全球首个牙龈间充质干细胞治疗1型糖尿病随机双盲I期试验发表

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的同行评审论文（2026年9月30日在线，影响因子81.2）及上海交通大学医学院、中山大学附属第三医院官方公告撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与上海交通大学医学院、中山大学附属第三医院及本文提及的任何机构无商业合作或利益关联
• 证据分级说明：本研究为I期、单中心、小样本（n=18）随机对照试验，主要目的是评估安全性与可行性。文中观察到的C肽改善和胰岛素减量属于探索性疗效信号，不能作为确证性疗效证据。GRADE证据确定性：低至中等。

核心速读：2026年9月30日，由上海交通大学医学院松江研究院/细胞基因治疗研究院郑颂国教授团队与中山大学附属第三医院陈燕铭教授团队共同牵头完成的全球首个牙龈间充质干细胞（GMSC）治疗1型糖尿病（T1DM）随机、双盲、安慰剂对照I期临床试验^[1]，在线发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》 （影响因子81.2）。

核心结果：18例T1DM患者按1:1随机接受GMSC（1.0×10⁶/kg，每3周一次，共4次）或安慰剂，联合常规胰岛素治疗，随访48周。第12周时，GMSC组C肽曲线下面积、空腹C肽和峰值C肽均呈持续上升趋势，与安慰剂组差异有统计学意义（P<0.05）；55.6%（5/9）患者残余β细胞功能改善；GMSC组每日胰岛素需求量较基线下降，1例患者在首次治疗后停用外源性胰岛素并维持理想血糖；未观察到严重不良事件，低血糖风险未增加。

全球首个牙龈间充质干细胞治疗1型糖尿病随机双盲I期试验发表：CD8⁺T细胞耗竭机制与残余β细胞功能改善信号

一、疾病背景：T1DM的治疗困境与GMSC的介入逻辑

1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病，以胰岛β细胞的进行性破坏为核心特征。患者β细胞功能逐渐丧失，导致终身依赖外源性胰岛素。近几十年来，智能胰岛素输注泵、实时连续血糖监测和个体化血糖干预方案等技术进步优化了糖尿病管理，但这些对症治疗很少能阻止持续的自身免疫损伤，也难以阻止胰岛的进行性退化。

牙龈来源的间充质干细胞（GMSC）取材方便、体外扩增快、免疫原性低，且免疫调节能力强。郑颂国教授团队历经十余年系列临床前研究，已证实GMSC在多种自身免疫性疾病动物模型和人源化动物模型中展现出治疗潜力，但GMSC用于T1DM患者的随机对照临床试验证据国内外此前仍为空白。

二、试验设计：随机双盲安慰剂对照，48周随访

项目	详情
注册号	ChiCTR1800018339
研究类型	随机、双盲、安慰剂对照I期临床试验
研究机构	中山大学附属第三医院
入组	18例T1DM患者，按1:1随机分组，全部完成试验
干预	GMSC 1.0×10⁶/kg静脉输注，每3周一次，共4次；或安慰剂
背景治疗	整个试验期间联合常规胰岛素治疗
随访	48周

研究定位：作为I期试验，其首要目的是安全性和可行性，而非确证性疗效。C肽和胰岛素用量属于探索性疗效终点，其统计学显著性不等于临床确定性获益（表1）。

三、疗效结果：β细胞功能改善信号与胰岛素减量

3.1 C肽：残余β细胞功能的改善信号

研究以2小时混合餐耐量试验中的C肽曲线下面积（AUC）、空腹C肽和峰值C肽为核心指标。

• 第12周时，GMSC治疗组这三项指标均呈持续上升趋势，与安慰剂组差异具有统计学意义（P<0.05）。
• 55.6%（5/9）的GMSC组患者表现为β细胞功能增强；而安慰剂组C肽水平在整个研究期间持续低于检测下限。

审慎解读：C肽改善是T1DM领域中具有生物学合理性的积极信号，但I期小样本的统计学显著性，不能直接推断为具有临床意义的疾病修饰效应。C肽的长期维持仍需更大规模、更长随访验证。

3.2 胰岛素需求：下降趋势与1例停药的个体观察

• 安慰剂组需逐渐增加外源性胰岛素以维持血糖稳定；GMSC组每日胰岛素剂量在首次治疗后下降，并在48周试验期间持续低于基线。
• 最受关注的个体观察：1例患者在首次GMSC治疗后即停用外源性胰岛素，并在随访期间维持理想血糖控制。

必须明确的边界：这是单个患者的个体观察，不能代表GMSC治疗可使T1DM患者普遍摆脱胰岛素依赖。作者在论文中使用的是“Remarkably”描述这一现象，但其性质是病例层面的探索性发现，需在更大样本中验证其可重复性及预测因素。

3.3 血糖控制与自身抗体

• 血糖控制：尽管GMSC组胰岛素用量降低，但两组空腹血糖、餐后血糖、血糖AUC和HbA1c均无差异，说明血糖控制效果相当；GMSC组TIR超过80%，每日血糖变异指数呈下降趋势。
• 自身抗体：两组抗体水平较基线的变化倍数无显著差异；仅GMSC组胰岛细胞抗体（ICA）变化与空腹C肽变化呈负相关（r=-0.74，P=0.02），未发现其他抗体动态与C肽维持的关联。提示GMSC的疗效可能较少依赖体液自身免疫调节（图1）。

四、安全性：48周内未观察到严重不良事件

安全性指标	结果
低血糖事件	GMSC组与安慰剂组无显著差异
不良事件	部分患者报告头痛、痉挛、面部水肿、睡眠障碍，与GMSC治疗无统计学关联，无需干预或药物，自行消退
严重不良事件	未观察到
导致研究终止的不良事件	未发生
临床实验室数据	两组具有可比性

长期安全性边界：48周的安全性数据不支持短期严重安全性风险，但不能等同于长期安全性已确立。GMSC的致瘤性、免疫原性及迟发效应仍需更长随访。

五、机制突破：CD8⁺T细胞耗竭介导的“免疫制动”

该研究提示，GMSC治疗T1DM的疗效核心并非传统认为的Treg扩增。

单细胞RNA测序（scRNA-seq） 显示：

• GMSC输注后PBMC整体分布、Treg比例与表型、单核细胞和NK细胞亚群及炎症基因谱均无显著改变；
• 真正特异的变化发生在CD8⁺T细胞：Tex（耗竭CD8⁺T细胞）比例显著升高，拟时序轨迹向终末分化推进；
• TIGIT、CD244、EOMES、LAG3、TOX等耗竭相关基因上调；
• CD160/BTLA-TNFRSF14等抑制性信号增强；
• 促炎和TCR信号受抑，适应性免疫、T细胞凋亡和免疫抑制通路增强。

流式与体外共培养验证：GMSC可诱导TIGIT、CD244、LAG3、TIM3、CD39、PD-1、TOX阳性耗竭CD8⁺T细胞增加，并抑制T细胞增殖。

NOD小鼠模型：GMSC治疗伴随血浆C肽升高、β细胞功能保存，以及引流淋巴结和外周血耗竭CD8⁺T细胞增加，支持这一机制是GMSC疗效背后的关键免疫学基础。

机制发现的定位： “CD8⁺T细胞耗竭介导的免疫制动” 是对观察到的免疫学变化的一种机制性解释，其与C肽改善之间的因果链条在人体中尚未被直接验证。该假说为后续研究提供了方向，但不应被表述为已确立的治疗机制。

六、结论

第一，这是全球首个GMSC治疗T1DM的随机双盲安慰剂对照I期试验，其核心价值在于安全性和机制探索，而非确证性疗效。48周内未观察到严重不良事件、低血糖风险未增加，为后续研究提供了安全性基础。C肽改善和胰岛素减量是值得进一步研究的积极信号。

第二，“1例停用胰岛素”是重要的个体观察，但不应被放大为疗法的普遍承诺。在T1DM领域，任何“摆脱胰岛素”的表述都需要极其审慎——该研究中仅1/9的GMSC组患者实现了这一结果，且其预测因素尚不明确。将其作为疗法的确定性特征进行传播，超出了I期研究证据所能支持的范围。

第三，CD8⁺T细胞耗竭机制的发现具有学术价值，但因果链条尚未在人体中闭合。单细胞测序、体外共培养和NOD小鼠模型的一致性是机制假说的重要支持，但免疫学变化与C肽改善之间的直接因果关系仍需在更大样本和更长期随访中验证。

第四，GMSC治疗T1DM仍处于早期临床研究阶段。I期试验的样本量、单中心设计和48周随访，决定了其结论不能直接推广为临床治疗选择。有意参与者应通过中国临床试验注册中心或国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台查询后续注册研究，正规临床试验不向受试者收取试验药物费用。

七、常见问题解答（FAQ）

参考资料：

[1]：Tang, Q., Zhou, L., Fan, L. et al. Safety and efficacy of human gingiva-derived mesenchymal stem cells in patients with type 1 diabetes: a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 1 trial. Sig Transduct Target Ther11, 434 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-03021-8

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