北京昌平实验室：我国细胞与基因治疗产品在临床试验的作用与挑战

在生物医学持续突破的时代浪潮下，细胞与基因治疗（CGT）作为极具变革性的前沿领域，正重塑着癌症、罕见病以及遗传疾病的治疗格局。随着全球对 CGT 关注度与日俱增，如何高效推进相关产品从实验室走向临床应用，成为科研与医疗界共同关注的焦点。在这一关键进程中，研究者发起的临床试验（IIT）扮演着不可或缺的角色。

近日，北京昌平实验室在国际期刊杂志《临床和转换科学杂志》发表了一篇“中国大陆细胞与基因治疗产品热潮中研究者发起的临床试验的作用与挑战”的文献研究综述^[1]。

该研究分析了中国大陆机构在CGT领域开展的1033项研究者发起的临床试验（IIT）的增长趋势与关键特征。结果显示，IIT在CGT产品早期概念验证中发挥了积极作用，有助于获取初步安全性和有效性数据，并探索CGT产品与其他疗法的联合应用。此外，本研究还探讨了中国IIT在CGT产品研发中的区域分布、治疗领域以及面临的挑战。

基于这些研究结果，提出了优化中国大陆IIT监管的政策建议，如完善监管框架和加强技术指导等。希望这些举措能够进一步提高IIT的效率与质量，充分利用庞大的患者群体和丰富的临床资源，助力中国大陆高质量CGT产品的研发。

细胞与基因治疗产品在全球医学中的重要意义

细胞与基因治疗（CGT）产品作为前沿生物医学技术，已成为全球医学研究和药物研发的焦点。借助细胞工程和基因编辑技术，CGT为难治性疾病，如癌症、罕见病和遗传疾病，提供了革命性的治疗方案。然而，CGT产品的研发具有周期长、成本高和技术复杂的特点。这种复杂性在通过有效的临床研究方法加速其研发和商业化方面构成了重大挑战。

细胞与基因治疗产品研发的全球格局

细胞与基因治疗（CGT）产品作为前沿生物医学技术，在全球医学研究和药物研发领域备受瞩目。通过运用细胞工程和基因编辑技术，CGT为难治性疾病，尤其是癌症、罕见病和遗传疾病，提供了开创性的治疗方案。CGT产品具有开发周期长、成本高以及技术复杂等显著特点。这就引出了一个关键问题：如何通过有效的临床研究方法来加速其开发和商业化进程呢？

美国凭借其完善的监管体系和丰富的研发资源，在全球CGT产品的发展中占据着领先地位。

截至2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了多种CGT产品，其中包括用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T细胞疗法，以及用于治疗莱伯先天性黑朦（LCA）、脊髓性肌萎缩症（SMA）和血友病A、B的基因疗法。欧洲药品管理局也通过先进治疗药品（ATMPs）监管框架，积极推动CGT产品的研发和市场准入。

在国家资助项目和公共卫生举措的支持下，欧洲国家在CGT领域的研究和临床应用方面取得了重大进展。包括日本、韩国和澳大利亚在内的其他国家也在大力推动CGT产品的研发和商业化。值得注意的是，日本通过《再生医学安全法》简化了CGT产品的审批流程，促进了创新并扩大了其在全球研发领域的影响力。

中国大陆细胞与基因治疗产品的发展

尽管中国大陆的CGT产品研发起步相对较晚，但近年来在政策支持、研发投入和技术创新方面取得了显著进展。截至2024年8月，共有7种CGT产品获得市场批准，其中包括5种CAR-T细胞产品、1种溶瘤病毒产品和1种病毒载体基因治疗产品。中国大陆CGT的蓬勃发展得益于监管体系的调整。

2015年，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布了《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》。随后，国家药品监督管理局（NMPA）发布了一系列技术指南，以指导CGT产品的开发。

此外，与日本的监管框架不同，中国对CGT采用准双轨制监管。该体系包括由NMPA管理的用于上市申请的 “药品轨道”，以及由国家卫生健康委员会（NHC）监管的用于研究者发起的临床试验（IITs）的 “治疗轨道”。然而，处于治疗轨道的产品只有通过提交新药临床试验申请（IND）才能转入药品轨道。这种准双轨制监管使IITs具有更大的灵活性和自主性，有力地支持了CGT产品的临床评估。

研究者发起的临床试验（IITs）

在中国大陆细胞与基因治疗产品研发中的作用

• IIT的性质与拓展：IITs通常由临床研究人员（主要是医生）发起，是由医学发展和临床治疗需求驱动的一项或一系列临床研究。随着CGT领域的发展，IITs已从关注上市后药品的特定问题，扩展到对研究产品的安全性和有效性进行早期研究。
• IITs的积极影响：中国大陆拥有丰富的患者资源和临床资源，尤其是在肿瘤学和罕见病领域，为IITs提供了庞大的研究群体。众多大型医院和研究机构积极参与IITs，积累了丰富的临床研究经验。通过IITs，研究人员可以快速获取初步的安全性和有效性数据，这对于评估CGT产品的潜力和指导后续研发至关重要，从而加速其开发进程。这种大规模的参与不仅丰富了数据池，还促进了不同研究实体之间的知识和经验交流。

本研究基于中国大陆CGT产品的IIT研究数据，探讨IIT在CGT发展中的作用与挑战，并分析国内外IIT监管现状及中国大陆IIT的实际实施情况，综合评估现有法规的局限性与冲突，提出优化中国大陆IIT监管的政策建议，为规范IIT实施、提高IIT临床质量提供参考，从而充分利用中国临床资源，支持新兴医药产业的发展。

研究方法

• 相关注册试验的检索与筛选：开展横断面研究，纳入2000年1月1日至2024年4月30日在ClinicalTrials.gov上注册的介入性CGT试验，以及在中国药物临床试验登记与信息公示平台上登记的新药临床试验（IND）。通过设定“中国”为地点，用不同类别CGT产品的高级检索词获取ClinicalTrials.gov上的试验，用关键词搜索获取中国药物临床试验登记与信息公示平台上相关IND试验。将数据导入Excel，人工审核关键信息以排除不相关数据，2024年4月30日下载所有数据，在5-7月进行分析。

• 数据提取：从上述两个平台提取多类信息，涵盖跟踪信息、描述性信息（标题、详细描述、研究类型、阶段和设计）、招募信息、管理信息。人工审核额外细胞信息，如来源、类型、靶点等。依据FDA建议，基于细胞来源将细胞治疗产品分为五类，基于技术和作用机制将基因治疗产品分为四类。

筛选和纳入试验

• 数据获取：研究人员从ClinicalTrials.gov和chinadrugtrials.org.cn获取数据。在ClinicalTrials.gov上查明1204项试验，从chinadrugtrials.org.cn获得包含329项IND试验的单独数据集。
• 数据筛选：从ClinicalTrials.gov的1204项试验中排除8项海外试验，剩下1196项CGT相关试验。通过交叉引用研究药物、制造商、开始日期和研究目的等关键信息，从这1196项试验里筛选出163项国内IND试验。
• 数据集确定：最终得到由中国大陆医疗机构或制造商进行的1033项试验的IIT数据集（图1），其中347项试验的申办者为不正规注册的制造商。为确保准确性，作者通过额外注册信息验证研究机构详细信息，完成IIT数据集的最终确定。

（A）ClinicalTrials.gov上的CGT相关试验；（B） chinadrugtrials.org.cn上的CGT相关试验。

中国大陆细胞与基因治疗领域研究者发起的临床试验的增长趋势

从细胞与基因治疗（CGT）临床试验总数来看，中国大陆的新药临床试验（IND）从2018年开始进入快速增长阶段（图2A）。相比之下，研究者发起的临床试验（IITs）的增长则提前3年开始（2015年）（图2C）。到2023年，在ClinicalTrials.gov上注册的IITs数量达到207项，与2015年相比增长了11.2倍。

（A）IND试验年度趋势，（B）不同产品类别的IND试验构成（2018–2023年），（C）IIT年度趋势，（D）不同产品类别的IIT构成（2015–2023年）。（1）A和C中的红色星号表示快速增长阶段的起点。（2）为了便于比较分析，D中的病例不包括2017年的单胎病例（NCT03296618）。（3）本图中未包括2024年注册的试验。

研究者发起的临床试验（IITs）在中国大陆细胞与基因治疗（CGT）领域的快速增长期可分为三个阶段，各阶段特点如下：

• 2015-2017年、2018-2020年：这两个阶段IITs激增，主要由基因修饰细胞产品推动。2015年以来，基因修饰细胞相关IITs占比超50%，2016年、2017年和2020年超80%。监管调整是主要催化剂，如2015年7月将干细胞治疗技术从第三类医疗技术管理中排除，2017年12月NMPA发布相关指导原则。但2020-2021年IITs增长可能因新冠疫情停滞。

• 2021-2023年：此阶段IITs增长有新特点。2021年后，CGT产品临床研究进入新阶段，基因修饰细胞产品总数较第二阶段增长44%，但占比从2020年的85%降至2023年的51%，溶瘤病毒和表达转基因产品的载体占比分别增至10%和15%。在新药临床试验中，基因修饰细胞占比从2018年的73%降至2023年的24%，表达转基因产品的载体占比从9%增至26%，溶瘤病毒产品占比无显著变化。这表明技术进步推动了更多创新CGT产品进入早期阶段，表达转基因产品的载体可能成为新的竞争前沿。

中国大陆细胞与基因治疗领域研究者发起的临床试验的分布

• 总体规模：中国大陆开展1033项IITs，其中929项为单中心临床试验。
• 地域分布：数量上，上海、北京、浙江、江苏、广东位列前五，长三角经济区和首都经济区分别占总数39.0%和22.9%，华中地区（河南、湖北、安徽）潜力显著，占比12.8%（图3A）。临床招募人数方面，长三角、京津冀和广东是核心区域，北京以4744例居首，上海3641例，广东2759例（图3C）。

（A）IIT研究数量的地理分布（中国大陆单中心研究统计）。

（B）IIT招募数量的地理分布（中国大陆单中心研究统计）。

（C）IND试验申办方的地理分布。

（D）IND试验中不同产品研究阶段的分布。

（E）III期IND试验的种类。

（F）IIT中不同产品研究阶段的分布。

（G）IIT中单药和联合疗法的比例。

• IND申办者分布：与IIT研究机构分布类似，上海、北京、广东位列前三，江苏、浙江随后。
• 区域影响：上海和北京是中国大陆CGT产品开发和IIT研究的核心枢纽，分别影响长三角和首都经济区，广东也推动着中国北方、东部和南方的CGT发展。华中与西南地区研发企业虽少，但凭借强大的临床资源和医疗基础设施，能支持CGT产品临床转化。

• 经济区对比：在IND试验和IITs方面，长三角领先首都经济区1.42-1.78倍（表1），这或许得益于该地区的经济开放性和扶持政策。

试验分期与产品类型：IND试验中89%为I/II期，7%为III期（含I/II/III 期） ，主要集中在表达转基因的载体（52%）。III 期试验涉及18个申办方的20个CGT产品，上海申办方占44%，北京占17%。IIT中I/II期占90%，III期（含II/III期）仅占1%。基因改造细胞的IIT研究中，早期I期占22%，I期占44%，I/II期占20%。24%的IIT探索联合疗法，其中I 期早期、I期和I/II期分别占16%、27%和25% ，IIT对产品早期验证及联合疗法探索意义重大。

研究规模差异：多能干细胞、溶瘤病毒、治疗性疫苗、表达转基因的载体、基因修饰细胞的IND试验入组人数显著高IIT（p<0.05），功能性成熟/分化细胞、围产期或成体干细胞/祖细胞无显著差异（图4A）。已知地点的IIT中92%为单中心研究，基因修饰细胞的单中心IIT入组人数显著低于多中心IIT和IND试验（p<0.05），国内多中心IIT与IND试验规模无显著差异（图4B）。1033个IIT招募参与者约是329个IND试验的两倍，凸显IIT 需重视参与者保护和试验质量。

（A）IND和IIT入组情况比较，（B）基因改造细胞的单中心和多中心IIT数据与IND数据比较。每个数据点代表一项单独的临床试验。

中国大陆细胞与基因治疗的治疗领域和疾病

基于研究者发起的临床试验（IIT）和新药临床试验（IND）的数据，目前细胞与基因治疗（CGT）产品的研究最为集中的领域是肿瘤学。具体而言，43.5%的IIT针对血液系统恶性肿瘤，而32.9%聚焦于实体瘤（图5A）。在非肿瘤治疗领域，主要研究领域包括遗传性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病和眼部疾病（图5B）。

（A）所有疾病分布，（B）非肿瘤适应症，（C）血液系统恶性肿瘤适应症，（D）B细胞淋巴瘤治疗的药物靶点，（E）单靶点药物的靶点分布，（F）T细胞淋巴瘤治疗的药物靶点，（G）实体肿瘤适应症。

• 血液系统恶性肿瘤：是CGT产品，特别是基因修饰细胞产品的核心竞争靶点，在449项针对血液系统恶性肿瘤的研究者发起的临床试验（IITs）中，此类产品占比95%。常见治疗适应症为B-ALL/LBL、PCM、CLL，占比分别为27.8%、20.2%、12.4% ，AML占比14.7%。而针对T细胞和NK细胞起源的淋巴瘤研究较少，其中T-ALL/LBL占比最高，为6.4%。
• B细胞肿瘤：在343项针对B细胞肿瘤的IITs中，248项披露靶点信息。70%研究使用单靶点药物，30%使用双靶点或多靶点药物。研究集中的靶点有CD19、BCMA等，也是单靶点药物中常用的。
• NK/T细胞肿瘤：披露靶点信息的研究较少，前三位靶点是CD7、CD5、CD30 ，34项披露靶点研究中33项使用单靶点药物。
• 实体瘤：基因修饰细胞产品在340项实体瘤研究中占比57.6%，常见适应症为肝细胞癌、胃癌、胰腺癌。CGT产品还针对泌尿生殖系统等多种肿瘤开展研究，靶点多样，前五位是PD-1、CEA等，且不同靶点研究集中于不同类型肿瘤。

研究者发起的临床试验对新药临床试验申请的积极影响

• IITs完成情况与研究药物：在1033项IITs中，已完成54项，平均研究时长29.4个月。已完成的IITs中，研究药物以基因修饰细胞（68.5%）和细胞疗法（27.8%）为主。
• 产品进展与公司信息：22家公司34种产品的41项研究信息被披露，21 种产品完成IIT后进展良好，其中15种是基因修饰细胞产品。
• 国内注册药物与IND申请：19种国内注册药物从启动IIT到IND获批平均需27.2个月，超半数（52.6%）在IIT完成前就提交了IND申请。
• 产品上市与认定情况：5种产品已在美国和中国大陆提交上市申请，4种获FDA孤儿药认定。另外，西比曼生物的CAR-T细胞和狮丹努集团的TCR-T细胞获FDA批准IND，但国内未注册。
• IITs的重要意义：综上可见，IITs能为早期药物研发提供安全性和有效性数据，助力IND申请和监管审评。

中国大陆准双轨制监管下研究者发起的临床试验面临的挑战

监管框架与政策：2021年国家卫健委发布首个IITs监管框架，将IITs 分为观察性和干预性研究，规定干预性研究需用已上市药品或器械。2022年该办法在12省市试行。但实际上IITs在创新药尤其CGT产品研发中的作用已超文件范畴，多项政策强调其作为IND申请前早期探索研究的定位，凸显国家鼓励创新探索意图。

实施与管理问题：地方政府依据相关通知监管IITs，虽有进展但存在风险点。调查显示，CGT产品的IITs受临床需求和研究人员兴趣驱动，不过政策不明和监管体系不完善限制了研究质量。多数IITs资金短缺，多数医疗机构开展了IITs，却缺少完善管理体系和专门部门，伦理审查和受试者保护也亟待加强。

应对措施建议：应完善IIT监管体系，实施基于风险的管理，规范研究流程，建立健全监管标准和指南；医疗机构需建立完善的IIT项目管理体系，设立专门部门并加强监督，保障IITs科学、规范开展。

讨论与总结

CGT行业发展与IIT作用：本研究深入剖析IIT数据，揭示CGT行业现状与趋势。2018年起，中国大陆CGT新药临床试验（IND）快速增长，IIT在早期研究和创新中发挥先锋作用，其增长期分2015-2017年、2018-2020年、2021-2023年三个阶段，受政策和技术进步驱动。表达转基因的载体成为新竞争领域，推动CGT多元化和技术创新，加速产品进入早期概念验证和IND申请阶段。

地域分布特征：中国大陆CGT产品开发和临床研究能力有显著区域特征。上海、北京等地IIT数量领先，长三角和首都经济区起主导作用，华中地区潜力大。IND申办者也集中在上海、北京和广东，表明这些地区研究机构发展强劲。华中、西南地区虽研发制造商少，但临床资源和基础设施能支持CGT转化研究。

临床应用与靶点研究：CGT产品主要用于抗肿瘤临床研究，B- ALL/LBL、PCM、CLL是前三大适应症。血液系统恶性肿瘤治疗中，CGT产品以单靶点为主，逐步探索双靶点和多靶点，研究集中在B细胞和NK/T细胞肿瘤相关靶点。实体瘤治疗方面，消化系统肿瘤是常见适应症，还针对多种肿瘤展开研究，靶点多样，PD-1等是突出靶点，未来临床应用有望拓展。

IIT的积极影响：IIT在CGT产品早期评估和适应症探索中作用关键，为研发决策提供依据。多数CGT产品完成IIT后进展良好，超半数在完成前提交IND申请，证明IIT在提供数据、增强研发信心和推动产品国际化方面的价值。同时，IIT在产品优化上作用显著，还可探索联合疗法，拓展应用前景。

IIT面临的挑战与改进方向：IIT蓬勃发展带来风险，1033项IIT涉及3万多参与者，数量增加对研究质量和受试者保护构成挑战，需优化监管体系。本研究基于公开数据，提出的措施和建议需实践检验优化。未来研究将探索IIT监管路径，开发监管工具。建立CGT生产中心和达成 IIT标准化国际协议，有助于推动中国CGT产品开发和医疗保健行业发展。

写在最后：展望未来，随着政策的持续优化和监管体系的不断完善，IIT在CGT领域的价值将愈发凸显。

• 一方面，应进一步加强对IIT的规范管理，确保研究过程的科学性、严谨性以及受试者的权益保障。通过建立更为完善的风险评估机制，精准识别和管控潜在风险，提升研究质量，为CGT产品的研发提供更可靠的数据支持。
• 另一方面，鼓励更多跨区域、跨机构的合作，整合优势资源，推动CGT技术的创新突破。同时，积极促进国际交流与合作，借鉴国际先进经验，提升国内IIT数据的国际认可度，使中国大陆在全球CGT研发格局中占据更重要的地位。

相信在IIT的有力推动下，CGT产品将为更多患者带来治愈的希望，为全球医疗健康事业的发展做出重要贡献 。

参考资料：[1]:https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cts.70148

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