干细胞疗法对膝骨关节炎疼痛、功能和疾病改善的疗效如何?

文章概述

目的：评估自体脂肪来源的间充质干细胞疗法对膝骨关节炎疼痛、功能和疾病改善的疗效。

方法：将30名有症状的膝骨关节炎参与者随机分为三组。两个治疗组接受关节内脂肪间充质干细胞治疗，包括单次注射（100×10⁶个ADMSC）或两次注射（基线和6个月时为100×10⁶个ADMSC）^。第三组作为对照，继续保守治疗。

结果：没有观察到严重的不良事件。接受脂肪间充质干细胞的两个治疗组在完成12个月的随访时均显示出临床上显着的疼痛和功能改善。使用磁共振成像骨关节炎膝关节评分的放射学分析表明疾病进展有所改善。

结论：自体脂肪间充质干细胞疗法似乎是一种安全有效的膝骨关节炎疗法，并可能具有预防疾病进展的潜力。

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骨关节炎 (OA) 是一种越来越普遍和进行性的疾病，会导致慢性疼痛和功能丧失。在世界范围内，它被公认为是导致残疾的第四大原因，也是影响残疾调整生命年的重要因素。有症状的关节炎在45岁以上的男性中患病率为10%，在女性中患病率为18%，在65岁的人群中放射学患病率高达80%。随着人口老龄化，这种患病率预计会增加。

膝关节OA的常规保守药物治疗旨在控制症状而不是改善疾病。这些药物治疗只显示出适度和有限的益处，并且可能有不需要的副作用。手术全膝关节置换术仍然是保守疗法无法控制的症状性膝关节 OA 的首选治疗方法，但并非没有明显的并发症，多达20%的患者在12个月时出现持续性疼痛或功能丧失。

间充质干细胞 (MSC) 沿中胚层谱系（包括成骨细胞和软骨细胞）分化的能力表明它们在组织修复和再生方面具有内在潜力。然而，很可能是通过旁分泌信号，而不是直接分化，MSCs操纵OA中看到的局部环境，从而导致疾病改变。

已知MSCs通过抑制炎性T细胞增殖、抑制单核细胞成熟和抗炎细胞因子的表达而具有免疫调节和抗炎作用。合成代谢细胞因子的表达可能导致先前衰老但代谢活跃且反应灵敏的软骨细胞上调。

我们提出了一项随机对照试验 (RCT)，以评估自体脂肪间充质干细胞在治疗有症状的膝关节OA中的疗效。由于过去仅涉及单次关节内MSC注射的研究假设了多次注射的潜在益处，我们选择评估不同给药方案的疗效。

主要目标是评估安全性、疼痛和功能变化。

但次要目标是确定间充质干细胞治疗实现疾病缓解的潜力，如通过使用磁共振成像 (MRI) 技术的放射学检查检测到的那样。

方法

试验设计包括总共30名参与者，随机平均分配到一个对照组和两个治疗组。参与者对他们的治疗分配不知情。

治疗组将接受自体脂肪间充质干细胞的不同治疗剂量方案：

• 控制：仅持续的传统保守管理
• 单次注射组：单次关节内注射100×10^6个ADMSCs
• 两次注射组：两次关节内注射100×10^6个ADMSCs（基线和6个月）。

第三个治疗组分别在基线1、2、3和6个月时接受了5次40×10^6个脂肪间充质干细胞注射，但由于在使用相同治疗方案的同时运行的研究中观察到和可重复的中度不良事件而停止（记录为按月连续注射会增加自限性疼痛）。已经随机分配到该治疗组但尚未开始试验的参与者被重新随机分配到另一个试验组。莫纳什大学的HREC获悉了该试验方案的变化。

主要检测指标

主要结果测量

1. 数字疼痛评定量表

2. 膝关节损伤和骨关节炎结果评分

3. 西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数

次要结果测量

1.MRI分析

2.MRI骨关节炎膝关节评分

疼痛和功能结果测量

根据NPRS测量，一次注射组和两次注射组的疼痛在完成时分别从6.7 (1.7) 和6.5 (1.4) 的平均值（标准差）改善到2.6 (1.8) 和2.3 (2)的研究。在单次注射方案治疗组和两次注射方案治疗组中，与基线相比，组内改善在所有时间点均具有统计学意义（图2）。同样，组间差异显示，与对照组相比，单次注射组和两次注射组在12个月时的疼痛明显减轻（图2）。两个治疗组之间没有发现显着差异。

KOOS子量表分析显示在随访期间所有子量表都有持续改善，并且这种情况一直保持到12个月的随访完成。两个治疗组之间的所有子量表在12个月时没有显着差异。在12个月的随访中，所有子量表都显示出与对照相比具有统计学意义的显着改善。在整个随访期间，单次注射组比对照组有更一致的改善。参见图3。

ADL：日常生活活动；KOOS：膝关节损伤和骨关节炎结果评分。

KOOS：膝关节损伤和骨关节炎结果评分；QoL：生活质量。

对疼痛和功能结果测量 (n = 21) 进行的所有统计测试的平均功效为0.877±15SD。

重要的是，当结合所有疼痛和功能结果测量时，达到最小临床重要差异的参与者百分比在1

次注射和两次注射组中分别为84.1%和87.1%（表6）。未发现年龄和性别影响对治疗的反应。

结果措施	控制组	一次注射组	二次注射组
数字疼痛评定量表	40	87.5	100
WOMAC	20	100	90后
KOOS（疼痛改善）	10	90	80
KOOS（症状改善）	30	66.7	70
科斯 (ADL)	30	77.8	90
KOOS（运动与休闲）	30	77.8	100
KOOS（生活质量）	20	88.9	80
平均值	25.7%	84.1%	87.1%

所有数据均以百分比表示，表示为在12个月时注册MCID的受试者与其基线值相比的百分比。请注意，MCID等同于10分数字疼痛评定量表减少1分或更多，以及100分膝关节损伤和骨关节炎结果评分或西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数评分增加8分或更多。

ADL：日常生活活动；KOOS：膝关节损伤和骨关节炎结果评分；NPRS：数字疼痛评定量表；WOMAC：西安大略大学和麦克马斯特大学关节炎指数。

MRI分析

MRI骨关节炎膝关节评分 (MOAKS) 在基线和12个月随访时完成。由于12个月的成像显着延迟，对照组的一名参与者和两次注射组的一名参与者被忽略了MRI分析。

表7显示了对照组和治疗组12个月随访时全球MOAKS的基线患病率和变化。对照组中共有67%的参与者出现软骨损失进展，另有56%的参与者骨赘形成扩大。相比之下，在单次注射组中，只有30%的参与者有进一步的软骨损失，尽管50%的参与者在12个月时有骨赘形成的进展。在两次注射组中，89%的参与者在OA稳定的情况下软骨得到改善或软骨损失没有进展，这也表明89%的参与者没有骨赘形成的进展。

根据MOAKS分析，两次注射组是唯一显示软骨损失改善的组。骨髓病变 (BML)、滑膜炎、半月板病理学或腘窝囊肿在组间没有明显差异。

MOAKS features	Control group (%)	One injection (%)	Two injection (%)	Chi-square p-value
Bone marrow lesion
– Baseline prevalence	9/9(100%)	10/10 (100%)	9/9 (100%)
– Progression	3/9 (33%)	3/10 (30%)	5/9 (56%)	0.474
– No change	4/9 (44%)	3/10 (30%)	3/9 (33%)	0.577
– Improvement	2/9 (22%)	4/10 (40%)	1/9 (11%)	0.122
Articular cartilage pathology
– Baseline prevalence	9/9 (100%)	10/10 (100%)	9/9 (100%)
– Progression	6/9 (67%)	3/10 (30%)	1/9 (11%)	0.043
– No change	3/9 (33%)	7/10 (70%)	7/9 (78%)	0.117
– Improvement	0/9 (0%)	0/10 (0%)	1/9 (11%)	0.335
Osteophytes
– Baseline prevalence	9/9 (100%)	9/10 (90%)	9/9 (100%)
– Progression	5/9 (56%)	5/10 (50%)	1/9 (11%)	0.107
– No change	4/9 (44%)	5/10 (50%)	8/9 (89%)	0.107
– Improvement	0/9 (0%)	0/10 (0%)	0/9 (0%)	0.996
Synovitis
– Baseline prevalence	8/9 (89%)	7/10 (70%)	9/9 (100%)
– Progression	2/9 (22%)	1/10 (10%)	0/9 (0%)	0.312
– No change	4/9 (44%)	7/10 (70%)	6/9 (67%)	0.474
– Improvement	3/9 (33%)	2/10 (20%)	3/9 (33%)	0.756
Meniscus pathology
– Baseline prevalence	9/9 (100%)	10/10 (100%)	9/9 (100%)
– Progression	1/9 (11%)	1/10 (10%)	0/9 (0%)	0.598
– No Change	8/9 (89%)	9/10 (90%)	8/9 (89%)	0.996
– Improvement	0/9 (0%)	0/10 (0%)	1/9 (11%)	0.335
Popliteal cyst
– Baseline prevalence	3/9 (33%)	5/10 (50%)	3/9 (33%)
– Progression	0/9 (0%)	1/10 (10%)	1/9 (11%)	0.598
– No change	8/9 (89%)	8/10 (80%)	8/9 (89%)	0.813
– Improvement	1/9 (11%)	1/10 (10%)	0/9 (0%)	0.598

并发症和不良事件

在抽脂手术后，两个治疗组都普遍注意到轻微的不适和瘀伤。这在没有进一步干预的情况下解决，表明轻微的预期AE。

不良事件	一次注射（基线；%）	两次注射（基线注射；%）	两次注射（6 个月注射；%）
零	20%	10%	0%
温和的	60%	50%	40%
缓和	10%	30%	60%
严重	10%	10%	0%
严肃的	0%	0%	0%

讨论

先前的研究表明，间充质干细胞治疗对有症状的膝关节OA具有潜在益处。重要的是要将本试验的结果与过去使用更多异质细胞产品（包括基质血管成分）的试验结果区分开来。这项研究首次评估和比较了单次注射与多次注射以及使用自体脂肪间充质干细胞的不同治疗方案的安全性和有效性。结果表明，自体间充质干细胞治疗是一种安全有效的中度膝关节OA治疗方式，能够改变疾病进展。

与OA的常规治疗相比，在该试点干细胞移植试验中观察到的疼痛和功能改善有优势。两个治疗组的NPRS 从基线到12个月的最终随访改善了69%。相比之下，关节镜清创后12个月时疼痛评分改善<14%，或者通过规定的锻炼计划改善疼痛评分高达12%。

结论

OA是严重发病的原因，随着人口老龄化，它有望继续成为巨大的社区和经济负担。当前的保守管理策略无法改变疾病进展，并且以关节置换形式进行的手术管理与相当大的风险相关。在这项随机对照试验中，自体AD间充质干细胞治疗与症状性膝关节OA患者疼痛和功能的临床显着改善相关。这些改进远远超出了传统方法所取得的成果。此外，脂肪间充质干细胞与成功的疾病改善有关，治疗方案的比较表明，相隔6个月的两次关节内注射脂肪间充质干细胞比单次注射实现了更一致的OA稳定。关节内脂肪间充质干细胞治疗被证明是安全的，没有严重的AE。

总结要点

• 骨关节炎 (OA) 是全球第四大致残原因。
• 症状性关节炎影响45岁以上的10%的男性和18%的女性。
• 80%的65岁以上患者有骨关节炎的放射学证据。
• 目前的保守治疗策略旨在控制症状，不会改变OA的进展。药物治疗是有限的，并且可能有严重的副作用。
• 手术全关节置换术仍然是保守疗法无法控制的膝关节OA的公认治疗方法，并且并非没有并发症，多达 20%的患者在12个月时会出现持续性疼痛和功能丧失。
• 初步的临床前和临床试验表明关节内间充质干细胞疗法能够改善疼痛和功能。
• 这是第一项评估自体分离和扩增的脂肪来源间充质干细胞 (ADMSC) 治疗症状性膝关节OA的安全性和有效性的随机对照试验。
• 超过12个月的随访统计和重要的临床显着疼痛和功能改善在两个治疗组中观察到对照和基线值，通过验证的结果评分测量，包括数字疼痛评定量表、西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数和膝关节损伤和骨关节炎结果评分。
• 使用基于磁共振成像的骨关节炎膝关节评分评估进行的半定量放射学分析表明，在12个月的随访中疾病进展得到改善，接受两次脂肪间充质干细胞注射的治疗组实现了最大的稳定。
• 没有观察到严重的不良事件。
• 与之前关于当前常规疗法有效性的研究相比，疼痛评分有所改善。
• 脂肪间充质干细胞疗法代表了OA积极管理中潜在的令人兴奋的进步。