导读:本文通过分析总结4项关于干细胞在乙肝中的应用的文献,从而评估干细胞移植作为乙肝患者的潜在治疗方法的安全性和有效性,重点介绍了干细胞治疗乙肝的临床效果。
乙型肝炎,简称乙肝,是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)引起的一种肝脏炎症。乙肝可以表现为急性或慢性感染,其中慢性乙肝是全球性的公共卫生问题。乙肝病毒主要通过血液、体液和母婴传播途径传播。乙肝的临床症状可能包括乏力、食欲减退、黄疸等,但许多感染者可能无明显症状,尤其是儿童和青少年。
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中国乙肝患者现状
截至目前,中国是乙肝病毒感染者最多的国家之一,乙肝患者的数量庞大。根据最新的数据,中国估计有9000万慢性乙肝患者,其中2800万人需要治疗,700万人因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗。乙肝在中国的发病率一直较高,每年新发病患者数量占到全部传染病的1/3,其中80%-90%为慢性乙肝。
而乙肝威胁居高不下的另一个原因,来自于肝脏本身——由于肝脏自我代偿能力强,轻中度疾病时肝功能无明显改变,当乙肝病情进展至一定程度时,各项肝功能指标才出现异常,但此时往往肝代谢功能已经逐步走向衰竭。
对于乙肝的治疗,在药物辅助治疗的基础上,通常呼吁生活规律,合理饮食,适量活动,动静结合成为治疗乙肝的基本疗法。
但传统的药物治疗,显示出了特有的矛盾,因为药物多经过肝脏解毒,用药过多过杂会增加肝脏负担,对肝病不利。而一旦到达终末期,患者则更加缺乏有效的药物治疗方式,只能依靠肝移植,但器官移植涉及到供体紧缺、排异反应等,让移植治疗面临着诸多困境。
近年来随着再生医学的兴起,免疫细胞做减法,清除体内病毒;干细胞做加法,再生修复肝脏,揭开了治疗肝病的新方式。
本文通过分析总结4项干细胞治疗乙肝的临床试验结果,从而评估干细胞移植作为乙肝患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。
4项研究194例患者证明:干细胞治疗乙肝安全有效!
①临床试验一:自体骨髓间充质干细胞移植治疗乙肝肝衰竭患者效果
2011年5月23日,中山大学附属第三医院在期刊《Hepatology》上发表了一篇关于自体骨髓间充质干细胞移植治疗乙肝肝衰竭患者短期和长期结果的临床研究成果。【1】
招募527例乙肝肝衰竭住院患者,接受同样的治疗方法,其中53例患者接受单次自体骨髓间充质干细胞(MMSCs)移植。对照组105例患者,年龄、性别、生化指标匹配,包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白、总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT)、终末期肝病模型(MELD)。
有效性评估
短期治疗效果
移植后4周,患者自述症状较对照组有所改善。
两组中分别有35名和68名患者食欲增加(P=0.874),33名和59名患者腹胀改善(P = 0.465),35名和61名患者疲劳改善(P=0.334)。
移植后2周移植组(A组)患者白蛋白(ALB)和总胆红素(TBIL)明显优于B组(表2,图1A、B)。
移植后3周移植组(A组)患者凝血酶原时间(PT)及MELD评分均明显改善于B组(表2,图1C、D)。
长期治疗效果和预后
移植后3~24周,A组患者的白蛋白(ALB)水平明显优于B组,24周后差异均无统计学意义(表4,图3A)。
在移植后4~12周,A组的总胆红素(TBIL)水平和凝血酶原时间(PT)评分改善程度明显优于B组(表4,图3B、C)。
在移植后3~36周,A组的MELD评分改善程度明显优于B组(表4,图3D)。
安全性评估
53例患者MMSC的采集、分离及输注均成功,成功率100%,移植后未出现出血、发热、感染、肝区疼痛等严重副作用及并发症。
②临床试验二:自体骨髓间充质干细胞移植治疗乙肝肝硬化
2014年6月19日,温州医科大学附属第一医院在国际期刊《Journal of Gastroenterology and Hepatology》上发表了一篇关于自体骨髓间充质干细胞移植治疗乙肝肝硬化随机试验的临床研究成果。【2】
本前瞻性研究共纳入56例患者,随机分为移植组和对照组,随访24周后,39例患者完成研究(移植组20例,对照组19例),检测终末期肝病模型评分、肝功能、Treg/Th17细胞变化及相关转录因子和血清细胞因子。
有效性
虽然两组患者接受恩替卡韦治疗后肝功能均有明显改善,但自体骨髓间充质干细胞(ABMSC)移植使患者的肝功能得到进一步改善。
与对照组相比,移植组的Treg细胞明显增加,而Th17细胞明显减少,导致Treg/Th17比值升高。
Treg相关转录因子(Foxp3)和Th17相关转录因子(RORγt)的mRNA水平分别增加和减少;
移植组患者血清转化生长因子-β水平在移植早期明显高于对照组,而血清白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平低于对照组。
安全性
未发现有关自体骨髓间充质干细胞移植的不良反应以及事件。
③临床试验三:干细胞改善乙型肝炎失代偿肝硬化患者的肝功能
2018年7月24日,解放军南京军区上海肝病研究中心牵头在《中国组织工程研究》上发表了一篇关于移植人脐带干细胞改善乙型肝炎失代偿肝硬化患者的肝功能的临床研究成果。【3】
招募了34名乙肝肝硬化失代偿患者,其中间充质干细胞治疗组包括17例乙肝肝硬化失代偿患者;对照组17例匹配的乙肝失代偿患者。
有效性评估
抗病毒治疗4周后,MSC治疗组和对照组血清中HBV DNA均低于检测水平,两组间无显著差异(P=0.247)。两组间抗病毒时间长度也相当(P=0.704)。在给予白蛋白和利尿剂后,MSC治疗组和对照组腹水逐渐减少,两组间无显著差异(P=0.203)。
1.肝功能检查
治疗后48周,间充质干细胞治疗组的Alb水平由(28.9±2.8)g/L升至(33.9±5.7)g/L,显著高于基线值(P < 0.05;图1A)。
间充质干细胞治疗患者的PAB由(62.1±32.7)g/L升至(98.7±41.6)g/L,也显著高于基线值(P<0.05;图1B)。
治疗后48周TB水平为:间充质干细胞治疗组,53.9~37.0µmol/L;对照组,(54.6±45.3)~(55.7±47.0) µmol/L(图2C、D)。各时间点两组间差异均无统计学意义。
治疗后48周,间充质干细胞治疗组的LDH和AKP水平明显低于对照组(P<0.05;图3E、F)。治疗后48周,LDH值为:间充质干细胞治疗组,(191.4±63.7)U/L;对照组,(272.2±105.3)U/L。
治疗后48周AKP值为:间充质干细胞治疗组,(87.2±33.7)U/L;对照组为(133.8±58.3)U/L。(图 4G、H、I)。间充质干细胞组相较于对照组AKP值略微改善。
2.凝血测试评估
活化部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time,简称APTT)是一项血液检测,用于评估血液凝血系统中内源性凝血途径的功能。APTT的参考范围大约是21-37秒,APTT延长通常表明存在凝血因子缺乏或功能异常。
我们在治疗4周后观察到MSC治疗组的APTT更快,并且干细胞治疗患者的APTT持续下降直至治疗后48周(图5B)。治疗后48周的APPT值为:MSC治疗组,39.9秒(减少7.5 秒);对照组,43.1秒(增加7.5 秒)。
3.肾功能评估
血液中的Cr指的是血肌酐,血肌酐水平是评估肾功能的重要指标。
我们发现间充质干细胞治疗患者血液中的Cr水平与对照组患者相比有所下降(图6C),这表明肾功能有所改善。
4.Child-Pugh评分和MELD评分评估
Child-Pugh评分是一种用于评估肝硬化患者肝脏储备功能的临床评分系统。它包括五个临床指标:总胆红素、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间(或国际标准化比值INR)、腹水的存在和程度以及肝性脑病的有无及其程度。
MELD评分(Model for End-Stage Liver Disease)是另一种用于评估终末期肝病患者预后的评分系统,主要用于预测患者在未来3个月内的死亡风险。MELD评分包括血清胆红素、肌酐和INR三个指标,并根据这些指标的测量值计算得出。
间充质干细胞治疗组的Child-Pugh评分从治疗前的9.4分显著下降至治疗48周后的7.5分(P<0.05;图3D),表明预后较好。
间充质干细胞治疗患者的MELD评分也从15.8分下降至13.3分,而对照组的MELD评分从治疗前的15.1分略有上升至治疗48周后的15.5分(图3E)。这表明与仅接受常规治疗的患者相比,接受人脐带间充质干细胞治疗的患者预后较好。
安全性评估
输注人脐带间充质干细胞后,患者的生命体征、心电图结果和肾功能均未发现异常变化。两名患者出现发烧,另外两名患者血小板计数减少。我们观察到一名患者的 INR 升高至8.21,在未经任何治疗的情况下,72小时后恢复到基线水平。
在接受干细胞治疗的患者中,随访检查未观察到肿瘤发展。与终末期肝病相关的其他潜在严重不良反应,如肝肾综合征、肝性脑病和胸腔积液,与干细胞治疗无关。
④临床试验四:干细胞治疗乙肝患者肝纤维化、炎症因子及外周血T细胞的影响
2020年7月10日,广西中医药大学研究生学院联合广西国际壮医医院在期刊《时珍国医国药》上发表了一篇关于壮方柔肝化纤颗粒联合自体骨髓干细胞治疗乙肝患者肝纤维化、炎症因子及外周血T细胞的影响的临床研究成果。【4】
本次研究纳入2017年4月~2019年4月确诊为乙肝肝纤维化患者68例,分为治疗组和对照组,每组34例。
有效性
治疗后两组相比,治疗组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05);
治疗组患者肝纤维化指标下降幅度较对照组显著(P<0.05);
治疗组患者门静脉宽度、脾脏厚度较对照组下降显著(P<0.05);
治疗组炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-8)水平均明显低于对照组,IL-10高于对照组(P<0.05);
外周血T细胞(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)均升高、CD8+显著下降(P<0.05)。
安全性
在本试验过程中未观察到与治疗相关的严重不良事件 (SAE)。
干细胞治疗乙肝的临床研究进展
截止2024年9月23日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗乙肝的临床研究项目有17项,其中国内注册的临床项目有7项。
国内项目包括:
研究标题 | NCT 编号 | 地位 | 状况 | 干预措施 | 赞助 | 学习类型 | |
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1 | hUC 间充质干细胞 (19#iSCLife®-LC) 治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化 | NCT03826433 | 招聘 | 乙型肝炎 | 生物:外围设备 iv | 深圳市世科生物技术有限公司 | 介入 |
2 | 慢性乙型肝炎肝衰竭患者自体间充质干细胞移植后的治疗效果 | NCT00956891 | 完全的 | 肝衰竭间充质干细胞 | 中山大学 | 观察 | |
3 | 人脐带间充质干细胞在乙型肝炎肝硬化(补偿期)患者中的应用研究 | NCT05507762 | 未知状态 | 乙型肝炎导致的肝硬化 | 生物:脐带间充质干细胞 生物:盐溶液 | 武汉大学人民医院 | 介入 |
4 | 脐带间充质干细胞移植治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化 | NCT05106972 | 招聘 | 肝硬化 | 药品:UC-MSC 输注 | 亚洲干细胞再生药业有限公司 | 介入 |
5 | 异基因骨髓干细胞移植治疗肝衰竭 | NCT01221454 | 未知状态 | 肝衰竭 | 程序:同种异体骨髓干细胞移植 药品:保守治疗 | 中山大学 | 介入 |
6 | 肝硬化患者的异基因骨髓干细胞移植手术 | NCT01223664 | 未知状态 | 肝硬化 | 程序:同种异体骨髓干细胞移植 药品:保守治疗 | 中山大学 | 介入 |
7 | 脐带间充质干细胞移植结合血浆置换治疗肝衰竭患者 | NCT01724398 | 未知状态 | 肝衰竭 | 其他:传统疗法加UC-MSC疗法 其他:常规加PE治疗 其他:常规加UC-MSC和PE疗法 更多 1 | 中山大学附属第三医院 | 介入 |
结论
临床研究结果显示干细胞治疗乙肝是有效且安全的,能够抑制过度的炎症反应,减少肝脏的免疫损伤,并且显著改善患者的临床症状,如乏力、腹胀、食欲不振、腹水等症状,并且在实验室检查中显示肝功能和生化指标的改善。
尽管干细胞治疗总体上安全,仍存在一些潜在风险,例如,低热和头晕和轻微不适反应。因此,患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估,并在专业医生的指导下进行治疗。
随着研究的深入和技术的成熟,我们期待干细胞治疗能够在乙肝治疗中发挥更大的作用。
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【1】Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: Short-term and long-term outcomes†‡ Liang Peng, Dong-ying Xie, Bing-Liang Lin, Jing Liu, Hai-peng Zhu, Chan Xie, Yu-bao Zheng, Zhi-liang Gao
【2】Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: Regulation of Treg/Th17 cells Lanman Xu, Yuewen Gong, Benfu Wang, Keqing Shi, Yijun Hou, Liping Wang, Zuo Lin, Yixiang Han, Lu Lu, Dazhi Chen, Xiuli Lin, Qiqiang Zeng, Wenke Feng, Yongping Chen
【3】傅青春,金银鹏,王晓今,等.移植人脐带干细胞改善乙型肝炎失代偿肝硬化患者的肝功能(英文)[J].中国组织工程研究,2018,22(25):3993-4000.
【4】吕艳杭,吴姗姗,王振常.壮方柔肝化纤颗粒联合自体骨髓干细胞治疗乙肝患者肝纤维化、炎症因子及外周血T细胞的影响[J].时珍国医国药,2020,31(04):824-828.
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