干细胞治疗阿尔茨海默病：全球临床进展与转化难题 ——近两年研究梳理

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于Nature Medicine（2025）、Stem Cells Translational Medicine等经同行评审期刊论文及公开临床试验注册数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与本文提及的任何机构无商业合作或利益关联

核心速读：阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆的主要病因，其病理改变涉及Aβ沉积、tau蛋白异常磷酸化、突触损伤及神经元丢失等多个环节。干细胞治疗因具有神经营养支持、免疫调节、突触修复及微环境改善等多重作用，已成为AD治疗研究的重要方向。临床前研究显示，间充质干细胞（MSC）主要通过旁分泌调节改善微环境，神经干细胞（NSC）侧重于神经修复，牙源性及其他来源细胞各具特色。临床研究方面，全球AD干细胞临床试验仍处于早期阶段：一项系统综述显示，AD相关试验占神经退行性疾病干细胞试验参与者总数的近70%，但仅3项进入III期，绝大多数为I期和II期。

近两年进展：美国Longeveron的laromestrocel 2a期试验显示全脑体积萎缩速度减缓48%，Regeneration Biomedical的自体脂肪干细胞脑室内注射1期结果积极并进入2期；中国宣武医院开展鼻内滴注MSC来源外泌体1期试验；法国批准首个异体脂肪MSC的1/2期试验。

核心判断：技术路线高度分散，给药途径多样化，临床获益信号不一致——部分试验在影像学和生物标志物层面显示积极趋势，但多数在认知量表上未达统计学显著改善。该领域距离成熟疗法仍有相当距离。

干细胞治疗阿尔茨海默病：全球临床进展与转化难题 ——近两年研究梳理

一、AD治疗困境与干细胞机遇

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆的主要病因，亦是影响老年人生活质量和社会功能的重要神经退行性疾病。其病理改变涉及β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白异常磷酸化、突触损伤及神经元丢失等多个环节。研究显示，AD的发病机制并非仅由单一蛋白质异常所致，而与神经炎症、胶质细胞活化、脑血管损害及脑内微环境失衡等因素密切相关。虽然针对Aβ的疾病修饰治疗取得了一定进展，但其适用人群、治疗获益及安全性仍存在限制，AD的长期干预仍面临较大挑战。

干细胞治疗因具有神经营养支持、免疫调节、突触修复及微环境改善等多重作用，已成为AD治疗研究中的重要方向。干细胞治疗在动物实验中已显示出一定的应用潜力，早期临床研究也初步证实其安全性和可行性，但疗效稳定性和可重复性尚有待进一步验证。因此，缩小临床前研究与临床应用之间的差距，并进一步优化递送效率、细胞质量控制及研究设计，是推动该领域发展的关键。

本文围绕干细胞治疗阿尔茨海默病的临床前研究、临床研究、以及近两年的临床研究进展进行综述，以期为后续研究和临床转化提供参考。

二、干细胞治疗阿尔茨海默病的临床前研究进展

2.1 间充质干细胞：旁分泌调节，微环境改善

在AD干细胞治疗动物研究中，MSC是目前研究较为集中的细胞类型。不同来源MSC在Aβ诱导模型及转基因动物模型中均显示出一定的认知改善和病理调节作用。例如，脂肪来源的MSC可改善Aβ诱导大鼠的学习记忆障碍，月经血来源的MSC可减轻淀粉样前体蛋白/早老蛋白1转基因小鼠的AD样病理改变。人脐带血来源的MSC则可能与神经营养因子释放、氧化应激减轻、海马神经发生增强及脑内炎症反应调节有关。

现有研究表明，MSC的治疗效应并非主要来源于直接替代受损神经元，更多的在于通过旁分泌和免疫调节等方式改善病理微环境。然而，不同组织来源、培养条件、传代次数和给药途径均可能影响细胞功能，导致不同研究间疗效差异较大。因此，尽管MSC具有广阔的研究前景，但其治疗效果仍需要在更规范的模型和更严格的质量控制条件下进一步验证。

2.2 神经干细胞：神经修复，机制可期

NSC的核心作用主要在于神经再生和神经网络修复。动物研究显示，移植人源NSC后可改善AD模型小鼠的认知缺陷，并增强海马突触网络的功能。在其他转基因动物模型中，NSC还可通过脑源性神经营养因子等相关机制促进突触生长，从而改善认知功能。

与MSC相比，NSC理论上更接近AD神经元丢失和突触损伤这一核心病理环节，机制上更具优势。但从临床转化的角度来看，NSC仍面临细胞来源、定向分化、异常增殖风险及长期安全性等诸多挑战。因此，NSC更适合作为阐明神经修复机制和探索新型治疗策略的重要研究方向。

2.3 牙源性、围产期及其他来源细胞：特色通路，各显其长

除MSC和NSC外，牙源性、围产期及其他来源的细胞也逐渐被用于AD动物模型研究。人牙髓干细胞可通过调节蛋白激酶B-糖原合成酶激酶3β-核因子E2相关因子2等信号通路，减轻神经病理改变并延缓认知下降。人嗅觉外胚层MSC经鼻内给药后，亦可改善AD模型大鼠的空间学习记忆能力，并减少Aβ沉积及神经元丢失。上述研究提示，具有特殊组织来源或递送途径优势的细胞，可能在特定病理环节中发挥独特作用。

总体而言，AD干细胞临床前研究已呈现出以MSC为主，NSC及其他来源细胞为补充的研究格局。大多数动物实验均显示出积极结果，但在模型选择、干预时机、给药途径、细胞剂量及疗效评价指标等方面差异较大。如何从这些相对分散的临床前证据中筛选出更具转化价值的细胞类型和给药方案，仍是后续研究需要解决的关键问题。

表1：干细胞治疗AD代表性临床前动物研究

三、干细胞治疗AD的临床研究进展

同种异体骨髓MSC静脉输注：便利可及，递送受限

目前AD干细胞临床研究数量有限，主要集中于MSC相关治疗方向。其中，同种异体骨髓来源MSC静脉输注因操作相对简便、侵袭性较低，成为较早进行临床探索的给药途径。

有I期研究显示，第13周低剂量组简易精神状态检查量表评分保持相对稳定，而安慰剂组评分下降，组间差异有统计学意义，但该研究未报告治疗相关严重不良反应。

随后开展的随机对照Ⅱa期研究进一步验证了不同剂量及重复给药方案的安全性，且观察到认知功能、脑萎缩及神经炎症相关生物标志物的改善信号。静脉输注的优势在于临床实施便利、可重复性较好，更适合老年患者长期管理情境。但MSC难以有效穿越血脑屏障并抵达病变部位，可能限制其在脑内发挥作用。因此，静脉给药虽具有较好的临床可接受性，但其疗效稳定性仍需进一步验证。

人脐带血MSC脑室内给药：靶向增强，侵入性高

与静脉输注相比，人脐带血来源MSC经脑室内给药需通过穿刺置管完成，侵入性更强。I期研究显示，该给药方式的整体安全性可接受；发热、头痛等不良反应虽较为常见，但多在短期内缓解。

后续开展的Ⅱa期研究尝试联合地塞米松以减轻脑脊液炎症反应，并观察到MSC组脑脊液中Aβ42、磷酸化tau和总tau水平较安慰剂组下降。目前的相关研究更多提示其具有一定生物学活性信号，但在认知量表改善方面仍缺乏一致结果。因此，该给药路径的后续发展需要在安全性、给药频次、患者耐受性及疗效评价之间取得平衡。本文汇总了干细胞治疗AD的代表性临床研究。见表2。

表2：干细胞治疗AD代表性临床研究主要数据比较

当前临床证据：安全可行，终点待统一

由表2可见，当前AD干细胞治疗临床研究仍处于早期阶段，现有结果主要支持其安全性和可行性，明确疗效仍有待进一步验证。不同研究虽均以MSC为主要细胞类型，但在细胞来源、给药途径及评价指标上差异较大，研究结果之间的可比性有限。

此外，目前临床量表、生物标志物及影像学指标尚未形成一致变化模式。这提示干细胞治疗AD的临床评价不应仅依赖单一认知量表，后续研究需结合患者分层、给药方案优化及多维度终点评价，提高疗效判断的准确性。

四、近两年干细胞治疗阿尔茨海默病的临床研究进展

需要说明的是，该领域整体仍处于早期临床阶段：一项系统综述对94项神经退行性疾病干细胞临床试验的分析显示，阿尔茨海默病（AD）相关试验占参与者总数的近70%，但仅3项进入III期，绝大多数为I期和II期。

美国：MSCs疗法进入2期，脑内注射与静脉输注并行

脑室内注射自体脂肪干细胞（RB-ADSC）

Regeneration Biomedical公司开发的自体Wnt激活脂肪来源干细胞（RB-ADSC），通过植入头皮下的Ommaya储液囊将细胞直接注入脑室。

1期结果（2025年12月公布） ：在2025年12月1日至4日于加利福尼亚州圣地亚哥举行的第18届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）大会上，研究人员分享了令人鼓舞的1期临床试验数据，这些数据支持RB-ADSC（一种自体Wnt富集干细胞疗法，可直接输送至阿尔茨海默病（AD）患者的大脑）的安全性和可行性^[1]。

在7名轻中度AD患者中（1期剂量递增研究共入组9例，CTAD报告基于其中7例），单次注射后安全性良好，注射后未报告任何不良事件，随访至25周仍无输注相关AE。探索性数据显示：83%的患者脑脊液磷酸化Tau降低，中位数从61.88 pg/mL降至29.75pg/mL；66%的患者淀粉样蛋白PET Centiloid评分改善，中位数从137.2降至100.53；83%的患者ADAS-Cog评分改善，中位数从53降至38。

后续试验：1b期重复给药扩展试验（NCT07373067）已启动，计划每2个月经Ommaya储液囊注射一次，最多6次，主要终点为重复给药的安全性与耐受性。2a期随机对照试验（NCT07205601）计划入组约115名轻中度AD患者，治疗组与安慰剂组按4:1随机，治疗组再随机接受低剂量或高剂量细胞，主要终点为认知功能与生物标志物变化^[2]。

静脉输注异体骨髓MSC（Laromestrocel/Lomecel-B）

Longeveron公司的laromestrocel是一种异体骨髓来源MSC产品，静脉输注给药。其2a期随机双盲安慰剂对照试验（CLEAR-MIND，NCT053233774）结果于2025年3月发表在Nature Medicine，是该领域迄今设计最严谨的试验之一^[3]。

安全性：49名轻度AD患者（意向治疗人群）随机接受安慰剂或不同剂量方案，治疗相关严重不良事件发生率各组间无显著差异，未观察到输注反应、过敏反应或淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。

疗效：39周时，治疗组（n=32）全脑体积萎缩速度减缓48% ，双侧海马体萎缩减缓59%；治疗组MoCA评分较安慰剂组显著改善；第4组（4次×1亿细胞）ADCS-ADL评分显著改善。扩散张量成像提示治疗组神经炎症较安慰剂组减少。

干细胞联合单抗的探索

一项1期试点研究（NCT07512362）计划于2026年启动，旨在测试在已接受标准化抗淀粉样蛋白单抗治疗的轻度AD患者中，额外输注一次人MSC是否能进一步稳定认知与功能衰退。该试验使用的是“标准治疗单抗”，注册信息中未限定具体产品。

中国：聚焦鼻内给药与脐带血，路径多样化

鼻内滴注MSC来源外泌体（hUC-MSC-sEV-001）

首都医科大学宣武医院牵头开展了一项多中心、开放标签、单臂、篮式设计的1期试验（NCT06607900），评估人脐带MSC来源小细胞外囊泡鼻滴剂在多种神经退行性疾病（包括AD）中的安全性与初步疗效，目标入组120人，2025年7月启动。鼻内给药方式无创且可居家操作，是极具转化潜力的路径。2026年3月，基于同一技术路线的CB-Exo-A600项目启动会已在宣武医院举行^[4]。

脐带血单个核细胞静脉移植

安徽省立医院于2025年更新了一项单中心、前瞻性、双盲、随机对照试验（NCT07208344） ，评估人脐带血单个核细胞静脉输注作为常规药物辅助治疗的效果。试验设低剂量（1×10⁸）和高剂量（3×10⁸）组，治疗方案为连续四周每周一次静脉输注，随后在完成初始系列一个月后进行第五次输注，共5次输注，主要结局指标为CDR-SB和ADL量表，同时监测血浆P-tau181和P-tau217^[5]。

此外，2024年《中风与神经疾病杂志》发表了一项50例患者的临床研究，治疗组和对照组各25例，观察hUCB-MNC静脉移植对轻中度AD的疗效。

iPSCs来源血液细胞回输

一项注册号为ChiCTR2400083899的临床研究于2024年启动，探索利用诱导多能干细胞来源的血液细胞回输治疗AD。方案是从健康成人外周血分离PBMCs、重编程为iPSCs、定向诱导分化为造血干/祖细胞后回输。需注意：该方案使用的是健康成人外周血，而非患者自体血，属于异体来源方案。

欧洲：法国批准首个异体脂肪MSC的1/2期试验

A3D试验（法国图卢兹大学医院与Cell-Easy合作）于2025年5月获得法国ANSM授权及EMA积极意见，是欧洲首个进入临床的异体脂肪来源MSC治疗AD的试验。该试验为1/2期剂量递增研究，评估静脉输注CellReady®（异体脂肪MSC产品）在轻中度AD患者中的安全性与耐受性，主要终点为安全性^[6]。

首组3例患者接受最低剂量50×10⁶AdMSC；若6个月安全性评估无临床显著不良事件，则启动100×10⁶AdMSC剂量组。试验依据是MSC具有减少神经炎症、调节免疫和促进神经发生的潜力，且相关产品在老年人群中已显示出认知改善的初步信号。

日本：鼻内MSC分泌体与iPSC模型并行

鼻内给予MSC分泌体

2024年，一项发表于Glycative Stress Research的研究^[7]，纳入18名初始参与者，最终分析13名（5名因既往疾病加重等原因退出），对脂肪来源MSC分泌体进行鼻内给药，每周3次、连续8周（每瓶含外泌体约1×10⁸、HGF1.2×10⁵pg及多种高浓度生物活性物质）。

主要发现：HDS-R评分从15.6±1.0升至17.5±1.4（p=0.030） ；在HDS-R基线15–20分的轻中度亚组中，改善更为显著（17.2±0.6→20.0±0.8，p=0.006）；MCI筛查中载脂蛋白A-1显著升高（131.6±6.1→150.3±7.0，p=0.010）；13名参与者中未观察到与治疗相关的不良事件。提示鼻内给药是一种可行且患者友好的方式。

iPSC用于家族性AD的探索

京都大学等机构正在推进利用iPS细胞构建家族性AD疾病模型并探索干预策略的研究。目前公开信息显示相关工作仍处于疾病模型构建与个体化干预靶点探索阶段，尚未见正式注册的医师主导临床试验公告，建议表述为“正在推进”，不宜定性为“已启动的医师主导临床试验”。

韩国：MSC脑室内注射的严格对照试验

2025年10月，三星医疗中心等机构完成的2a期试验评估了MSC脑室内注射（三次，间隔4周）在AD患者中的效果^[8]。

结果发表于《痴呆神经认知障碍》杂志上：MSC组n=24、安慰剂组n=12，MSC治疗未显示出显著的临床获益，但脑脊液中Aβ、磷酸化Tau和总Tau均较安慰剂组降低，提示存在探索性的生物学效应。该试验还发现MSC组发热、头痛等不良事件更多，而联用地塞米松可减轻这些免疫相关反应，为后续试验的免疫抑制方案优化提供了重要参考。

整体判断

综合来看，近两年全球AD干细胞治疗的临床进展呈现几个特点：技术路线高度分散（间充质干细胞、神经干细胞、iPSC、外泌体、基因修饰细胞并行探索）；给药途径多样化（静脉、脑室内、脑内直接注射、鼻内递送）；绝大多数试验停留在I期和II期，以安全性为主要终点，临床获益信号不一致——部分试验（如Laromestrocel）在影像学和生物标志物层面显示出积极趋势，但多数试验在认知量表上未达到统计学显著的临床改善。该领域距离成熟疗法仍有相当距离。

总结与展望

干细胞治疗为AD的治疗提供了新的干预思路，但其与临床广泛应用仍有较大差距，疗效的可重复性、递送效率、细胞产品一致性及临床评价体系仍需进一步完善。

未来研究不应仅停留在比较不同细胞类型，而应转向建立更加规范的转化研究框架。一方面，需要加强细胞制备、质量控制和给药方案的标准化，提高不同研究之间的可比性；另一方面，应结合疾病阶段、病理负荷及生物标志物进行患者分层，构建更适合细胞治疗特点的疗效评价体系。同时，无细胞治疗、工程化改造及联合干预等方向也值得继续探索。

总体而言，只有在机制阐明、产品标准化和临床试验设计三者同步推进的基础上，干细胞治疗才可能逐步走向安全、稳定且可重复的临床转化。

六、常见问题解答（FAQ）

参考资料：

[1]：https://www.cgtlive.com/view/autologous-stem-cell-therapy-alzheimer-disease-advances-phase-2-positive-findings

[2]:https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT07373067#1

[3]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

[4]:https://trial.medpath.com/zh/clinical-trial/6c2d7c23fcdcf095/nct06607900-multi-center-clinical-trial-huc-msc-sev-001-nasal-drops#1#1

[5]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT07208344?cond=NCT07208344&viewType=Table&rank=1

[6]:https://ichgcp.net/fr/clinical-trials-registry/NCT07367815#1

[7]:https://www.jstage.jst.go.jp/article/gsr/11/3/11_103/_article/-char/ja

[8]:https://koreamed.org/SearchBasic.php?RID=2573843

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