干细胞治疗纤维化间质性肺疾病：临床证据与转化前景的系统综述解读

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Frontiers in Pharmacology》发表的同行评审叙述性综述（2026年10月7日）及公开临床试验数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与本文原作者及机构无商业合作或利益关联

核心速读：纤维化间质性肺疾病（F-ILD）是一组以肺间质纤维化和炎症为核心的异质性疾病，特发性肺纤维化（IPF） 是最常见、最严重的类型。吡非尼酮和尼达尼布等抗纤维化药物只能延缓、不能逆转疾病进展，肺移植受供体短缺和手术风险制约。

2026年10月7日，《Frontiers in Pharmacology》发表叙述性综述，系统总结干细胞疗法治疗F-ILD的临床证据。核心发现：①MSC疗法安全性总体可接受——多项I期/Ib期试验在IPF患者中未报告严重治疗相关不良事件；②高剂量MSC显示肺功能改善信号——Averyanov等（2020）的安慰剂对照I/IIA期研究中，高累积剂量（1.6×10⁹）异基因BM-MSC使FVC较基线增加3.7%（安慰剂组下降9.5%），6MWT距离增加26.6%（安慰剂组下降9.8%）；③肺祖细胞（LPC）疗法取得突破——自体P63⁺基底层祖细胞（REGEND001）I期试验显示肺气体交换功能和运动能力显著改善、蜂窝状病变消退，II期随机单盲对照试验显示肺弥散换气功能较基线明显提升，与安慰剂组有统计学显著差异；④CTD-ILD领域HSCT证据最充分——多项RCT显示自体HSCT可显著改善SSc-ILD患者肺功能和生活质量。

核心警示：绝大多数MSC数据来自小样本早期试验，LPC/AEII细胞疗法仍局限于小样本I期和单中心II期试验，缺乏大规模多中心验证。

干细胞治疗纤维化间质性肺疾病：临床证据与转化前景的系统综述解读

一、F-ILD的疾病负担与治疗困境

纤维化间质性肺疾病（F-ILD）是一组异质性疾病，以肺间质纤维化和炎症为核心特征。特发性肺纤维化（IPF）是其中最常见、最严重的类型。吡非尼酮和尼达尼布等抗纤维化药物虽获监管批准，却只能延缓、不能逆转疾病进展，患者最终仍面临呼吸衰竭风险。肺移植可延长终末期IPF患者生存时间，但受供体短缺、手术风险和术后并发症制约，临床应用有限。

干细胞疗法，尤其是基于间充质干细胞（MSCs）及其衍生物的治疗，凭借免疫调节、抗炎和抗纤维化能力，为F-ILD治疗带来新希望。2026年10月7日，《Integrative and Regenerative Pharmacology》栏目刊发叙述性综述^[1]，系统总结干细胞疗法治疗不同类型F-ILD的最新临床证据与转化进展，重点聚焦已发表人体研究的安全性和有效性结果。

二、F-ILD的发病机制与干细胞治疗策略

2.1 发病机制：上皮修复失败驱动的恶性循环

F-ILD的发病可理解为遗传易感背景下的肺泡上皮反复损伤与修复失衡。端粒损耗、端粒功能障碍等遗传因素，使II型肺泡上皮细胞（ATII细胞） 增殖和再生能力下降；损伤后难以完成正常修复，反而发生上皮—间质转化，获得间质表型并分泌大量促纤维化因子。这些因子进一步激活静息成纤维细胞，促使其转化为肌成纤维细胞，导致细胞外基质过度沉积和组织硬化。

进入进展阶段，干细胞衰老和肺泡再生失败成为关键推力。ATII细胞端粒酶功能缺陷会加重肺损伤、炎症和纤维化；Cdc42功能障碍则损害肺泡再生，使ATII细胞持续处于较高机械张力下，进而激活TGF-β信号通路，驱动纤维化由外周向中心进展。同时，铁死亡和铁蓄积也参与ATII细胞损伤、胶原沉积和纤维化加重。由此形成 “损伤—修复失败—促纤维化信号—进一步损伤” 的恶性循环（图1）。

肺驻留MSC的双重角色：肺驻留间充质干细胞（LR-MSCs）在特定微环境信号驱动下可分化为肌成纤维细胞，成为纤维化过程中肌成纤维细胞的重要来源。TNF-α介导的NF-κB激活、Wnt/β-catenin通路、M2巨噬细胞、内质网应激驱动的CHOP-TGF-β/SMAD通路以及SENP1介导的去SUMO化，均可促进LR-MSCs向肌成纤维细胞分化并削弱其再生能力。

MSCs及其他干细胞治疗F-ILD的多种机制

基于MSC的治疗是F-ILD中研究最广泛的策略。与小分子药物的单一靶点不同，MSC和肺祖细胞（LPC）通过协同机制，对炎症、纤维化和上皮再生过程发挥多效性作用，包括免疫调节、旁分泌和抗纤维化作用、细胞外囊泡（EVs）介导的微小RNA（miRNA）转移、线粒体转移以及微环境调节（图2）。

从细胞替代到旁分泌免疫调节的认识转变：早期认为MSC归巢后可分化为肺泡上皮细胞修复肺组织，但静脉注射后多滞留于肺毛细血管床，数天至2周内凋亡清除，长期植入分化效率极低。因此认识转向以旁分泌和免疫调节为核心。

核心机制：

机制	具体内容
免疫调节与旁分泌抗纤维化	MSC分泌可溶性介质，抑制T、B、NK细胞增殖活化，促进Treg诱导，驱动巨噬细胞抗炎极化；MSC条件培养基可抑制胶原沉积，减少TGF-β1和IL-6；HGF在旁分泌中起关键作用
EV-miRNA转移	MSC-EV通过递送miRNA调节靶基因：miR-186靶向SOX4-DKK1抑制成纤维细胞活化；miR-17-5p靶向THBS2；miR-21和miR-23抑制肌成纤维细胞分化并下调TGF-β2/TGF-βR2；miR-29c和miR-129促进肌成纤维细胞去分化
线粒体转移	可恢复线粒体稳态、挽救线粒体自噬
微环境调节	抑制TGF-β/Smad通路，下调TNF-α和IL-1β，逆转EMT；分泌STC1减轻氧化应激和内质网应激

IPF来源MSC的衰老表型：IPF来源BM-MSC呈衰老表型，miR-199a-5p上调经Sirt1/AMPK抑制自噬加剧衰老，抑制后可增强抗纤维化潜能。这一发现对自体MSC治疗策略具有重要警示意义。

三、间充质干细胞治疗特发性肺纤维化的临床证据：安全性与疗效信号

基于干细胞的疗法在F-ILD中的临床转化，已在以MSC作为干细胞类型的IPF患者中得到了最广泛的研究。表1总结了针对干细胞治疗特发性肺纤维化的临床试验及其已发表的结局。

3.1 安全性特征：多项早期试验证实可接受

研究	设计	关键安全性结果
Tzouvelekis等（2013）	Ib期，14例轻中度IPF，支气管内输注自体ADSCs-SVF（3次，5×10⁵/kg）	12个月内未报告输注相关TEAEs，24个月随访未报告异位组织形成
Campo等（2021）	1期，自体BM-MSC	12个月随访未报告严重TEAEs
AETHER试验（Glassberg等，2017）	9例IPF，单次静脉输注异基因BM-MSC	60周随访内，直至每次输注2×10⁸个细胞，未报告严重TEAEs
Chambers等（2014）	Ib期，单次静脉输注胎盘来源MSC	6个月随访耐受良好，无纤维化恶化迹象
Averyanov等（2020）	随机、安慰剂对照I/IIA期，高累积剂量异基因BM-MSC	52周随访与安慰剂组相比未发现显著TEAEs
NCT06230822	开放标签、多中心I期剂量递增，9例IPF，重复静脉输注UC-MSC	74例不良事件大多为轻至中度，仅13例（4例患者）被认为可能与UC-MSC相关；6例SAE均判定与试验产品无关；未观察到剂量限制性毒性

安全性结论：无论异基因还是自体来源的MSC，通过静脉或局部支气管内途径给药，在IPF患者中均展现出可接受的安全性和耐受性特征。但需注意，这些试验的样本量普遍较小、随访时间有限，长期安全性仍需更大规模研究验证。

3.2 疗效探索：从“稳定病情”到“改善肺功能”

早期研究：病情稳定的信号

• Chambers等（2014） ：轻中度IPF患者给予PD-MSC后6个月随访，FVC、DLCO、6MWT距离及HRCT评估的QLF评分均无变化。
• AETHER试验（Fishman等，2019） ：接受较高剂量BM-MSC（1×10⁸个细胞）的患者在48周内疾病进展慢于较低剂量（2×10⁷个细胞）组，表现为QLF评分变化更小（1.1%对4.0%） ，DLCO下降更少（2%对17%） 。

高剂量方案的突破性信号

Averyanov等（2020） 的安慰剂对照I/IIA期研究纳入快速进展的IPF患者，接受高累积剂量1.6×10⁹异基因BM-MSC：

指标	BM-MSC组	安慰剂组
FVC（52周较基线）	+3.7%	−9.5%
6MWT距离（52周较基线）	+26.6%	−9.8%
DLCO（52周较基线）	−5.1%	−12.9%

重要限定：该试验未发现组间在死亡率或HRCT评估的QLF评分方面存在显著差异。FVC、6MWT和DLCO的改善提供了初步但具有临床意义的证据，但样本量有限，需更大规模验证。

UC-MSC的最新进展

NCT06230822试验在高剂量组（2×10⁸个细胞/次）中观察到第24周FVC较基线增加57mL（2.36%） ，低剂量组DLCO在第24周增加7.39% ，同时伴有免疫调节效应和血浆核糖体蛋白S23的持续下降。

病例报告与新兴方向

一份病例报告描述了人UC-MSC对一名需长期氧疗的重度IPF患者的潜在获益，患者在12个月随访时身体机能、生活质量和呼吸参数均改善，氧疗需求减少。此外，雾化递送人UC-MSC来源的EVs被认为具有可接受的安全性特征，并对IPF、ILD及与COPD相关的纤维化患者的肺功能指标具有有前景的作用。

疗效证据的总体判断：现有临床证据表明，MSC可能具有稳定甚至改善IPF患者肺功能的潜力，尤其是在高剂量下。但绝大多数数据来源于样本量较小的早期临床试验，证据级别有限。需要开展大规模、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床试验，以验证安全性和有效性，并优化细胞来源、制备技术和给药方案。

四、LPC与AEII细胞移植：新一代肺再生疗法的临床探索

尽管MSC在临床转化研究中受到最多关注，但由于其细胞滞留率低和异质性等局限性，其他具有再生潜能的细胞类型也已被探索。LPCs和AEII细胞理论上比MSCs具有更好的归巢能力和分化潜能。

4.1 AEII细胞移植：开创性I期研究

Serrano-Mollar等（2016） 的I期研究评估了气管内移植异基因AEII细胞治疗中度和进展性IPF的安全性和耐受性，纳入16例患者。

• 12周随访：未观察到与ATII细胞移植相关的显著不良事件，患者生活质量改善（咳嗽和呼吸困难严重程度降低）。
• 12个月随访：13/16例（81.3%）病情保持稳定，6MWT距离较基线显著增加，FVC（0.69%）和DLCO（0.46%）仅小幅下降；肺功能、呼吸症状或疾病范围均未出现恶化。

4.2 P63⁺LPC移植：首个人体试验的突破

Zhang等（2025） 描述了首次在人体中给予不同剂量（0.6×10⁶、1×10⁶、2×10⁶或3.3×10⁶个细胞/kg）的自体P63⁺LPCs，这些细胞从IPF患者的支气管活检标本中克隆并扩增获得，制备为细胞治疗产品REGEND001。

I期临床试验（CTR20210349） ：开放标签、剂量递增，纳入12例IPF患者。

• 安全性：P63⁺基底层祖细胞在所有剂量下均安全且耐受良好，未出现剂量限制性毒性或细胞治疗相关严重TEAEs。
• 疗效：在较高剂量队列中，观察到肺气体交换功能和运动能力显著改善，蜂窝状病变消退。

机制突破：在《Nature Communications》发表的研究中，研究者发现移植的人源祖细胞并非通过分化为成熟肺泡细胞发挥作用，而是分化为表达CLDN4等多种紧密连接蛋白的囊状细胞，帮助肺组织重建上皮屏障。这与MSCs主要通过旁分泌免疫调节发挥抗纤维化作用形成鲜明对比，提示LPCs具有直接参与结构性修复的独特潜力。

II期临床推进：II期临床试验于2023年6月正式启动，已完成全部患者随访及数据揭盲。在2025年ISSCR年会上，吉美瑞生首席科学家、同济大学左为教授以口头报告形式公布了REGEND001用于IPF治疗的II期临床数据。这是一项随机、单盲、安慰剂对照的II期试验，结果显示基底层干细胞治疗组患者肺弥散换气功能较基线水平明显提升，与安慰剂对照组相比具有统计学显著差异。

LPC/AEII细胞与MSC的对比：LPC/AEII细胞作为肺组织固有细胞类型，具备更天然的归巢能力；P63⁺气道基底层祖细胞具有直接分化为屏障修复细胞的能力；自体来源避免了异基因移植的免疫排斥风险。但自体细胞获取需支气管活检、体外克隆扩增周期较长，且IPF患者来源的细胞可能存在衰老或功能缺陷。目前LPC/AEII细胞疗法的临床数据仍局限于小样本I期和单中心II期试验，缺乏大规模多中心验证。

五、CTD-ILD：HSCT证据最充分，MSC仍处早期

5.1 自体HSCT：证据最充分的干细胞疗法

在CTD-ILD的干细胞治疗版图中，自体造血干细胞移植（HSCT） 是循证证据最为充分的方案，尤其针对系统性硬化症相关肺纤维化。

RCT层面的疗效证据：多项随机对照试验一致显示，与标准环磷酰胺治疗相比，HSCT可显著改善进行性弥漫性皮肤型SSc患者的皮肤柔韧性、肺功能和生活质量，并带来长期生存获益（Burt等，2011；Van Laar等，2014；Sullivan等，2018）。ASSIST试验表明，非清髓性自体HSCT使FVC和改良Rodnan皮肤评分显著改善（Burt等，2011）。

真实世界数据与影像学应答：一项回顾性观察研究显示，HSCT后1年总ILD范围评分（HRCT评估）显著降低（5.1%） ，FVC显著增加（6.9%） ，而传统环磷酰胺治疗仅观察到无显著变化（Ciaffi等，2022）。一项真实世界分析显示，78%的SSc-ILD患者在HSCT后24个月达到影像学应答（Pugnet等，2023）。2025年发表的长期随访数据显示，HSCT后5年和10年总生存率分别达85%和77%。

指南推荐与时机争议：自2017年以来，更新的EULAR推荐已将HSCT列为除高强度环磷酰胺治疗外，用于部分早期严重dcSSc患者的治疗选择，尤其是无严重心肺受累者（Kowal-Bielecka等，2017）。

不可忽视的治疗相关风险：HSCT与治疗相关毒性，尤其是感染和心脏并发症，以及死亡率相关。一项2025年的真实世界研究报道早期移植相关死亡率为6.1%。这些缺点限制了HSCT的更广泛应用；目前推荐用于对传统免疫抑制治疗反应不佳的特定患者。

5.2 MSC疗法：从病例报告到系统性探索

与HSCT“重置免疫系统”的策略不同，MSC疗法旨在通过旁分泌机制发挥免疫调节和抗纤维化作用。然而，目前CTD-ILD领域的MSC证据仍以有限数量的小样本探索性研究和病例报告为主。

病例报告层面的信号：一份病例报告描述了一名SSc患者，尽管接受霉酚酸酯和环磷酰胺治疗，仍进展为ILD；随后接受PD-MSC EVs治疗，导致纤维化改变、磨玻璃样实变和辅助供氧需求减少，以及呼吸症状和运动耐量改善（Assar等，2023）。

正在推进的临床试验：

试验	设计	机构
NCT06574581	I/IIa期开放标签，异基因ADSCs治疗难治性或快速进展性CTD-ILD	台湾中国医药大学医院
IxCell hUC-MSC-P I期	单次给药安全性和耐受性	上海市第六人民医院
NCT03929120	骨髓来源MSC治疗CTD-ILD安全性	Mayo Clinic

5.3 新型细胞疗法：CAR-T与iPSC衍生细胞

CAR-T细胞疗法：Schett等（2023） 报告了6例dcSSc（均伴ILD） 患者接受CD19 CAR-T治疗的病例系列，在6—12个月内所有患者肺功能稳定，部分患者FVC改善（中位数+195mL） ，高分辨率CT提示纤维化改变轻度消退（磨玻璃影减少）。

iPSC衍生细胞的突破：2025年4月，中盛溯源携手上海市第六人民医院成功完成全球首例iPSC衍生的基因修饰间充质干细胞（iMSC，NCR101注射液）移植治疗间质性肺病的临床输注，聚焦于包括CTD-ILD、IPF、自身免疫特征性间质性肺炎等在内的多种ILD类型。

六、COVID-19后肺纤维化与长新冠：新的临床场景

6.1 安全性：初步证据总体良好

研究	设计	关键安全性结果
Carstens等（2024）	5例COVID-19肺炎后持续咳嗽和呼吸困难患者，静脉输注自体ADSCs-SVF	12个月随访无显著TEAEs；4例肺功能和CT表现改善
Vij等（2023）	10例COVID-19后综合征患者，输注自体AD-MSC	未报告严重TEAEs；SF-36、疲劳评分和症状严重程度改善
Tang等（2024）	10例长新冠患者，3次异基因UC-MSC输注	未观察到严重TEAEs；间质性肺病变修复，Treg比例逐渐增加
Yuan等（2025）	随机、安慰剂对照，重型COVID-19患者	3年随访未观察到长期安全性问题或肿瘤发生风险增加
Huang等（2026）	随机、安慰剂对照IIa期，脐带血来源异基因造血祖细胞	耐受良好，疲劳和生活质量获得显著且持久的改善

6.2 疗效信号：从肺功能到全身症状

综合现有研究，干细胞疗法在COVID-19后肺纤维化和长新冠中展现出多维度的潜在获益：肺部结构与功能改善、呼吸症状下降、运动能力与生活质量改善、免疫重建（Treg比例增加）。

审慎定位：现有初步数据显示MSC和造血祖细胞输注安全性可接受，并在肺损伤修复、呼吸症状、疲劳和生活质量方面释放出积极信号。但从 “初步信号”到“标准治疗” ，仍有漫长的验证之路。

七、临床考虑：产品类型与给药方案

7.1 干细胞来源和类型

细胞类型	优势	局限
BM-MSC	早期证据最多	受供者年龄、培养条件影响
UC-MSC	易获取、增殖力强、免疫原性低	—
ADSC/SVF	产量高、可微创获取	—
PSC（iPSC/ESC）	无限扩增、产业化优势	致瘤性风险需关注
肺来源成体干细胞	内在肺再生特性	获取需支气管活检
EVs/外泌体	规避活细胞移植风险，可雾化给药	不同来源EVs疗效比较不明确

核心判断：临床决策应结合疾病阶段、炎症与纤维化程度、再生需求、安全性、产业化可行性及个体化特征，而非简单追求某一“最佳”细胞类型。

7.2 给药途径

途径	优势	局限
静脉输注	数据最丰富、易标准化和重复给药	肺首过效应、肝脾等非靶器官滞留、全身暴露风险
气管内/雾化	直接送达气道和肺泡，提高肺靶向性	经支气管给药具侵入性，限制重复应用；雾化更适合无细胞制剂

临床前证据提示：静脉递送EVs在某些情况下肺内分布更有效，但仅在纤维化发生前给药才显示治疗效果。递送途径需根据F-ILD分期、制剂类型及患者年龄进行优化。

八、审慎的结论

第一，MSC治疗IPF的安全性证据较为一致，但疗效证据仍以早期探索性信号为主。多项I期/Ib期试验显示MSC在IPF患者中耐受性良好，未报告严重治疗相关不良事件。Averyanov等（2020）的安慰剂对照I/IIA期研究显示高剂量MSC使FVC、6MWT和DLCO出现显著改善，但该试验未在死亡率或QLF评分上显示组间差异，且样本量有限。GRADE证据确定性：低至中等。

第二，LPC/AEII细胞疗法提供了不同于MSC的再生修复路径，但验证尚不充分。P63⁺LPC（REGEND001）的I期试验显示安全性和肺功能改善信号，II期随机单盲对照试验显示肺弥散换气功能较基线明显提升且与安慰剂组有统计学显著差异。但该疗法仍局限于小样本I期和单中心II期试验，自体细胞获取需支气管活检、扩增周期长，缺乏大规模多中心验证。

第三，CTD-ILD领域HSCT证据最充分，MSC仍处早期。多项RCT和真实世界数据显示自体HSCT可显著改善SSc-ILD患者肺功能、影像学应答和长期生存，EULAR已将其列为特定患者的选择。但HSCT伴随6.1%的早期移植相关死亡率和感染/心脏并发症风险。MSC在CTD-ILD中的证据仍以病例报告和小样本探索性研究为主。

第四，COVID-19后肺纤维化和长新冠为干细胞疗法提供了新场景，但证据仍属初步。现有数据提示MSC和造血祖细胞输注安全性可接受，并在肺功能、呼吸症状、疲劳和生活质量方面释放积极信号，但从初步信号到标准治疗仍有漫长验证之路。

第五，产品类型和给药途径的选择需个体化，而非追求单一“最佳”方案。静脉输注数据最丰富但存在肺首过效应；气管内/雾化递送肺靶向性更高但侵入性或操作限制。“分期—制剂—途径”的匹配策略是未来研究重点。

对患者和公众的务实建议：干细胞治疗F-ILD仍处于临床研究阶段，尚未成为常规治疗手段。有意参与者应通过国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台或中国临床试验注册中心查询正规注册研究，正规临床试验不向受试者收取试验药物费用。对以“干细胞逆转肺纤维化”为名收取高额费用的商业推广，应保持高度警惕。

九、常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1]：Li Z, Geng L, Li W, Wang X, Wang X, Qin Z, Zhang Y and Mou C (2026) A narrative review of stem cell-based therapy for fibrosing interstitial lung diseases: clinical evidence and translational perspectives. Front. Pharmacol. 17:1917005. doi: 10.3389/fphar.2026.1917005

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