自身免疫性疾病的特征是免疫失调，导致T细胞和抗体对自身抗原的异常反应，从而导致各种炎症和器官功能障碍。然而，目前的治疗剂表现出广谱活性，缺乏疾病特异性选择性，导致持久的不良反应，特别是严重感染和恶性肿瘤，患者往往无法达到预期的临床目标。

间充质干细胞疗法：一种在10种自身免疫性疾病中有前景的治疗方法

近日，知名《过敏和免疫学临床评论》期刊杂志刊发了一篇“基于间充质基质细胞的疗法：治疗自身免疫性疾病的有效方法”的文献综述[1]。

综述表明间充质基质细胞 (MSC) 不仅能通过分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制过度活跃的T细胞和B细胞，还可直接重塑病理微环境，促进组织稳态重建。因此具有优势，使其成为自身免疫性疾病细胞治疗的绝佳候选者。

自身免疫性疾病的现状及挑战

自身免疫性疾病是一组不同的疾病，影响着全球约5-8%的人口，给患者带来了巨大的痛苦，并带来了沉重的社会经济负担。自身免疫性疾病是指免疫平衡被破坏，导致T细胞和自身抗原抗体的异常反应，从而导致各种炎症和器官功能障碍。临床上，自身免疫性疾病可以表现为局部器官受累（例如多发性硬化症，MS）或广泛性疾病（例如系统性红斑狼疮，SLE）。

在20世纪后期，经常与糖皮质激素联合使用的改善病情的抗风湿药物，如甲氨蝶呤 (MTX) 和环磷酰胺，已成为治疗自身免疫性疾病必不可少的药物。然而，这些药物具有广谱活性并且缺乏针对特定疾病的选择性，从而导致持久的不良反应，特别是严重感染和恶性肿瘤。因此，迫切需要开发更有效的治疗方法，其特点是副作用更少、治疗时间更短。

间充质干细胞其独特优势在治疗自身免疫性疾病方面受到关注

基于其独特属性，以间充质干细胞为中心的疗法正作为治疗自身免疫性疾病的新方法而受到关注。MSC具有多种优势，包括免疫调节、抗炎、低免疫原性以及高增殖和多能分化能力。这些独特的特性使MSC成为自身免疫性疾病细胞疗法的可靠且合适的选择。

本综述基于动物实验和临床研究的证据，深入探讨了间充质干细胞介导的免疫调节在十种免疫疾病中的最新进展，包括系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症 (SSc)、MS、类风湿性关节炎 (RA)、牛皮癣、炎症性肠病 (IBD)、1型糖尿病 (T1D)、格雷夫斯眼眶病 (GO)、自身免疫性肝病 (ALD) 和干燥综合征 (SS)。此外，我们指出了当前的障碍并提出了策略，旨在将基于MSC的治疗方法应用为自身免疫性疾病的可行治疗方法。

间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的机制

首先，在特定条件和适当环境下，MSC能够分泌多种因子，协调一系列组织和器官修复过程。这些过程包括免疫调节、调节基质细胞功能、机械强化、神经支配和血管重建。

其次，值得注意的是，MSC具有归巢能力，通过释放细胞因子、生长因子和趋化因子等物质，使其能够从血流迁移到受伤或不健康的组织中，分化为成熟的器官特异性细胞。

第三，MSC表现出极低的免疫原性，这归因于其HLA-I和MHC-I表达降低，同时缺乏HLA-II和共刺激因子。因此，MSC可以作为同种异体细胞给药，而无需与宿主人类白细胞抗原匹配，从而降低排斥风险。

最后，MSC能够通过分泌抗炎细胞因子和生长因子来调节先天性和适应性免疫。这有助于MSC对各种自身免疫性疾病的治疗效果。

间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的主要机制：免疫调节

MSCs的免疫调节和免疫抑制作用的精确通路尚未完全阐明，但可能涉及多种机制（如图1所示）：

(1) 直接细胞间接触：MSCs通过表面分子和受体与免疫细胞直接相互作用，影响细胞增殖、效应分子生成及细胞存活。例如，MSCs通过调控血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，增强对T细胞的黏附能力，并与炎症性巨噬细胞建立通信，从而强化免疫抑制效应。

(2) 释放发挥旁分泌作用的可溶性介质：MSCs通过旁分泌效应释放具有免疫调节、抗凋亡、促血管生成和抗氧化特性。MSC可通过释放多种生长因子、细胞因子和趋化因子来抑制一系列免疫细胞类型，包括 T细胞、B细胞和NK细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞 (DC)。

(3) 穿孔素依赖性凋亡：即使MSCs发生凋亡、代谢失活或碎片化，仍可通过“胞葬作用”（efferocytosis）被巨噬细胞吞噬，诱导其表达IDO、IL-10和TGF-β，从而推动巨噬细胞向抗炎表型极化，最终抑制免疫效应细胞。

(4) 细胞外囊泡（EVs）：包括外泌体（50-100nm）、微囊泡（0.1-1μm）和凋亡小体（1-5μm）。MSCs来源的EVs富含miRNA、代谢物及细胞因子，可通过细胞间通讯调控免疫稳态。
间充质干细胞治疗自身免疫性疾病临床前研究与临床研究

由于MSCs具有多种治疗特性，尤其是其调节免疫反应和促进组织再生的能力，因此已开展多项临床前研究和临床研究，以评估 MSCs 对治疗不同自身免疫疾病的可能影响。

自身免疫性疾病的临床前研究

如表1所示 ，许多研究人员已经评估了MSCs在一系列自身免疫性疾病的临床前模型中可能发挥的治疗作用（图2）。

间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的临床研究

截至2024年11月，NIH临床试验数据库 ( https://ClinicalTrials.gov/)中记录了约200项采用MSC治疗自身免疫性疾病的临床试验。

其中，IBD的研究最为广泛 ( n=53)。此外，还有33项针对MS的试验、31项针对T1D的试验、20项针对RA的试验、18项针对SLE的试验，以及针对银屑病和SS的各10项试验。这些研究中的大多数处于其初始1/2期，而只有8项试验处于3期。4项3期研究专注于IBD领域的CD，2项专注于T1D。此外，还有一项针对SLE和RA的3期研究。

从统计学上讲，BM是MSC的主要来源，尽管UC和AD衍生的MSC也常用于临床研究。表2概述了一些已完成的著名研究项目。

01间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮 (SLE)

系统性红斑狼疮（SLE）表现为B细胞和T细胞反应过度，以及免疫系统对自身抗原的耐受性崩溃。这些因素可引起一系列临床症状，从轻微的疲劳和关节不适到危及生命的严重器官损害。SLE的肾脏表现称为狼疮性肾炎 (LN)，影响约20%-60%的患者，并且仍然是SLE疾病严重程度和死亡率的重要因素。

2022年，《狼疮科学医学》期刊杂志发表了一篇“脐带间充质基质细胞治疗难治性SLE患者的I期临床试验的安全性、免疫学效果和临床反应”临床研究的结果。

结果表明：这项I期试验是首次在多种族狼疮患者中进行同种异体MSC治疗。结果表明，输注同种异体UC-MSC短期内似乎是安全的，因为我们没有因输注UC-MSC而导致的严重不良事件，所有不良事件均为2级或以下。让我们感到鼓舞的是，接受治疗的六名患者中有五名达到了SRI 4的主要终点，这证明进行目前正在进行的II期双盲多中心疗效研究是合理的。

我们还看到明显的B细胞变化和血清GARP-TGFβ测量值的增加，这表明MSC具有与临床效果平行的全身免疫作用，这让我们感到鼓舞。

02间充质干细胞治疗类风湿关节炎 (RA)

类风湿性关节炎 (RA) 是一种持续性系统性自身免疫性疾病，常见症状是滑膜持续发炎、软骨和骨骼退化以及逐渐发生的关节畸形，常伴有血管、代谢、骨骼和心理合并症。

2024年，《再生医学》杂志发表了一篇“同种异体骨髓衍生的克隆间充质基质细胞在难治性类风湿性关节炎中的应用：一项初步研究的结果”。

该I期试验评估了在24周内每月3剂静脉输注同种异体骨髓来源的克隆间充质基质细胞 (BM-cMSC) 对难治性类风湿性关节炎 (RA) 患者的安全性和潜在有效性。

结果表明：BM-cMSC输注耐受性良好，未报告任何严重不良事件。三名患者的VAS评分有所改善，其中两名患者的疼痛得到持续缓解，生活质量得到提高。四名患者在第16周达到ACR20，而SDAI和CDAI评分表明三名患者的疾病活动性降低。抗CCP和RF水平表现出不同的反应，其中一些增加与临床结果并不一致。血清生物标志物显示出不同的结果；五名患者的IL-10增加，而同一个体的促炎标志物TNF-α和 IL-17减少。

03间充质干细胞治疗系统性硬化症 (SSc)

系统性硬化症（SSc）是一种影响结缔组织的全身性疾病，以纤维化改变、血管功能障碍和免疫系统异常为特征。

根据皮肤受累程度，SSc分为两种类型：局限性皮肤系统性硬化症 (lcSSc) 和弥漫性皮肤系统性硬化症 (dcSSc)。DcSSc明显表现出皮肤进展迅速增厚和早期内脏器官受累的倾向增强，严重影响患者的生活质量并带来潜在的危及生命的风险。

2025年3月，知名期刊杂志《干细胞研究与治疗》发表了一篇“间充质干细胞移植改善系统性硬化症患者的长期生存率：倾向评分匹配队列研究的临床结果”。

临床结果表明：MSCT可显著提高SSc患者的存活率，其结果与诊断年龄有关。MSCT特别适用于患有合并症（包括PAH、ILD、指溃疡和关节炎）的患者，以及患有与dcSSc亚型相关的严重疾病表现的患者。

04间充质干细胞治疗多发性硬化症 (MS)

多发性硬化症是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是覆盖大脑和脊髓神经的神经功能恶化，从而引起疲劳、视力模糊、眼痛、记忆力减退或思维和认知障碍等症状。

2012年，柳叶刀神经病学发表了一项“自体间充质干细胞治疗继发性进行性多发性硬化症：一项开放标签2a期概念验证研究”。多发性硬化症 (MS) 的初步临床试验结果显示，MSC具有良好的耐受性和一定的潜在疗效。

2020年的一项双盲随机对照研究涉及48名活动性和进行性MS患者，研究报告称，MSC在复发率、功能性磁共振成像 (MRI) 和认知测试方面具有补充优势。未发现显著的不良反应。

05间充质干细胞治疗银屑病

银屑病是一种常见的慢性皮肤病，其特征是角质形成细胞异常增殖和免疫细胞浸润。这种疾病与多种重大医学问题有关，包括抑郁症、银屑病关节炎和心脏代谢综合征，给个人和社会带来沉重的负担。

日前，中南大学湘雅医院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》发表干细胞治疗银屑病最新临床研究结果。该临床试验揭示了人脐带来源间充质干细胞对银屑病患者是安全和有效的。

该项临床试验经过国家卫健委批准，在clinicaltrials的临床注册号为NCT03765957。

这是一项1/2a期单臂临床试验，从2019年3月至2020年8月期间，17名银屑病患者按照临床方案完成脐带间充质干细胞输注。

结果显示，在治疗期间和6个月的随访中，没有观察到明显的副作用。总共47.1% (8/17)的银屑病患者在PASI（皮损面积和严重程度）评分中有至少40%的改善，这其中17.6% (3/17)的患者没有疾病迹象或非常轻微。男性有效率为25% (2/8)，女性有效率为66.7% (6/9)。

06间充质干细胞治疗炎症性肠病 (IBD)

IBD包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)，它们是影响胃肠道的慢性自身免疫性疾病。该病受多种因素影响，包括遗传易感性、肠道微生物群改变、先天和适应性免疫失衡以及暴露于各种环境因素。

2018年，《胃肠病学》杂志发表了一项“干细胞治疗（Cx601）治疗克罗恩病患者复杂性肛周瘘的长期疗效和安全性的临床案例”。

结果表明：接受瘘管周围间充质干细胞注射的患者的瘘管得到显著改善，且报告的副作用极小。此外，对对生物治疗无反应的CD患者进行静脉注射MSC已证明具有治疗效果。

此外，在欧洲进行的一项III期多中心临床试验中，MSC取得了显著成就，这表明MSC可能为未从标准治疗中受益的CD患者提供可行的治疗选择。在这项研究中，107名患者接受了1.2×108个同种异体AD-MSC的病变内注射，而105名患者接受了安慰治疗。结果显示，治疗组在干预后6个月在意向治疗 (ITT) 组和改良ITT组中均达到组内缓解。

在患有治疗抵抗性复杂性肛周瘘的日本成年人中也观察到了类似的结果。随后，同种异体AD-MSC于2018年获得欧盟欧洲药品管理局批准，并于2021年获得日本批准，用于治疗患有CD的成人复杂性肛周瘘。

07间充质干细胞治疗1型糖尿病 (T1D)

1型糖尿病是一种持续性自身免疫性疾病，其特点是胰岛细胞遭到破坏、胰岛素缺乏、胰岛严重炎症以及血糖水平升高。

2024年，在美国糖尿病协会第84届科学会议上，一项关于干细胞疗法治疗1型糖尿病的临床研究取得积极结果，数据显示：接受全剂量VX-880单次输注的12名患者，在第90天时显示出胰岛细胞移植和葡萄糖反应胰岛素的产生，HbA1c降至7%以下，并达到TIR＞70%目标。随访一年后，3名患者的HbA1c<7.0%，且无严重低血糖事件。

08间充质干细胞治疗甲状腺相关性眼眶病(GO)

GD是一种与甲状腺内的促甲状腺激素受体 (TSHR) 有关的自身免疫性疾病，可导致甲状腺肿大和甲状腺功能亢进。GO是GD最常见和最严重的症状，表现为眼眶炎症和组织重塑，从而引起水肿。

最近的一项研究展示了人胎盘MSCs (huPMSCs) 在减轻该模型眼眶组织内脂肪生成方面的显著效果。该团队进一步证明，通过非病毒基因修饰增强huPMSCs的功能也可以缓解Graves眼眶病模型中的炎症和脂肪组织形成。

09间充质干细胞治疗自身免疫性肝病 (ALD)

ALD是一种因免疫系统功能障碍而引起的严重肝脏疾病，包括自身免疫性肝炎 (AIH)、原发性硬化性胆管炎 (PSC) 和原发性胆汁性胆管炎 (PBC)。这些疾病可导致肝功能障碍，包括胆汁淤积、纤维化改变、肝硬化过程和潜在的肝细胞癌等病症。

2024年，《生物分子》期刊杂志发表了一篇有关“间充质干细胞衍生的外泌体：成为治疗自身免疫性肝炎的一种有前途的无细胞治疗策略”的文献综述。

综述结果表明：干细胞外泌体经过基因和化学修饰后，MSC-Exos 对受损组织的靶向性得到改善，从而提高了治疗效率。此外，MSC-Exos 可以通过调节 HSC 来改善肝纤维化，并通过传递生长因子和减少氧化应激来促进肝细胞再生，从而有助于抑制肝细胞凋亡。

010间充质干细胞治疗干燥综合征（SS）

SS是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是免疫反应不规则以及淋巴细胞浸润唾液腺和泪腺，导致干燥、疼痛和疲劳等症状。

2024年，《The Ocular Surface》杂志发表了一篇“异体间充质干细胞疗法治疗斯约格伦综合征患者的干眼症：随机临床试验”的结果。

这项双盲随机临床试验旨在评估将同种异体脂肪间充质干细胞 (ASC) 注射到泪腺(LG) 治疗继发于干燥综合征(SS) 的干眼症(DED) 的疗效。

结果表明：在治疗后4个月内，我们发现以眼表疾病指数 (OSDI) 测量的干眼症状减少了40%，荧光素泪液破裂时间 (FTBUT)、泪液渗透压和Schirmer测试评分显着改善。我们假设，与注射载体或仅进行观察相比，向LG注射同种异体ASC可减轻炎症，从而减少ADDE患者的眼部不适并增加泪膜稳定性。

间充质干细胞治疗的挑战

移植MSCs有望成为治疗一系列自身免疫性疾病的希望之选，而现有疗法无法取得有效的临床效果。然而，在将其广泛用于患者之前，应考虑几个关键问题。

挑战解析与应对策略

挑战	核心问题	潜在解决方案
功能异质性	不同来源MSCs疗效差异大	建立组织来源选择标准；开发基因编辑技术（如CRISPR）增强功能一致性
扩增限制	长期培养导致功能退化	优化生物反应器培养条件；使用低氧环境或生长因子预处理提升细胞活性
给药途径	静脉注射靶向性差	开发靶向递送系统（如磁性纳米颗粒引导）；探索关节内或病灶局部注射
免疫相容性	反复注射可能引发排斥	筛选低免疫原性MSCs亚群；联合免疫抑制剂（如他克莫司）降低排斥风险
患者选择	疗效依赖疾病阶段	开发炎症生物标志物（如IL-6、TNF-α）指导给药时机；开展分期临床试验验证最佳窗口期
长期安全性	潜在恶性转化与未知慢性风险	限制体外扩增代数（<P5）；建立长期随访数据库；开发无细胞疗法（如外泌体替代）

提高间充质干细胞治疗效果的方法展望

随着我们对MSC介导的免疫调节机制的认识不断加深，我们现在可以通过多种方法操纵MSC，以提高治疗效果，同时减轻与MSC治疗相关的潜在不良事件。这里，我们总结了四种策略，包括MSC启动方法、基于MSC的治疗与其他治疗相结合、使用 MSC衍生的EV（MSC-EV）和工程策略（图3）。

（1）用小分子、缺氧或生物制剂对MSC进行启动，以改善MSC功能；

（2）利用MSC-EVs作为药物输送系统；

（3）对MSC或MSC-EVs施加各种工程策略以增强治疗潜力，包括基因改造、表面改性和组织工程；

（4）将MSC疗法与其他疗法（如TNF-α抑制剂、富血小板血浆等）相结合

结论与展望

间充质基质细胞（MSCs）凭借其免疫调节能力，在治疗自身免疫性疾病中展现出显著潜力，但临床转化仍面临以下关键挑战与方向：

核心挑战

• 异质性难题：供体差异、组织来源多样及培养条件波动导致MSCs功能不一，亟需标准化生产流程与优选特定来源。
• 炎症环境影响：宿主炎症状态动态调控MSCs疗效，需解析免疫微环境互作机制以优化治疗策略。
• 临床研究局限：现有试验多纳入晚期患者，可能掩盖疗效；需针对疾病早期阶段（炎症活跃期）设计研究，明确最佳给药时机。

未来方向

• 精准化治疗：结合疾病表型与生物标志物筛选患者，制定个体化方案（如MSCs启动、MSC-EVs或基因工程改造细胞）。探索多中心随机试验，验证给药途径（静脉/局部）、剂量及适应症。

• 安全性升级：长期随访监测致瘤风险，开发无细胞疗法（如外泌体）降低潜在副作用。

• 机制深化：聚焦MSCs对炎症信号的动态响应，解析其与微环境互作的分子网络。

随着技术突破与临床证据积累，MSCs有望突破现有治疗瓶颈，为自身免疫性疾病提供更安全、高效的解决方案。

参考资料：[1]:Li, L., He, Y., Zhao, J. et al. Mesenchymal Stromal Cell-Based Therapy: A Promising Approach for Autoimmune Diseases. Clinic Rev Allerg Immunol 68, 21 (2025). https://doi.org/10.1007/s12016-025-09030-9

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