从替代到修复：干细胞治疗神经退行性疾病的策略的新机制、新细胞与新工具

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于ScienceDirect平台发表的同行评审综述（2026年10月15日）及公开临床研究数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与本文原作者及机构无商业合作或利益关联

核心速读：据世界卫生组织统计，2021年全球有5700万人患有痴呆症，每年新增近1000万例；2021年全球疾病负担研究指出，神经系统疾病是全球健康损失的主要原因，影响约34亿人。

2026年10月15日，ScienceDirect刊发综述《针对神经退行性疾病的新兴干细胞策略》，从四个维度梳理最新进展^[1]：

• ①新兴机制——激活传统微环境之外的休眠神经干细胞（NSC）、基于外泌体的无细胞疗法、衰老干细胞的再生；
• ②新兴细胞类型——桑椹胚前干细胞（PMSCs）、围产期干细胞、SSEA-4⁺ hUC-MSCs、iPSC衍生间充质祖细胞（MiMPCs）；
• ③先进递送平台——3D生物材料支架、可注射水凝胶、干细胞膜包覆纳米颗粒（CMNPs）；
• ④基因编辑策略——CRISPR/Cas9介导的低免疫原性iPSC系构建。

核心警示：综述明确指出，所讨论方法的成熟度差异显著——在帕金森病中，多能干细胞衍生多巴胺能祖细胞移植拥有最强的临床证据，但仅限于支持可行性和短期安全性的早期小规模试验，疗效尚待证实；一项MSC衍生神经营养因子分泌细胞治疗ALS的3期临床试验未达到其主要终点；外泌体疗法、休眠NSC激活、再生策略、新型细胞类型、先进支架、CMNPs及基因编辑免疫逃逸iPSC系仍处于早期实验阶段，目前仅有体外和动物实验数据支持。

从替代到修复：干细胞治疗神经退行性疾病的策略的新机制、新细胞与新工具

一、疾病负担：老龄化驱动的全球健康危机

神经退行性疾病——包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS） 等神经退行性疾病，以及肌肉骨骼和器官特异性疾病——正迅速演变为一场日益严重的全球健康危机，造成巨大的社会经济后果，且治愈方法匮乏。全球人口老龄化加剧了这一负担，因为退行性疾病的患病率随着年龄的增长而显著增加。

流行病学指标	数据
全球痴呆症患者（2021年，WHO）	5700万
每年新增痴呆症病例	近1000万例
神经系统疾病影响人数（2021年GBD）	约34亿
神经系统疾病在全球健康损失中的地位	主要原因

干细胞疗法已成为一种有前景的范式，具有补充丢失的细胞群、调节病理微环境和恢复组织功能的潜力。

二、新兴机制：从细胞替代转向微环境调控与内源性修复

01、激活传统微环境之外的休眠神经干细胞

经典成人神经发生模型长期将脑室下区（SVZ）和颗粒下区（SGZ）视为神经干细胞（NSCs）的主要微环境，但越来越多证据表明，NSCs也可在非传统脑区以静止状态存在。其能否被激活，取决于内在转录因子通路（Notch、Wnt、JAK/STAT、MAPK、TGF-β/BMP）与外在微环境信号（旁分泌因子、黏附分子、细胞外基质）之间的复杂互作。因此，在神经退行性疾病中，通过调控这些信号使传统微环境之外的内源性休眠NSCs重新进入激活状态，理论上可绕过外源细胞移植，形成细胞自主的神经修复策略。

该策略的机制例证之一，是ADAM10介导的JAMC加工增强Rap1GAP活性，使小GTP酶Rap1失活。Rap1调控整合素和钙黏蛋白介导的细胞黏附，故JAMC/Rap1GAP轴被认为将细胞周期进入与微环境黏附、空间定位变化相偶联，促进NSCs由静止转向激活。

然而，该轴下游转录程序尚未完全明确，现有证据主要来自啮齿动物SVZ；同一机制是否作用于成人大脑经典微环境之外的静止NSCs，仍待验证；细胞自主再生策略亦尚未在人体证实。图1示意性地概述了本节讨论的主要新兴机制，区分了实验支持的机制和已提出的治疗策略，包括休眠神经干细胞激活、外泌体介导的无细胞疗法和衰老干细胞再生。

上述通路并非孤立运作：Notch通常维持NSC静止和干性，Wnt及生长因子/MAPK倾向促进增殖，TGF-β/BMP多与静止和胶质生成相关并可被Noggin拮抗，JAK/STAT整合炎症和细胞因子信号。因此，单一信号的效果取决于环境、时间与信号组合。瞬时抑制Notch、拮抗BMP或利用细胞外囊泡/水凝胶局部递送微环境因子，是诱导静息NSC激活的合理思路，但仍处假设阶段，且主要在啮齿动物中测试；激活后若自我更新不足，还可能导致NSC数量减少。

尚待回答的关键问题包括：SVZ/SGZ之外是否存在可激活的静止NSC池；这些通路在激活中如何整合与排序；其互作如何随年龄和疾病变化。这决定该机制在神经退行性疾病中的转化潜力与风险。

02、干细胞来源的外泌体和细胞外囊泡：无细胞疗法

源自干细胞（尤其是间充质干细胞）的外泌体和细胞外囊泡（EVs）已成为候选的无细胞治疗剂，在临床前研究中，它们可以调节神经炎症，促进神经修复，并在全身给药后穿过血脑屏障（BBB）到达大脑，这可能有助于解决神经系统疾病治疗中的主要药理学挑战。

03、衰老组织干细胞的再生：恢复内源修复能力

内源性干细胞的再生能力随着年龄的增长而显著下降，这成为老年患者有效组织修复的根本障碍。内在策略（包括表观遗传重编程、端粒酶激活和通过衰老细胞清除剂清除衰老细胞）和外在方法（如微环境修饰和系统因子调节）均已证明能够使衰老干细胞恢复活力并恢复其再生能力。

一项尤为显著的进展是，已证实间充质干细胞（MSC）来源的细胞外囊泡（EVs）能够向衰老组织传递再生信号，调节受体细胞的转录程序并促进修复。有研究提出，结合内在和外在的再生策略可能比单独使用任何一种方法都能更彻底地恢复干细胞功能。

最明显的例子来自骨骼肌，在体外扩增过程中，将p38MAPK抑制剂与软水凝胶基质结合使用，可以提高老年小鼠肌肉干细胞的移植成功率，并恢复受损老年肌肉的力量。然而，与单独使用每种成分的正式比较研究较少，该例子来自小鼠肌肉而非神经系统，而且尚未有关于神经退行性疾病中联合再生疗法的报道。这些发现表明，再生策略可能成为老年患者群体中传统干细胞移植的潜在辅助疗法。

04、营养因子与微环境：协同构建促再生生态

除了经典的神经营养因子，例如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）之外，间充质干细胞（MSCs）还会分泌多种营养因子、轴突导向分子和黏附蛋白，这些因子协同促进神经修复。细胞外囊泡（EVs）和分泌因子能够调节免疫反应、促进血管生成并重塑细胞外基质（ECM），共同构建一个有利于细胞存活和整合的促再生微环境。将EVs与生物材料支架整合，可以进一步增强再生效果，这代表了一种有前景的临床转化联合策略。

总的来说，这些新兴机制——休眠神经干细胞激活、基于外泌体的疗法、干细胞再生和新型营养因子分泌——代表着重点从细胞替代转向微环境调节和内源性修复，尽管大多数支持性证据仍处于临床前阶段。

二、用于治疗神经退行性疾病的新兴干细胞类型

在用于神经退行性疾病治疗的新兴干细胞类型中，前桑椹胚干细胞（PMSCs）以及来源于胎盘、脐带和羊水的围产期干细胞，被认为是免疫原性和致瘤性低于传统诱导多能干细胞（iPSCs）和胚胎干细胞（ESCs）的替代来源，但其安全性优势大多来自临床前研究；

其中PMSCs据报具有早期胚胎起源、高分化潜能、低畸胎瘤形成风险和因HLA I类、II类分子表达降低而带来的免疫豁免特性，但这些结论基于少量报道、尚未经独立重复验证，目前也缺乏人体内长期致瘤性和免疫排斥数据，因此不能视为已确立的临床事实；围产期干细胞则以伦理可接受性、较强增殖能力和多系分化潜能为特点，但其分化证据主要集中于间充质干细胞类型，神经样分化证据有限且多变，目前已有若干临床试验评估其在肌肉骨骼和神经退行性疾病中的应用。

2.1、不同来源间充质干细胞的免疫调节功效比较

源自骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘的间充质干细胞（MSCs）表现出不同的免疫调节和神经保护特性，对治疗应用具有重要意义。表1对本文讨论的主要干细胞类型进行了比较概述。

据报道，脐带来源的MSCs（UC-MSCs）在一些比较研究中显示出比其他来源更强的免疫抑制能力、分化能力和迁移潜能，目前正被研究作为肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病和帕金森病的候选治疗药物。

脂肪组织来源的MSCs（AD-MSCs）在脊髓损伤模型中显示出免疫调节能力和功能恢复作用。

对来自不同MSC来源的外泌体进行全面的蛋白质组学分析，揭示了来源依赖性的货物特化，具有不同的特征，分别针对再生、免疫调节和组织修复，这凸显了MSC来源选择对特定治疗应用的重要性。

针对特定适应症选择合适的间充质干细胞（MSC）来源。MSC来源的选择应取决于适应症以及相关的权衡取舍。

脐带间充质干细胞（UC-MSC）可从年轻组织中无创获取，据报道其兼具强大的免疫调节和迁移能力，因此适用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）等炎症驱动性疾病；但其缺点在于属于异体来源，因此重复给药会引发免疫学问题，且供体间的差异较大。

脂肪间充质干细胞（AD-MSC）来源丰富，可自体获取，避免HLA不匹配，但供体年龄、体重指数和合并症会降低其效力，这对于患有神经退行性疾病的老年患者尤为重要。

骨髓间充质干细胞（MSCs）拥有最长的临床应用记录，包括表2中总结的ALS试验，但其采集过程更具侵入性，且效力会随年龄增长而下降。对于外泌体，一项对骨髓、脂肪和脐带MSCs来源的囊泡进行蛋白质组学比较的研究表明，其所含物质具有来源依赖性；然而，这些差异如何转化为疾病特异性疗效尚未在神经系统疾病模型中进行直接比较研究，因此，目前基于囊泡产品的来源选择应被视为一个经验性问题。

2.2、胎儿干细胞与成体干细胞：分化潜能和免疫反应

据报道，与成人干细胞相比，胎儿干细胞通常表现出更高的多能性、更优的移植效率和更低的免疫原性，而胚胎干细胞来源的间充质干细胞（MSCs）具有可扩展的生产能力和强大的免疫抑制特性。华通氏胶间充质干细胞（WJ-MSCs）尤其具有治疗价值，因为它们表达多能性相关基因，能够分化为神经样细胞，并具有强大的免疫调节特性，使其成为一种极具吸引力且符合伦理规范的细胞来源。

2.3、新型多能亚型：神经营养增强与多能性待证

SSEA-4阳性hUC-MSCs表达多能性相关标记物，可在体外分化为所有三个胚层衍生物，并分泌神经营养因子。然而，多能性标记物表达并不能证明功能性多能性；后者需严格体内实验，如畸胎瘤形成实验。目前数据主要基于标记物和体外实验，因此其是否适用于神经修复仍是需体内验证的假设。

由iPSCs经神经营养诱导分化而来的MiMPCs可产生包括BDNF、白细胞介素-6（IL-6）和白血病抑制因子（LIF）在内的关键因子，并通过JAK/STAT3信号通路促进神经突生长。这些新型亚型可能扩大治疗范围，并较传统ESC或未修饰iPSC具安全性、有效性或伦理优势，但直接比较证据有限。

三、干细胞疗法的先进递送方法

递送方式决定干细胞能否在病灶存活、分化并整合。具有精确可调机械和生化特性的三维支架和水凝胶能够构建仿生微环境，从而增强干细胞的存活、分化和整合，尤其在帕金森病模型中。在特定实验系统中，报道的理想参数包括约100-500Pa的刚度范围、约63%的孔隙率以及模拟ECM的配体，如N-钙黏蛋白和层粘连蛋白。

这些数值并非普适最优值：它们取决于材料、细胞类型、交联方式和培养模型。将水凝胶基质与结构框架相结合的混合支架能够支持多巴胺持续释放并改善细胞植入。图2展示当代干细胞疗法中的主要先进递送平台，包括3D支架、外泌体负载水凝胶和CMNPs。

四、干细胞工程和基因编辑：新兴的治疗策略

精准基因编辑：CRISPR/Cas9及其他

CRISPR/Cas9及相关基因编辑工具拓展了治疗领域，能够纠正致病突变、生成自体无病细胞以及构建免疫逃逸供体细胞系。向导RNA设计、递送系统以及脱靶活性降低方面的创新提高了基于iPSC的基因编辑疗法在治疗神经退行性疾病方面的安全性和特异性。这些进展，结合全面的脱靶测序和功能验证，有望推动基于CRISPR的细胞疗法走向临床应用。

低免疫原性干细胞：免疫逃逸的工程化设计

低免疫原性诱导多能干细胞 (iPSC) 系的开发是迈向同种异体即用型细胞疗法的重要一步。我们用“低免疫原性”来描述经过基因工程改造以降低免疫识别的细胞系；如果证据仅限于免疫系统的特定效应臂，则“免疫逃逸”可能是一个更准确的描述。

这些细胞系是通过多管齐下的策略构建的：选择性保留HLA-C等位基因（以保留NK细胞的抑制信号传导）、敲除β2-微球蛋白 (B2M) 以消除MHC I 类分子的表面表达并阻止T细胞识别，以及过表达CD47以激活信号调节蛋白α (SIRPα) 抑制性检查点，从而减弱NK细胞介导的细胞破坏。图3展示了基于低免疫原性iPSC的同种异体疗法的工程策略和临床转化路径。

五、结论与展望

本综述总结了干细胞疗法在退行性疾病治疗领域四大主要方面的最新进展和新兴创新。激活休眠的神经干细胞、基于外泌体的无细胞疗法以及衰老干细胞的再生，代表了极具前景的机制概念，这些概念将治疗重点从细胞替代转向微环境调控和内源性修复。

第一，机制转向是真实的，但其证据基础仍以临床前为主：从“细胞替代”转向“微环境调节和内源性修复”，是综述所描述的核心趋势。但休眠NSC激活尚未在人体证实，外泌体疗法仅有临床前数据，衰老干细胞再生策略的联合方案尚无神经系统疾病报道。将这些机制概念表述为“已实现”或“即将实现”，超出了证据范围。

第二，新兴细胞类型的“安全性优势”多数尚未独立验证：PMSCs的低致瘤性和免疫豁免特性基于少量报道、未经独立重复验证、缺乏人体长期数据；SSEA-4⁺ hUC-MSCs的多能性仅是标记物和体外实验层面的假设，需畸胎瘤形成实验等功能性验证；MiMPCs直接比较证据有限。“新型”不等于“更优”，更不等于“已确立”。

第三，证据成熟度的分层是本文的核心价值，也是最容易被传播省略的部分：综述明确指出：帕金森病多能干细胞衍生多巴胺能祖细胞移植拥有最强的临床证据，但疗效尚待证实；ALS的MSC衍生神经营养因子分泌细胞3期试验未达主要终点；其余策略仅有体外和动物数据。这一分层应当被完整保留。

第四，术语精确性在基因编辑领域尤为重要：综述对 “低免疫原性”与“免疫逃逸” 作出了明确区分，并指出后者可能更准确描述仅针对特定免疫效应臂的证据。将“低免疫原性iPSC”表述为“通用型即用型细胞疗法已实现”，是对术语和证据阶段的双重误读。

对患者和公众的务实建议：神经退行性疾病的干细胞疗法整体仍处于研究阶段。帕金森病细胞移植的早期小规模试验支持可行性和短期安全性，但疗效尚未证实；ALS的一项3期试验未达主要终点；其余新兴策略仅有临床前数据。有意参与者应通过国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台或中国临床试验注册中心查询正规注册研究，正规临床试验不向受试者收取试验药物费用。对以“干细胞治愈帕金森病/阿尔茨海默病/渐冻症”为名收取高额费用的商业推广，应保持高度警惕。

六、常见问题解答（FAQ）

参考资料：

[1]：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966327426001231?via%3Dihub

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议。本文内容不能替代医生或药剂师的专业建议。绝大多数新兴干细胞策略仅有体外和动物实验数据支持；帕金森病多能干细胞衍生多巴胺能祖细胞移植的临床证据仅限于支持可行性和短期安全性的早期小规模试验，疗效尚待证实；ALS的MSC衍生神经营养因子分泌细胞3期试验未达主要终点。 神经退行性疾病的干细胞疗法整体仍处于研究阶段，安全性和有效性尚需设计严谨的对照试验验证。如有疾病相关问题，请及时咨询专业医疗机构。如有版权等疑问，请随时联系我们。

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