充质干细胞（MSC）使其分泌更多生长因子和抗炎细胞因子；使用旁分泌因子支持细胞功能。
• 结合生物材料：将干细胞与生物材料或支架相结合，提高细胞存活率并促进组织再生。 

个性化和靶向治疗

• 个性化疗法：诱导性多能干细胞（iPSC）的发展为患者特异性细胞疗法提供可能，可降低免疫排斥风险。
• 基因编辑：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术纠正基因缺陷或增强细胞治疗特性。
• 靶向递送：借助纳米颗粒和外泌体等靶向递送系统，提高基因治疗精准度，确保治疗基因在受损心肌特异性表达。 

大型动物模型及临床试验

• 大型动物模型研究：在临床转化前，利用猪和非人类灵长类动物等大型动物进行临床前研究，因其与人类病理生理学相似，对测试给药策略和评估长期结果有重要价值。
• 临床试验：精心设计临床试验，尤其是采用标准化方案的随机对照试验，对评估这些干预措施在人类中的治疗潜力至关重要。

结论

干细胞和基因疗法代表了治疗心肌梗塞的变革性方法，为改善心脏功能和降低发病率带来了希望。虽然已经取得了重大进展，但仍需要继续研究和开发以改进这些疗法并解决剩余的挑战。

通过利用技术进步、优化临床方案和促进协作努力，我们可以为这些创新疗法成为标准临床实践铺平道路。心肌梗塞治疗的未来在于成功将干细胞和基因疗法从实验室转化为临床，最终改善患者的治疗效果和生活质量。

参考资料：[1]:Gao S, Li D, Wang B, Zhang H and Chen L (2025) Two promising approaches in the treatment of myocardial infarction: stem cells and gene therapy. Front. Cardiovasc. Med. 12:1540066. doi: 10.3389/fcvm.2025.1540066

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