当神经性疼痛如影随形，每一分每一秒都可能成为患者难以忍受的煎熬。据统计，全球约有10%的人口饱受这种病痛折磨，从针刺般的刺痛，到灼烧般的剧痛，再到难以名状的麻木感，严重影响着患者的生活质量，甚至让许多人陷入绝望的深渊。传统治疗手段往往只能缓解一时症状，难以从根源上解决问题。

近年来，细胞治疗策略在疼痛领域的应用取得了令人鼓舞的成果，包括临床前研究和临床试验。间充质干细胞（MSCs）是来源于中胚层的多能祖细胞，具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力，在神经再生医学领域得到了广泛的研究和应用。

神经性疼痛的终结者？间充质干细胞治疗的科学逻辑与临床困局

近日，南昌大学江西医学院第二附属医院康复医学科在国际期刊杂志《干细胞研究与治疗》上刊发了一篇“基于间充质干细胞的神经性疼痛细胞治疗进展与挑战”的文章[1]。

该文章讨论了目前神经病理性疼痛的治疗策略，探讨了间充质干细胞在神经病理性疼痛治疗中的功能作用和机制。我们还分析了间充质干细胞在神经病理性疼痛临床试验中应用的当前问题和挑战。但它从实验室走向临床，还有哪些进展值得关注？又面临着怎样的挑战？让我们一同深入探寻。

神经性疼痛及其治疗现状

神经系统直接或间接损伤可导致机体感觉、运动功能等功能障碍，并诱发疼痛。疼痛是机体对外在损伤或内内在疾病的反应，对个体的风险感知和风险规避至关重要。疼痛按时间可分为急性痛和慢性痛（定义为疼痛持续或消退超过3个月），而神经病理性疼痛（NPP）属于慢性疼痛的类型，由躯体感觉神经系统病变或疾病引起，占20%–25%，在一般人群中的患病率可高达7%–8%，对生活质量有显著影响。

神经病理性疼痛的分类：2019年国际疼痛研究协会（IASP）将NPP分为慢性周围性疼痛性疼痛（Chronic Peripheral NPP）和慢性中枢性疼痛性疼痛（Chronic Central NPP）。前者由周围躯体感觉神经系统病变或疾病引起，常见类型有三叉神经痛、周围神经损伤等；后者由中枢神经系统损伤或疾病引发，如脊髓损伤、脑损伤、脑卒中、多发性硬化症相关的疼痛等。

神经病理性疼痛的来源与临床表现：

• 来源：创伤、压力、免疫、肿瘤侵袭和炎症等多种因素造成神经损伤，进而诱发NPP。
• 临床表现：正性现象（各种疼痛症状、感觉异常和/或感觉障碍）与负性现象（疼痛区域神经感觉功能障碍及其他方面功能障碍，如运动、认知等，取决于病变部位）相结合。因个体差异、年龄、性别、受损神经及疼痛敏感性不同，临床表现差异大，给临床判断、诊断和治疗带来挑战。

神经病理性疼痛的诊断：

筛查工具主要是问卷，如NPP问卷、PainDetect、ID- Pain和DN4，根据患者对疼痛质量的口头描述分类。诊断疑似NPP需特殊检查确定疼痛是否源于神经系统，疼痛分布要与躯体感觉神经系统潜在损伤或疾病对应，电生理技术和神经活检样本可评估神经功能衰退和病变程度，但非侵入性诊断技术有待探索。

NPP的治疗方式：

• 药物治疗：一线药物有加巴喷丁、双环类抗抑郁药、选择性甘草碱 – 去甲肾上腺素重吸收抑制剂；二线有利多卡因、辣椒素和曲马多；三线是强效阿片类药物和肉毒杆菌毒素A。这些药物镇痛效果不理想，有中枢副作用、抗胆碱能和镇静副作用，还会导致用药依赖、疗效降低。
• 其他治疗策略：包括合理联合治疗、药物重复使用、非药物方法（如神经刺激技术）、物理治疗、神经阻滞和个性化治疗管理等，但缓解疼痛效果仍不理想，无法实现长期治疗，亟需探索新的治疗方法。

间充质干细胞治疗镇痛的优势及机制概述

间充质干细胞具有多向分化、促进干细胞植入、低免疫原性和免疫调节等功能，是治疗疼痛的有效替代方法。其镇痛优势和机制体现在促进轴突再生和髓鞘形成、分泌神经营养因子、促进血管生成、免疫调节和抗炎等方面。 

间充质干细胞促进轴突再生和髓鞘再形成

• 神经损伤修复关键：轴突再生与再髓鞘化是神经损伤修复的关键，能建立新神经网络，降低神经冲动传导与突触可塑性，利于缓解疼痛，促进损伤部位轴突再生是治疗神经损伤及止痛的关键。
• MSCs的作用：不同研究表明MSCs能促进神经损伤后的轴突再生，可替代受损组织细胞，发挥神经桥接功能，促进轴突再生与髓鞘化，增加有髓纤维数目、髓鞘厚度、轴突数量及生长因子表达，促进运动功能恢复。 

间充质干细胞分化及对镇痛的作用

• 分化为GABA能神经元细胞：MSCs可分化成足够数量的GABA能神经元细胞发挥镇痛作用，cAMP反应元件结合蛋白1（EREB1）在人间充质干细胞（hMSCs）中过表达，诱导分化为GABA能神经元细胞，增强GABA能神经分化，鞘内移植转染CREB1的hMSCs可提高神经元存活率和神经分化，增加热痛潜伏期，减轻NPP。 
• 脊髓和脐带MSCs移植：脊髓MSCs和脐带MSCs移植到脊髓损伤大鼠体内，可保护神经元存活，促进功能恢复，减轻痛觉过敏，脐带MSCs治疗效果更佳。 

总结：这些研究表明MSCs可以分化神经元，保护神经元存活，促进轴突再生和髓鞘形成，达到镇痛作用，通过促进轴突再生、保护神经元存活来取代轴突溶解脱髓鞘和神经元分化是缓解NPP的关键（图1）。

图1：MSCs移植产生镇痛功能效应MSCs移植入机体可通过分泌神经营养因子（如NGF、GDNF、NT3/4等）、促进血管生成、促进轴突再生和髓鞘形成、抑制炎症细胞活化及促炎细胞因子的释放等产生镇痛功能效应。

间充质干细胞产生神经营养因子

• 神经营养因子作用：神经营养因子（NT）调节神经元存活、生长和程序性细胞死亡，体外促进神经元存活生长，体内神经元发育依赖其供应。外周神经损伤后，神经系统通过自分泌或旁分泌提供神经营养因子应对神经再生，其对受损感觉神经元有神经保护作用，部分神经因子通过相关受体信号传导参与NPP潜在机制。
• MSCs的作用：MSCs移植旁分泌VEGF、CNTF、NGF和BDNF等多种神经营养因子，为神经损伤再生提供营养环境。不同来源MSCs可产生多种神经营养因子，促进神经再生、防止神经元死亡、缓解疼痛进展。MSCs联合普瑞巴林可改善坐骨神经结构与功能，缓解NPP。此外，MSC来源外泌体富含营养因子，可产生镇痛药理作用。
• 下调疼痛相关因子：P2X嘌呤受体、TRPV1等蛋白受体参与NPP发生发展，MSCs移植可下调其表达缓解NPP。

间充质干细胞促进血管生成

• 血管生成的重要性：血管系统对神经发育、神经发生及维持神经系统功能稳定至关重要，血管损伤不利于组织修复，NPP过程中缺血性损伤常见，血管生成对神经元存活和NPP意义重大，促进血管生成可缓解NPP。
• MSCs的作用：MSCs移植可促进损伤部位血管生成，加速轴突再生，改善行为功能。MSCs及其分泌型外泌体可调节内皮细胞活性，促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成，增加新生内皮细胞及神经元数量，改善功能恢复，缓解疼痛。虽MSCs促进血管生成缓解疼痛的直接证据不足，但它参与了血管生成和神经再生。

间充质干细胞的免疫调节和抗炎作用

• 炎症与疼痛的关系：炎症过程中免疫细胞激活和炎症介质释放可诱发疼痛，免疫细胞激活介导的神经炎症反应与神经损伤后的功能恢复和疼痛密切相关，抑制炎症反应可缓解NPP。
• MSCs的免疫调节作用：MSCs抑制先天免疫细胞和适应性免疫细胞的免疫应答，营造耐受性微环境，其免疫调节通过细胞接触和/或分泌多种因子实现，与免疫细胞建立双向调控机制。MSCs可降低炎症细胞因子表达发挥抗炎作用，缓解疼痛，高剂量骨髓MSCs移植抗炎镇痛作用更强。
• 对小胶质细胞的调节：小胶质细胞在神经系统免疫微环境和功能中起关键作用，MSCs可调节小胶质细胞极化和神经炎症反应产生抗伤害作用，减轻神经炎症，缓解NPP。
• 工程改造增强功能：一些研究对MSCs进行工程改造，如表达SIRT1、用转化生长因子-β1治疗、转染成纤维细胞生长因子1、前脑啡肽基因工程改造等，增强其免疫和抗炎功能，产生更好的镇痛治疗效果。
• 外泌体的免疫调节作用：MSCs产生的外泌体可发挥免疫调节作用，缓解NPP和其他炎症性疾病。

间充质干细胞移植在疼痛治疗中的临床试验和挑战

MSCs在临床试验中的应用已经取得了一定的进展，以探索治疗不同疾病的安全性、可行性和治疗效果，例如糖尿病、心力衰竭、急性非动脉炎性视神经病变和类风湿性关节炎等。这些临床试验证实了MSCs作为细胞治疗应用的前景。

鉴于MSCs在基础疼痛研究中发挥镇痛作用，同样，MSCs在疼痛临床试验中也取得了令人鼓舞的结果。一些研究人员最初从基础研究过渡到临床试验。

间充质干细胞治疗骨关节炎疼痛治疗的临床试验

2019年，上海交通大学医学院仁济医院进行了一项II期临床试验：将自体脂肪来源的MSCs注射到12例膝骨关节炎患者关节腔内，与12例注射生理盐水的对照组对比。6个月随访发现，MSCs移植组膝关节疼痛VAS评分显著降低，患者日常生活活动、运动和生活质量评分显著提高，且6个月内无不良事件。

2023年，美国运动杂志发表了一篇间充质干细胞治疗膝关节骨关节炎的III期多中心临床试验：对161例膝关节炎患者关节腔内注射自体脂肪来源的MSCs，随访6个月。结果显示患者疼痛明显缓解，功能改善，未观察到严重治疗相关不良事件，MRI显示6个月时两组软骨缺损无明显差异。

另一项研究：对53例骨关节炎患者关节腔内移植自体人脂肪间充质祖细胞/干细胞，随访12个月。结果表明患者的WOMAC、ASA、SF-36评分均明显改善，更多患者WOMAC改善率达50%及70%，患者耐受性良好，膝关节功能、疼痛、生活质量、软骨再生等均明显改善。

总结：关节内注射MSCs可为骨关节炎患者缓解疼痛、改善功能，但需更大样本量、更长随访时间等确定其疾病改善效果。

间充质干细胞治疗脊髓损伤及并发NPP治疗的临床试验

2021年，西班牙巴塞罗那自治大学进行了一项1/2a期临床试验：将Wharton jelly MSCs移植到10例慢性完全性脊髓损伤患者体内，6个月评估发现，损伤水平以下皮肤区域针刺感明显改善，部分个体膀胱功能指标有变化，但运动功能等其他指标无变化，表明鞘内移植人脐带来源的WJ-MSCs安全，可改善损伤部位附近节段感觉变化。

2018年，西班牙马德里自治大学进行了一项II期临床试验：向11名患者硬膜内注射MSCs，10个月随访分析安全性。结果显示MSCs治疗耐受性良好，无相关不良事件，患者在敏感性、运动能力、痉挛、NPP、性功能或括约肌功能障碍等方面有不同程度临床改善，部分患者神经生理学指标改善，提示MSCs疗法安全有效。

另一项临床试验：10例不完全性SCI患者接受自体骨髓MSCs移植，随访12个月。结果显示患者敏感性和运动功能改善，4例NPP患者中2例疼痛消失，1例减轻，多数患者出现亚病变肌电图，提示肌肉神经支配活跃，MSCs移植后患者血清中多种神经营养因子平均值略有升高但无统计学差异，表明MSCs移植耐受性良好，可逐步显著改善不完全脊髓损伤患者生活质量。

又一项Ⅱ期临床试验：将MSCs移植到6例脊髓空洞症截瘫患者体内，6个月随访。结果显示部分患者肛门直肠压力测量值、神经生理学研究、诱发电位改善，部分患者敏感性和神经源性肠功能障碍改善，3名NPP患者治疗后疼痛减轻或消失，仅发生2起与细胞疗法无关的不良事件（表1）。

间充质干细胞移植在治疗神经疼痛中的挑战

虽然这些临床数据表明间充质干细胞移植对缓解疼痛具有功能性作用。但是，这些研究获得的数据和结果仍然缺乏足够的直接证据和更好更可靠的数据来充分支持MSCs在疼痛治疗中的广泛发展和应用。这也与间充质干细胞移植治疗目前面临的一些问题和挑战有关。

细胞来源问题

• 来源局限与挑战：临床试验中MSCs多来自自体脂肪和骨髓，体外扩增和纯化系统不完善，培养过程的基因不稳定性可能引发副作用与潜在风险。

• 解决方向：可通过优化MSCs分离、增殖、体内制备，以及合理选择使用剂量并针对个体调整来应对。

治疗方案标准化缺失

• 多种因素影响疗效：使用不同剂量的MSCs、选择不同移植时间及方法（静脉、鞘内或局部移植），会导致治疗结果差异。如静脉移植可能因难以在受伤部位定植，降低移植细胞数量与存活率，影响治疗效果与安全性。
• 缺乏指导标准：目前尚无标准指导和实施这些治疗方案，阻碍临床试验广泛开展。

基础研究待加强

• 机制探索需求：尽管MSCs临床止痛成果令人鼓舞，但需更多临床试验直接证明其安全性、可行性与有效性。同时，需要更多基础研究和动物模型，深入探索MSCs体内止痛的具体机制。

• 模型与评价体系完善：人与动物生理及发育存在差异，动物模型结果不能直接用于临床，且目前对MSCs生物学特性及镇痛有利因素认识不足，需完善NPP动物模型的标准和评价体系。

联合治疗研究空白：需了解MSCs与常用镇痛药（阿片类与非阿片类）在止痛各方面的差异及相互作用，包括联合使用的治疗效果，探索在镇痛药基础上联合MSCs增强疗效、降低剂量与副作用的潜力。

写在最后：江西医学院二附院在《干细胞研究与治疗》上发表的成果，无疑是干细胞治疗神经痛领域的一座里程碑。它不仅为无数深受神经痛折磨的患者点亮了希望之光，更激励着全球科研工作者在这一前沿领域不断探索前行。

相信在不久的将来，随着研究的深入和技术的完善，干细胞治疗将彻底攻克神经痛这一医学难题，为人类健康事业书写崭新的篇章，让更多人摆脱病痛的阴霾，拥抱健康美好的生活。

参考资料：[1]:Zhang W-J, Pi X-W, Hu D-X, Liu X-P and Wu M-M (2025) Advances and challenges in cell therapy for neuropathic pain based on mesenchymal stem cells. Front. Cell Dev. Biol. 13:1536566. doi: 10.3389/fcell.2025.1536566

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