Muse细胞与间充质干细胞：区别、证据与现实问题

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于PNAS（2010）、Nature Protocols（2013）、Cell Mol Life Sci（2022）、J Cereb Blood Flow Metab（2023）、Cell Transplant（2023）、Stem Cell Res Ther（2024）、Stem Cells Transl Med（2024）、Front Bioeng Biotechnol（2025）、Biogerontology（2025）等经同行评审的期刊论文及公开临床试验注册信息撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与出泽麻里教授团队、三菱化学集团、生命科学研究所及本文提及的任何机构无商业合作或利益关联
• 证据分级说明：本文按 “基础科学发现—临床前研究—人体临床试验（开放标签/随机对照）—商业应用” 四层呈现证据，每层证据的确定性不同。CL2020项目已终止，Muse细胞疗法尚未在任何司法管辖区获批。文中所引CL2020试验数据属于特定产品、特定制造商，不能转移至其他产品。

核心速读：过去几年，Muse细胞（多系分化应激耐受细胞）已成为再生医学领域最受关注、也最易被误解的话题之一。其科学原理真实可考：源自日本东北大学出泽麻里教授团队，2010年发表于《PNAS》，并被原实验室之外的研究者重复验证。

Muse细胞是MSC群体中SSEA-3阳性的一小部分亚群，具有三胚层分化、S1P介导归巢、吞噬碎片后获得分化方向、异体移植不用免疫抑制剂四个特征。但临床证据远未跟上科学发现：CL2020（临床级Muse细胞产品）在七种适应症中开展试验，约70名患者接受治疗，安全性信号良好且稳定（无肿瘤形成、无排斥、无严重治疗相关事件），但七项试验中六项为开放标签、无对照，唯一一项随机双盲安慰剂对照试验（亚急性缺血性卒中，n=35）的主要疗效比较采用历史注册登记数据，而非直接安慰剂对照。2023年2月，三菱化学集团停止CL2020研发。核心警示：Muse细胞疗法尚未在任何司法管辖区获批；任何商业化Muse产品均属实验性质，其证据基础通常来自已终止的CL2020项目，而非提供者自身研发。

本文将回答：Muse细胞是什么；它与大多数细胞治疗方案——包括我们自身方案——所用的间充质干细胞在生物学上有何不同；临床试验实际发现了什么；相关项目后来发生了什么；以及这些事实对今日患者意味着什么。

Muse细胞与间充质干细胞：区别、证据与现实问题

一、Muse细胞是什么

（一）Muse细胞如何被发现

关于名称的说明

“缪斯细胞”是指人体内自然存在的一类罕见的内源性修复细胞，被认为是间充质干细胞（MSC）中的一小部分亚群。

“Dezawa MuseCells®”一词指的是与Mari Dezawa教授相关的Muse细胞技术，她的研究团队于2010年首次发现并描述了这些细胞。

Muse细胞（全称为多系分化应激耐受细胞）是间充质干细胞（MSC）群体中发现的一种罕见亚群。它们具有许多MSC的有用特性，但可能拓展基于MSC疗法的应用范围。

2010年，日本仙台东北大学医学研究生院出泽麻里教授及其同事发现这些细胞。相关论文由黑田等发表于《美国国家科学院院刊》。发现源于一个极易被误判为实验伪影的观察。

出泽研究组将人骨髓间充质干细胞培养物置于长期、剧烈应激环境，包括长时间胰蛋白酶孵育——这种处理本应摧毁整个细胞群。但一小部分细胞存活。它们表现不同：形成类似胚胎干细胞集落的簇，并对阶段特异性胚胎抗原3（SSEA-3）阳性染色，后者是与多能性相关的表面标志物。

名称源于行为：这些细胞不仅耐受应激，还能分化为多个谱系。

（二）Muse细胞存在于哪些组织

与胚胎干细胞或诱导多能干细胞（iPSCs）不同，Muse细胞天然存在于成人体内，具有稳定性，并且在测试模型中未表现出致瘤性。研究人员已在以下部位发现了它们：

• 骨髓单核细胞：约0.01%至0.03%，被视为储备部位；
• 外周血单核细胞：约0.01%至0.2%，受伤或患病时上升；
• 几乎所有器官的结缔组织；
• 胚外组织，包括脐带和羊膜；
• 培养的MSC与成纤维细胞制剂：通常占总细胞数的1%至几个百分点。

末点尤须强调。任何扩增的间充质干细胞产品，包括脐带来源产品，都含有Muse细胞组分。分离“Muse细胞”，是从既有MSC群体中筛选并浓缩SSEA-3阳性细胞。这是富集步骤，不是发现一种新细胞。

比例并非固定。2025年发表的一项研究发现，低氧条件下培养MSC可使Muse细胞比例大致翻倍，主要由HIF2-α驱动，并增强多能性基因表达。这说明，Muse表型至少部分是间充质细胞可被诱导形成的一种状态，而非完全独立的谱系。

（三）Muse细胞的四个特征

相较多数MSC群体，Muse细胞有四个显著特征。

三胚层分化，未见畸胎瘤

单个Muse细胞能自我更新，并产生代表外胚层、中胚层和内胚层的细胞。正因如此，它们被称为“类多能干细胞”。它们表达Nanog、Oct3/4和Sox2三种经典多能性转录因子，但水平中等，不像胚胎干细胞或诱导多能干细胞那样高表达。

关键在于，其端粒酶活性低，也不表现胚胎干细胞或诱导多能干细胞的指数级增殖。倍增时间约1.3天，与人类成纤维细胞相当。已报道的移植研究中，未形成畸胎瘤。这是Muse细胞安全性的核心论点：分化潜能广泛，却没有阻碍真正多能干细胞临床应用的致瘤风险。

相较之下，传统非Muse MSC只能分化为中胚层谱系：骨、软骨和脂肪。

通过S1P信号归巢到损伤部位

受损和坏死组织释放鞘氨醇-1-磷酸（S1P），这是一种普遍存在的损伤信号。Muse细胞表达S1P受体2（S1PR2），可从血液循环中识别该信号。

这对静脉给药具有实际意义。静脉注射MSC的已知局限之一是肺滞留：大量输注细胞在输注后不久滞留于肺毛细血管床。Muse文献指出，S1P介导的归巢使这些细胞穿越肺部，优先聚集于损伤部位。该差异在人体中是否如动物模型般明显，尚不完全清楚；但其机制本身已有充分阐述。

吞噬细胞碎片后获得分化方向

这是Muse生物学中最独特、也最富意味的部分。

Muse细胞与单核细胞、巨噬细胞有若干共同特征：直径10至15微米，细胞核呈豆状或心形，能感知S1P，并表达吞噬受体。巨噬细胞通过吞噬细胞碎片清除它们；Muse细胞则似乎吞噬凋亡细胞碎片，再利用碎片内容物作为分化指令。

Wakao及其同事2022年发表的研究描述了这一机制：被吞噬细胞碎片中的转录因子转移至Muse细胞核内，结合启动子区域，驱动与被吞噬细胞类型相匹配的谱系特异性标志表达。该过程约需15小时至数天。相比之下，同样细胞通过传统细胞因子驱动分化为心肌细胞或神经谱系，则需数周至数月。

单细胞RNA测序显示，所得细胞与真正分化细胞高度匹配，谱系方向错误极少。通过沉默吞噬受体或以膜联蛋白V处理破坏吞噬作用，可阻断体外培养和动物体内的细胞分化。

在小鼠局灶性中风模型中，人Muse细胞吞噬受体神经元凋亡碎片，随后表达神经元标志物。

异体移植不用免疫抑制剂

所有已注册的CL2020试验均未进行HLA配型，也未使用免疫抑制剂，而是给予HLA不匹配的异基因Muse细胞。未报告与细胞相关的排斥反应。

所提机制包括HLA-G表达。HLA-G也是参与胎盘母胎免疫耐受的同一分子。动物实验中，同种异体Muse细胞在梗死后心脏组织中作为心肌细胞存活6个月；异种人Muse细胞在小鼠表皮中作为胶原生成细胞被整合。两种情况均未使用免疫抑制剂。

MSC也被认为具有免疫豁免特性，主要因MHC I类分子低表达、MHC II类分子缺失，因此异体MSC疗法是标准做法。相关方声称，Muse的免疫耐受更持久，可实现长期植入，而非MSC典型的短暂存在。

二、Muse细胞与间充质干细胞的区别

客观的比较范围比营销宣传所暗示的要窄，但这并非毫无意义。

（一）MSC主要靠旁分泌发挥作用

MSC主要通过信号传导发挥作用。输注MSC无需长时间存活或分化为特定细胞类型，即可产生治疗效果。它们分泌生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外囊泡，从而减轻炎症、调节免疫、抑制受损宿主细胞凋亡、募集内源性修复细胞并促进血管生成。多数输注MSC在数日内被清除。其疗效源于发出的信号，而非分化成的细胞类型。

这一点已充分阐明，也是我们自身方案的基础。正因如此，MSC疗法最好理解为一种全身性抗炎和免疫调节干预，而非组织重建措施。

研究人员提出，Muse细胞在原有机制上增加了第二种机制。它们保留MSC的旁观者效应，包括抗炎、抗凋亡和抗纤维化活性。此外，东北大学团队还描述了直接细胞替代机制：Muse细胞归巢至损伤部位，吞噬受损细胞，获得其特性，并长期整合入组织。

若该结论在具有临床意义的人体试验中得到证实，这将是一种真正的新治疗类别。信号传导可减缓损伤、改善组织环境；替代疗法则可能修复受损结构。

两者的主要区别

真正决定现实差异的，是最后两行。Muse机制在理论上更雄心勃勃，MSC的证据基础在实践中庞大得多。

三、CL2020的临床试验中究竟发生了什么

（一）试验设计、剂量和监管背景

约2018年至2024年间，一种名为CL2020的临床级Muse细胞产品在日本针对七种适应症进行测试。该产品由三菱化学集团旗下生命科学研究所生产，原料为经磁性细胞分离法筛选出SSEA-3阳性细胞的骨髓MSC。

几乎所有试验的标准剂量为静脉注射1500万个细胞（1.5×10^7），注射约10至15分钟。该剂量最初从一项未发表的小鼠心肌梗死剂量探索研究推断，按人体体重调整，确定安全性后沿用至各适应症。

所有试验均按日本《药品和医疗器械等产品质量、功效和安全性保障法》及《再生医疗产品良好临床规范条例》进行。

（二）急性心肌梗死：射血改善，对照不足

ST段抬高型心肌梗死患者发病后约四天接受单次静脉注射。

左心室射血分数在12周时从约40.7%提高到52.0%，p<0.001。室壁运动评分指数亦改善。未观察到与细胞相关的药物不良反应；12周内肝肾功能指标及IL-1β、TNF-α、IL-6、干扰素γ等炎症细胞因子水平均未变化。

这是非对照首次人体研究。血管重建术后射血分数通常也会一定程度恢复，因此单组改善不能完全归因于细胞治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心随访研究已启动。

（三）亚急性缺血性卒中：唯一对照，结论谨慎

这是整个项目最重要的试验，因为它是唯一一项随机、双盲、安慰剂对照研究。

35名改良Rankin量表评分≥3分的患者随机接受单次静脉注射CL2020（n=25）或安慰剂（n=10），于卒中发作后14至28天给药，未使用免疫抑制剂。第12周评估安全性，疗效持续评估至52周。

关键终点为缓解率，即第12周改良Rankin量表评分达到2分或以下的患者百分比。结果：CL2020组40.0%（95% CI 21.1%至61.3%），安慰剂组10.0%（95% CI 0.3%至44.5%）。治疗组置信区间下限超过预先设定的、基于注册数据得出的8.7%阈值，因此试验判定为成功。

Fugl-Meyer运动功能评分在上肢和下肢均显示组间统计学显著差异。

安全性数据须谨慎解读。CL2020组96%患者出现不良事件，安慰剂组100%；原始不良事件发生率反映卒中后患者整体状况，而非药物本身。具体而言，治疗相关不良反应发生率在CL2020组为28%，安慰剂组为10%，包括1例4级癫痫持续状态。1例患者治疗后345天死于吸入性肺炎，与治疗无关。

作者结论谨慎：CL2020可能对亚急性缺血性卒中有效。但样本仅35例，单中心，主要疗效比较采用历史注册登记数据，而非直接安慰剂对照；多位研究者与生命科学研究所存在经济利益关系。

（四）肌萎缩侧索硬化：安全可受，疗效未显

一项单中心开放标签研究中，5名患者每月接受一次CL2020静脉注射，共6次。入组于2021年4月结束，最后一名患者2022年9月完成治疗。

治疗耐受良好。12个月内，5名患者共发生28例不良事件，最常见头痛（4例）和疲劳（3例），未发现与治疗相关的严重副作用。

疗效方面，治疗后12个月ALSFRS-R评分变化率较治疗前3个月呈上升趋势，但未达统计学意义。作者明确呼吁开展更多患者、更长随访的双盲研究。

仅5名患者且无对照组，疾病进展速度各异，无法确定疗效。该试验价值在于安全性数据。

（五）颈段创伤性脊髓损伤：功能改善，自愈难排

2024年，日本开展了一项多中心临床试验，10名C4至C7损伤患者（改良Frankel分级B1或B2）接受单次静脉注射1500万个细胞，平均年龄49.3岁。

发生2起严重不良事件，均判定与治疗无关。与给药当日相比，ISNCSCI运动评分、日常生活活动能力评分和生活质量评分均显著改善。

作者坦率指出局限：无对照组，急性脊髓损伤后通常有自发性神经功能恢复。结论是，需要未来设对照组的试验确定确切疗效。

（六）新生儿缺氧缺血性脑病：耐受良好，趋势积极

一项单中心开放标签剂量递增研究纳入9名接受治疗性低温的中重度缺氧缺血性脑病新生儿。3名接受150万个细胞，6名接受1500万个细胞，给药时间为出生后5至14天。

给药期间及之后，心率、血压或血氧饱和度无显著变化。1名新生儿出现轻度γ-谷氨酰转移酶升高，无需治疗即恢复。所有患者存活，其中67%在2001年京都心理发展量表三个领域均表现正常发育商数。

（七）营养不良性大疱性表皮松解症：溃疡缩小，局限明显

一项开放标签、非随机、单臂研究纳入5名17至49岁成人，共13个持续超过4周的难治性或复发性溃疡。每位患者接受一次1500万个细胞输注，随访52周。

不良事件轻或可自行缓解：3级胃痛、2级获得性泪道狭窄、1级发热、胃肠炎、上呼吸道感染和上臂感觉异常。溃疡面积缩小。

作者列出局限：单次小剂量可能疗效有限；纳入溃疡往往较小；5名患者中3名患主要DEB，可能因抓挠导致结果偏差；仅进行一次活检。

（八）新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征：试验启动，结果未述

作为该计划一部分，已启动针对该适应症的试验。

（九）模式：安全稳定，疗效悬置

整个项目中，约70名患者在注册试验中接受CL2020治疗。安全性信号良好且稳定：无肿瘤形成，尽管存在HLA不匹配和免疫抑制，未发生排斥，也无严重治疗相关事件。

疗效信号则不同。七项试验中六项为开放标签、无对照，且这些疾病通常可自发痊愈。唯一对照试验纳入35名患者，并以历史注册登记数据作为疗效基准。这只能为进一步研发奠定基础，不能证明疗法有效。

四、CL2020项目为什么停止

2023年2月，三菱化学集团停止CL2020研发。当时公布理由为：全面考虑最新临床进展、商业化时间表及产品药用价值。

由此可明确几点：

第一，决定做出后，试验论文仍继续发表。ALS二期结果于2023年11月发表，中风随机对照试验结果于2023年12月发表，脊髓损伤和SHIELD研究论文于2024年发表。按时间顺序阅读文献者，会自然认为项目正在加速推进——然而它实际上早已终止。这是文献阅读中一个重要的时间线陷阱。

第二，终止试验不代表存在安全问题。公开记录没有任何信息表明终止源于安全问题，已公布安全数据也未显示安全问题。制药公司出于商业原因终止项目并不罕见。

第三，但这一决定并非无关紧要。拥有最全面数据访问权（包括未发表结果）的机构，审视临床进展和商业化路径后，决定不资助验证性试验。而这些试验恰是该领域所需。通常，若申办方认为关键性结果很可能成功且具有商业价值，就会开展此类试验。

第四，该决定本身是含糊的。一些商业领域的Muse相关人士将其解读为纯粹业务重组、与科学无关。但已发布声明内容更广，其中提到临床进展。坦率地说，该决定含糊不清，目前尚无确凿证据。

五、如何判断商业Muse细胞宣传

三菱停止研发后，许多商业实体开始销售Muse细胞产品、获得授权许可或使用“正版”Muse品牌。评估这些宣传时，三个问题足以剔除大部分干扰。

第一，引用的是谁的证据？

CL2020试验数据属于特定产品、特定制造商、特定工艺，且项目已终止。CL2020产生的证据不能转移至其他公司采用不同方法生产的细胞，正如一家制造商的生物类似药不能继承另一家制造商的试验数据。当供应商证据页面出现Niizuma 2023、Yamashita 2023、Sato 2024、Koda 2024等论文时，这些论文均来自CL2020，并非该供应商自身研究结果。

必须区分：临床前研究结果、已发表的他人产品临床试验结果，以及供应商自身研究结果。通常，供应商自身证据可能只是未经对照的观察性注册研究或一篇病例报告。

第二，产品是否真的富含SSEA-3？

真正Muse细胞分离需对SSEA-3阳性细胞分选，通常采用磁性细胞分离法。这是实际生产步骤，产生实际成本。未经此步骤的产品，是含天然1%至几个百分点Muse细胞组分的普通MSC产品。

应要求供应商提供：分选方法、最终产品中SSEA-3阳性细胞百分比及分析证书。若无法提供，则其销售产品与宣传不符。

第三，承诺内容是什么？依据是什么？

Muse细胞疗法尚未在任何司法管辖区获批。 所有在严格环境下接受Muse细胞产品治疗的人，都是临床试验参与者。目前任何商业化产品均属实验性质。任何供应商若将其宣传为某种特定疾病的成熟疗法，都是在作缺乏文献支持的声明。

六、尚未解决的科学问题

问题	现状
富集真能改善疗效吗？	MSC制剂中已含Muse细胞。浓缩这些细胞是否比未分选产品疗效更好？目前无直接对比试验。
剂量重要吗？CL2020剂量是否不足？	每项CL2020试验均用1500万个细胞，该数字从小鼠心脏研究推断。更高剂量或重复给药是否改变结果，尚不清楚。
人体内究竟有多少细胞被替代？	啮齿动物模型中荧光追踪已证实细胞替代，但在活体患者中建立类似机制困难得多。临床试验报告的功能改善，很可能由MSC旁分泌效应驱动，而非真正细胞植入。
Muse是固定细胞类型还是一种状态？	低氧条件下Muse比例约翻倍且多能性基因表达增强，使情况复杂。若间充质细胞可在Muse表型与非Muse表型间转换，“Muse”与“MSC”的界限就不像二元标记暗示的那样分明。
来源组织是否存在差异？	大多数人体试验使用骨髓来源Muse。脐带来源Muse已在动物中研究，人体内行为是否相同，尚无定论。

七、审慎的结论

第一，Muse细胞的科学发现是真实的，但其临床证据基础远弱于其科学声量。出泽麻里团队2010年发表于PNAS的发现，以及后续被独立验证的机制研究，构成了Muse细胞生物学的坚实基础。但约70名患者、多数无对照、唯一RCT以历史数据为疗效基准——这一证据基础不足以支持任何临床疗效的确定性声明。

第二，CL2020项目已终止，且终止决定来自拥有最全面数据的申办方。终止不源于安全问题，但申办方在审视临床进展和商业化路径后决定不资助验证性试验，这一事实本身具有信息价值。不应将其过度解读为“与科学无关”，也不应将其误读为“已证明无效”。 准确表述是：疗效问题悬而未决，而非得到否定答案。

第三，商业Muse宣传与CL2020证据之间存在系统性的证据挪用。供应商引用CL2020论文作为自身产品证据，在方法学上不成立。要求供应商提供SSEA-3分选方法和阳性细胞百分比，是区分“真富集产品”与“普通MSC产品”的可操作标准。

第四，Muse细胞疗法尚未在任何司法管辖区获批。任何商业化Muse产品均属实验性质。对以“Muse细胞升级版干细胞”“正版Muse”为名收取高额费用的商业推广，应保持高度警惕。

第五，对患者和公众的务实建议：面对Muse细胞，既不应因商业喧嚣而否定其科学价值，也不应因机制新颖而跳过证据门槛。真正可靠的选择，永远建立在可核验的数据、可追溯的产品和可重复的试验之上。

八、常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Kuroda Y, Kitada M, Wakao S, et al. Unique multipotent cells in adult human mesenchymal cell populations[J]. PNAS, 2010, 107(19): 8639-8643.

[2] Kuroda Y, Wakao S, Kitada M, Murakami T, Nojima M, Dezawa M. Isolation, culture and evaluation of multilineage-differentiating stress-enduring (Muse) cells[J]. Nature Protocols, 2013, 8: 1391-1415.

[3] Wakao S, Oguma Y, Kushida Y, Kuroda Y, Tatsumi K, Dezawa M. Phagocytosing differentiated cell-fragments is a novel mechanism for controlling somatic stem cell differentiation within a short time frame[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 79(11): 542.

[4] Kuroda Y, Oguma Y, Hall K, Dezawa M. Endogenous reparative pluripotent Muse cells with a unique immune privilege system[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 1027961.

[5] Niizuma K, Osawa SI, Endo H, et al. Randomized placebo-controlled trial of CL2020, an allogenic Muse cell-based product, in subacute ischemic stroke[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2023, 43(12): 2029-2039.

[6] Yamashita T, Nakano Y, Sasaki R, et al. Safety and clinical effects of a Muse cell-based product in patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of a phase 2 clinical trial[J]. Cell Transplantation, 2023.

[7] Fujita Y, Nohara T, Takashima S, et al. Intravenous allogeneic multilineage-differentiating stress-enduring cells in adults with dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1/2 open-label study[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2021, 35(8): e528-e531.

[8] Koda M, et al. Safety and feasibility of intravenous administration of a single dose of allogenic-Muse cells to treat human cervical traumatic spinal cord injury: a clinical trial[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2024, 15: 147.

[9] Sato Y, et al. Safety and tolerability of a Muse cell-based product in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy with therapeutic hypothermia (SHIELD trial)[J]. Stem Cells Translational Medicine, 2024, 13(11): 1053.

[10] Minatoguchi S, et al. Donor Muse cell treatment without HLA-matching tests and immunosuppressant treatment[J]. Stem Cells Translational Medicine, 2024, 13(6): 532.

[11] Dezawa M. Macrophage- and pluripotent-like reparative Muse cells are unique endogenous stem cells distinct from other somatic stem cells[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2025, 13: 1553382.

[12] Dezawa M. Comparison of MSCs and Muse cells: the possible use for healthspan optimization[J]. Biogerontology, 2025, 26(4): 139.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议。本文内容不能替代医生或药剂师的专业建议。Muse细胞疗法尚未在任何司法管辖区获批，任何商业化Muse产品均属实验性质。 CL2020项目已终止，其试验数据属于特定产品、特定制造商，不能转移至其他产品。患者应在充分了解证据阶段和风险的前提下，通过正规临床试验参与，而非接受未经批准的商业推广。如有疾病相关问题，请及时咨询专业医疗机构。如有版权等疑问，请随时联系我们。

版权说明：本文来自杭吉干细胞科技内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台，转载授权请在网站后台下方留言获取。