骨科疾病（如骨关节炎、骨折）及肿瘤（如骨肉瘤）因高致残率与治疗瓶颈，成为全球公共卫生挑战。传统疗法（药物、手术）仅能缓解症状，无法实现组织再生。细胞疗法凭借其修复潜能，为骨科疾病提供了从‘姑息治疗’向‘功能重建’跨越的新范式。

4种细胞疗法运用免疫调节和再生机制为治疗骨科疾病开辟了新方向

近日，期刊杂志“Frontiers in Immunology”（免疫学前沿）刊发了一篇“Advances in cell therapy for orthopedic diseases: bridging immune modulation and regeneration”（骨科疾病细胞疗法的进展：免疫调节与再生的桥梁）的综述[1]。

这篇综述讨论了骨科疾病细胞疗法的进展和潜在应用，尤其侧重于骨关节炎、骨折、软骨退化和骨科肿瘤的治疗。我们探索间充质基质细胞（MSCs）、软骨细胞移植、工程免疫细胞和诱导多能干细胞等4种细胞疗法治疗骨科疾病的潜力，发现其主要通过调节免疫反应和解决炎症问题来促进骨组织再生。

最终，尖端细胞疗法、免疫调节和分子靶向策略的整合将彻底改变骨科疾病和肿瘤的治疗，为寻求长期解决衰弱问题的患者带来希望。

骨科疾病和再生治疗的需求

骨科疾病（如骨关节炎、骨折、软骨退化及骨肉瘤、软骨肉瘤等骨科肿瘤）因高发病率、致残性及传统疗法的局限性，成为全球公共卫生挑战。其中骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文氏肉瘤等骨癌虽然较为罕见，但在诊断和治疗方面都面临着巨大的临床挑战，需要更专业的护理。这些疾病的特点是关节、软骨和骨骼逐渐退化，导致疼痛、活动能力下降和功能受损 (表1）。

目前传统药物（如非甾体抗炎药、皮质类固醇）和关节置换术仅能缓解症状，无法实现组织再生；骨科肿瘤的治疗（手术、放化疗）则面临复杂的微环境调控与功能重建难题。近年来，细胞疗法通过调节免疫微环境、促进组织修复，成为突破传统瓶颈的核心方向。

三大工程细胞疗法在骨科疾病的应用

细胞疗法已成为一种有希望的解决方案，可解决骨科疾病（包括退行性疾病和肿瘤）常规治疗的局限性。目前主要的工程细胞疗法分为三种 ：

间充质基质细胞（MSCs）：免疫调节与多向分化的基石

间充质干细胞可从骨髓、脂肪等组织获取，通过旁分泌（释放IL-10、TGF-β等抗炎因子）抑制T/B细胞活化、诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化，同时分化为软骨/骨细胞促进组织修复。

• 骨关节炎治疗：临床研究表明，靶向软骨下骨病变的MSC注射（对比关节腔注射）可显著延缓全膝关节置换术（TKA）需求（15年TKA发生率：软骨下组20%vs关节腔组70%），证实精准定位对疗效的关键作用。
  
• 骨科肿瘤修复：MSC通过分泌外泌体递送miRNA或化疗药物（如阿霉素），协同促进骨缺损再生并增强抗肿瘤效果，但需解决炎症微环境中的细胞存活率问题。
• 盘点干细胞治疗骨关节炎：自体效果好还是异体好？高剂量还是低剂量安全？

软骨细胞与工程化免疫细胞：精准修复与免疫调控

• 自体软骨细胞移植（ACI/MACI）：通过体外扩增患者软骨细胞并回植，修复局灶性软骨缺损，延缓关节退变。新型支架材料（如3D生物打印水凝胶）的应用提升了新生软骨的力学性能，但体外去分化及纤维软骨化仍是主要挑战。
• 工程化免疫细胞（CAR-T/CAR-NK/CAR-M）：基因改造免疫细胞靶向清除肿瘤细胞（如GD2阳性骨肉瘤）或调控炎症微环境（如诱导M1→M2巨噬细胞极化），兼具抗肿瘤与促修复双重功能。I期临床试验证实CAR-T治疗骨科肿瘤的安全性，但非肿瘤性疾病（如OA）的靶点筛选（如MMP、RANKL）仍需优化。

诱导多能干细胞（iPSCs）：个体化再生的未来

iPSCs可分化为软骨/成骨细胞，为自体修复提供无限细胞来源，尤其适用于复杂骨缺损或个性化疾病建模（如OA病理机制研究）。然而，分化效率、肿瘤形成风险及规模化制备是临床转化的核心瓶颈。

关键分子通路调控骨科疾病细胞治疗效果

骨科疾病细胞疗法的疗效受关键分子通路调控，其中免疫反应与炎症微环境的调节至关重要。Toll样受体（TLR）家族（尤其是TLR3）通过激活NF-κB和干扰素调节因子3（IRF3）信号级联，驱动促炎因子及I型干扰素释放，加剧软骨退化、骨吸收及肿瘤进展。

TLR3被双链RNA激活后，在骨关节炎等疾病中呈现双重作用：一方面促进关节退变，另一方面可能参与骨重塑及抗肿瘤免疫调控。靶向TLR3等通路以平衡炎症与修复过程，成为优化细胞治疗策略的关键方向。

细胞疗法治疗骨科疾病的研究进展

基于细胞的疗法在再生医学领域展现出巨大的潜力，为治疗骨关节炎、软骨退化、骨折甚至骨科肿瘤等骨科疾病提供了潜在的解决方案。这些疗法旨在利用不同细胞类型的再生特性来修复、再生或替换受损组织。

本文章探讨了几种关键方法，包括间充质干细胞 (MSC) 疗法、基于软骨细胞的方法、工程化免疫细胞疗法和诱导多能干细胞 (iPSC)，每种方法都具有独特的优势和挑战（图1）。

• （1）间充质干细胞 (MSC) 疗法：该过程始于从骨髓或脂肪组织中分离MSC。然后，MSC 在培养中扩增，并根据需要的特定组织再生分化为成骨细胞、软骨细胞或其他细胞类型。将这些分化的细胞移植到受损的骨骼或软骨中，以促进愈合和再生。
• （2）软骨细胞疗法：在此过程中，从患者自身的软骨中提取自体软骨细胞，在体外扩增，然后重新植入受损的软骨区域。该疗法旨在修复软骨缺损，特别是在骨关节炎或创伤性损伤的情况下。 
• （3）免疫细胞疗法（骨肉瘤和CAR-T细胞疗法）：阐述了嵌合抗原受体T (CAR-T) 细胞疗法在骨肉瘤治疗中的应用。患者来源的T细胞经过基因工程改造，可表达靶向骨肉瘤细胞肿瘤抗原的CAR。这些经过基因工程改造的CAR-T细胞经扩增后回输至患者体内，识别并攻击肿瘤细胞，调节免疫反应，并可能改善骨肉瘤患者的预后。
• （4）诱导多能干细胞 (iPSC) 疗法：iPSC是通过将体细胞（例如皮肤成纤维细胞）重编程为多能细胞而生成的。这些iPSC随后分化为成骨细胞或软骨细胞，从而再生骨骼和软骨组织，为多种骨科疾病提供潜在的治疗方法。

1、间充质基质细胞（MSCs）作为再生疗法治疗骨科疾病的核心优势

间充质基质细胞（MSCs）因其多向分化能力（可生成软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞）及免疫调节特性，成为骨科再生治疗的重要候选。其来源广泛，包括骨髓、脂肪组织、滑液及脐带血等。

MSCs主要通过旁分泌作用释放生长因子、抗炎因子（如IL-10、TGF-β）及细胞外基质成分，抑制炎症并激活内源性祖细胞以促进软骨修复和骨再生。同时，MSCs通过调控T细胞、B细胞及巨噬细胞等免疫细胞功能，抑制过度炎症反应。

• 如在骨关节炎中通过外泌体诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化，从而缓解疾病进展。
• 在骨折领域，缺氧诱导的MSC外泌体（如miR-126）可激活内源性修复；
• 在骨肉瘤术后，其通过MT1G调控氧化应激促进骨再生。

此外，同种异体MSC的‘即用性’与胎儿MSC的高增殖特性，进一步拓展了临床适用场景，但需解决细胞存活与功能维持问题。

这些特性使其在慢性炎症驱动的骨科疾病中展现出独特治疗潜力。基于MSC的骨科疾病疗法在临床前研究和早期临床试验中已显示出良好的效果。

间充质干细胞在治疗骨关节炎的应用

MSC正被视为OA的潜在疗法，2016及2019年的I/II期临床试验显示其可缓解疼痛并改善功能。然而，仍然存在诸如炎性关节中细胞存活率低和治疗持续时间有限等挑战。

两项临床研究强调了干细胞治疗骨关节炎输送部位的重要性。

2020年，在一项研究中，双侧膝关节OA患者通过关节内 (IA) 注射或直接向软骨下骨病变部位注射BMSC。15年后，IA组70%的膝关节需要全膝关节置换术 (TKA)，而软骨下组只有20%，这强调了BML（骨髓病变）靶向治疗在预防OA进展中的作用。

同年，另一项针对140例晚期OA患者的研究比较了软骨下BMSC移植与全膝关节置换术(TKA) 。15年后，两组的膝关节评分(约80分)和TKA发生率(约1%/年)相似，这表明BML再生可使膝关节置换术延迟十多年。这些发现强调了BMSC治疗的潜力以及软骨下骨在OA治疗中的关键作用。

间充质干细胞在骨折与骨科肿瘤治疗中的应用

间充质基质细胞（MSC）在骨折治疗中展现出显著潜力，尤其针对骨不连或大段骨缺损的复杂病例。研究表明，缺氧条件下MSC分泌的外泌体可通过传递miR-126促进骨愈合，而其旁分泌作用还能刺激内源性修复机制。

在骨科肿瘤领域，MSC不仅参与术后骨再生（如骨肉瘤骨缺损修复），还通过调控肿瘤微环境发挥双重作用：例如，金属硫蛋白1G（MT1G）通过调节抗氧化状态影响MSC分化与骨再生，成为骨肉瘤的潜在治疗靶点；MSC衍生的外泌体还可作为纳米载体靶向递送阿霉素，通过SDF1-CXCR4轴增强化疗效果。

2、软骨细胞疗法的应用与临床实践

基于软骨细胞的疗法通过移植自体或同种异体软骨细胞修复受损软骨，成为治疗局灶性软骨缺损（尤其是年轻患者）的重要策略。典型流程包括从非负重区获取健康软骨细胞，体外扩增后回植至损伤区域，以恢复软骨结构与功能，延缓关节退变。

自体软骨细胞植入（ACI）及其改良技术（如基质辅助软骨细胞植入MACI）已成功应用于膝关节大范围软骨损伤，显著改善关节功能并减少疼痛，同时降低免疫排斥风险，为骨关节炎患者延缓关节置换提供可能。

技术局限与支架材料的创新

该疗法仍面临挑战，如手术需分步操作、供体部位并发症及新生软骨机械性能不足等问题。为解决这些限制，支架材料（如天然聚合物、合成水凝胶、脱细胞组织及丝素蛋白基材料）被广泛开发，以模拟软骨生物力学特性并提供结构支撑。3D生物打印技术进一步优化支架设计，增强细胞分布与组织再生效率。此外，联合间充质干细胞（MSC）或诱导多能干细胞（iPSC）的策略，可通过协同作用提升软骨再生质量与长期疗效。

体外培养挑战与再生效果争议

关键瓶颈在于体外扩增过程中软骨细胞的去分化倾向，导致其丧失合成软骨特异性基质（如Ⅱ型胶原）的能力，且细胞数量难以满足临床需求。此外，再生组织的性质存在争议：部分研究观察到透明样软骨形成，但多数新组织更接近纤维软骨，其力学性能与耐久性显著低于天然软骨。这引发对疗法本质的探讨——是真正实现再生，还是仅促进纤维性修复。

未来需聚焦维持细胞分化状态、优化扩增技术及精准评估再生效果，以推动该疗法的临床转化。

3、工程化免疫细胞疗法的概念与骨科应用潜力

工程化免疫细胞疗法（如CAR-T、CAR-NK、CAR-M）通过基因改造赋予免疫细胞精准靶向能力，成为骨科疾病治疗的新兴方向。传统上用于癌症免疫治疗的CAR-T细胞（如靶向GD2的CAR-T）已在骨肉瘤、尤文氏肉瘤等骨科肿瘤中展现出临床潜力，I期试验证实其安全性与可行性。

此外，这类细胞还可通过靶向炎症巨噬细胞或促退变分子（如MMP、RANKL），调控骨关节炎等疾病的炎症微环境，兼具抗炎与促修复双重功能，为骨科疾病提供多维度干预策略。

CAR技术在不同免疫细胞中的机制拓展

CAR-NK细胞通过增强自然杀伤细胞的细胞毒性，靶向清除慢性炎症中的异常免疫细胞，同时激活间充质干细胞（MSC）等再生细胞活性，协同促进组织修复。

CAR-M（工程化巨噬细胞）则聚焦巨噬细胞表型调控，通过促使其从促炎M1型向抗炎M2型极化，释放VEGF、PDGF等生长因子，驱动血管生成与胶原合成，加速骨与软骨愈合。这类疗法通过精准干预免疫微环境，平衡炎症消退与组织再生，为骨科退行性疾病和肿瘤术后修复提供新思路。

临床转化挑战与未来方向

尽管CAR-T在骨科肿瘤中已进入临床试验阶段（如NCT03635632针对GD2阳性骨肉瘤），但其在非肿瘤性骨科疾病（如骨关节炎）的应用仍处于探索期。

未来需优化靶点选择（如针对软骨降解通路分子），并解决工程化细胞在复杂骨微环境中的持久性与安全性问题。同时，结合多组学技术解析免疫细胞-组织互作网络，开发智能化调控策略（如可诱导开关CAR系统），将是推动该疗法从肿瘤向广泛骨科疾病拓展的关键。

4、iPSC在软骨修复与疾病模型中的潜力

诱导性多能干细胞（iPSC）凭借其无限增殖能力和多向分化特性，成为再生医学的革命性工具。通过重编程患者体细胞获得的iPSC，可定制化为患者特异性软骨细胞或成骨细胞，避免免疫排斥并构建个体化治疗策略。

在软骨修复领域，iPSC衍生的软骨细胞不仅为骨关节炎等疾病提供功能性修复潜力，还可作为研究软骨退变机制及药物筛选的精准模型。例如，利用骨关节炎患者来源的iPSC分化软骨，可模拟病理进程并探索靶向治疗。

iPSC在骨再生与复杂骨科难题中的应用前景

iPSC在骨组织工程中同样展现突破性潜力，其分化的成骨细胞可高效促进骨缺损修复。临床前研究证实，iPSC衍生成骨细胞联合生物支架可显著提升骨再生效率，其宿主整合性优于传统疗法。

未来需结合基因编辑与生物材料技术，优化iPSC定向分化流程，并建立严格的安全性评估体系，以推动其在骨科疾病中的转化落地。

如上文所述，目前已开发出一系列基于细胞的疗法来治疗骨科疾病，每种疗法都具有独特的机制和治疗潜力。为了全面评估这些方法的优势和局限性，有必要对几种关键疗法进行比较分析，包括MSC疗法、软骨细胞疗法、免疫细​​胞疗法（特别是针对骨肉瘤的CAR-T细胞疗法）和iPSC疗法。通过这种比较，可以全面评估它们在促进组织再生、靶向肿瘤和实现最佳治疗效果方面的有效性（表2）。

方面	间充质干细胞治疗	软骨细胞疗法	免疫细胞疗法	诱导多能干细胞治疗
细胞来源	骨髓、脂肪组织、脐带等。	软骨组织（自体或同种异体）	免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）	患者来源的体细胞重编程为iPSC
分化潜力	多能性，可分化为软骨、骨或脂肪组织	已经分化为软骨细胞	无分化；直接针对免疫调节	多能性，可分化为任何细胞类型，包括软骨细胞
主要机制	通过分化和旁分泌信号进行再生和修复	直接再生软骨组织	调节炎症并促进修复	生成用于移植的功能细胞
目标疾病	骨关节炎、骨缺损、软骨损伤	软骨损伤、骨软骨缺损	自身免疫相关骨科疾病、炎症相关损伤	骨关节炎、软骨和骨再生
临床应用	经过广泛研究，一些疗法已进入临床试验或获得批准	已在临床应用中证实（例如 ACI）	新兴，仅限于临床前/早期试验	实验性，主要在临床前研究
优势	易于收获，具有免疫调节特性，无肿瘤发生风险	高度针对软骨修复，临床已证实的方法	针对免疫驱动的炎症和TME调节	高分化潜能，可产生无限的细胞供应
挑战	分化效率有限，在恶劣环境中生存能力差	增殖潜力有限，供体部位发病率	成本高、脱靶效应、工程复杂	肿瘤发生风险、高成本、伦理问题
监管状况	一些疗法已获批准；其他疗法正在评估中	完善的临床指南	临床前和早期试验	实验性，面临严格的监管审查

细胞疗法通过免疫调节与再生机制修复骨科疾病

炎症与再生的动态平衡调控：骨科修复与再生的核心挑战在于精准调节免疫微环境，平衡促炎与抗炎反应以实现有效愈合。急性炎症初期清除损伤碎片并启动修复，但过度或慢性炎症（如TNF-α、IL-1β持续升高）会加剧软骨退化、骨愈合延迟及术后纤维化。抗炎因子（如IL-10、TGF-β）及调节性T细胞（Treg）通过抑制过度炎症、促进细胞迁移分化，营造有利于组织再生的微环境。

• 在骨关节炎、骨折及肿瘤术后修复中，调控这一平衡成为优化细胞治疗的关键，例如靶向促炎信号或增强抗炎通路，以同步抑制病理损伤并激活再生潜能。

TLR3的双重免疫调节功能：Toll样受体3（TLR3）作为模式识别受体，通过感知损伤相关双链RNA激活NF-κB和IRF3通路，驱动促炎因子及I型干扰素释放，在骨科疾病中呈现矛盾作用：一方面加剧骨关节炎的软骨退变与炎症，另一方面通过增强间充质干细胞（MSC）的迁移、分化能力促进软骨修复。

• 例如，TLR3激动剂预处理MSC可提升其软骨发生效率，而靶向抑制TLR3则能缓解炎症性关节损伤。这种双重性使其成为精准免疫调节的潜在靶点——通过时空特异性干预，既可抑制病理炎症，又能利用其再生增强效应，为骨科疾病治疗提供“双向调控”新策略。

结论与观点

综上所述，细胞疗法在骨科疾病治疗方面取得了显著进展，为骨关节炎、软骨退化、骨折以及骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文氏肉瘤等骨科肿瘤提供了潜在的解决方案。这些疗法能够促进组织修复、恢复功能并减轻炎症，为主要控制症状的传统疗法提供了一种有前景的替代方案。

未来研究需聚焦四大核心问题：

• 如何优化细胞存活与功能（如通过基因编辑或生物材料增强耐受性）；
• 如何精准调控免疫微环境以平衡促修复与抗炎（如靶向TLR3时空特异性激活）；
• 如何建立标准化细胞制备流程以实现规模化应用；
• 以及如何解析再生相关分子网络以设计靶向增强策略。整合免疫调节（如Treg细胞干预）、分子靶向（如抑制IL-1β/TNF-α）与新兴技术（3D生物打印、AI驱动细胞筛选）将成为提升疗效的关键。

个性化治疗与临床转化愿景

总而言之，尽管细胞疗法在骨科疾病和肿瘤治疗中前景广阔，但克服剩余挑战仍需要多学科合作。整合免疫调节、先进技术以及对分子通路的深入理解，将是增强这些疗法疗效和取得更佳临床疗效的关键。骨科疾病和肿瘤治疗的未来很可能是个性化、定制化的治疗方案，将细胞疗法、免疫调节和新兴技术的优势结合起来，为患者提供最佳解决方案。

主要参考资料：

[1]Wang J, Xu S, Chen B, Qin Y. Advances in cell therapy for orthopedic diseases: bridging immune modulation and regeneration. Frontiers in Immunology. 2025 ;16:1567640. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1567640. PMID: 40276505; PMCID: PMC12018241.

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