简介：创伤性脑损伤 (TBI) 是创伤致死和致残的主要原因之一 。大多数治疗旨在防止损伤恶化。目前，尚无治疗TBI的药物。因此，细胞疗法提供了一个独特的机会，可以填补TBI治疗的空白，它既可以修复和再生受损的脑组织，又可以通过减轻炎症过程来防止损伤恶化。

干细胞疗法的多靶点修复机制与临床进展！能否填补创伤性脑损伤治疗空白？

近日，国际权威期刊杂志《Cell Therapy》刊发了一篇“Cell Therapy for Traumatic Brain Injury”的研究文章[1]。

文章表明：目前多种细胞疗法在治疗创伤性脑损伤正处于研究阶段，例如在动物模型中有效的神经干细胞（NSC）和多能成体祖细胞（MAPC），以及已在临床试验中证明安全有效的人间充质干细胞（MSC）和骨髓单核细胞（BMMC）。总体而言，细胞疗法有望弥合创伤性脑损伤 (TBI) 的治疗空白，但在推广应用之前，仍需开展更多研究来规范这些疗法。

创伤性脑损伤（TBI）的定义、分类与诊断评估

创伤性脑损伤 (TBI) 是指头部受到撞击、打击、震动或穿透性损伤，从而导致正常脑功能紊乱。

临床上通常使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 对TBI严重程度进行分类。GCS评分范围为3至15，根据患者执行运动指令、睁眼和交流的能力进行评分。TBI主要分为三类：轻度TBI或脑震荡、中度和重度。

轻度TBI（GCS评分为13-15）患者通常可自愈，但反复轻度TBI会导致恢复期延长、症状加重以及影响记忆力和注意力的长期副作用。中度TBI（GCS评分为9-12）和重度TBI（GCS评分为3-8）的机制与轻度TBI相同，均有脑穿透伤。这些损伤更为严重，副作用持续时间更长，甚至可能导致死亡。

影像学检查也可作为评估TBI严重程度的辅助手段。Marshall分类使用计算机断层扫描(CT)扫描来提供TBI严重程度的预后指标，并预测TBI患者颅内压(ICP)升高的风险。该系统根据肿胀程度以及挫伤和出血的存在情况及大小，将严重程度递增的TBI分为1至6级。鹿特丹CT评分也使用CT影像对TBI进行评分，评分越高表示损伤越严重，6个月内死亡率增加的可能性也越大。

生物标志物的鉴定有助于TBI的诊断和治疗。生物标志物的存在或缺失可用于排除脑损伤或预测脑损伤的严重程度。如胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 及其分解产物 (GFAP-BDP)，研究显示其水平与损伤存在、严重程度、影像表现及长期功能结果相关。

此外，TBI后炎症反应显著，多种细胞因子（如 IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α）在患者脑脊液和动物模型中迅速升高并持续，也具有生物标志物潜力，有助于区分表型和早期识别高风险患者。

创伤性脑损伤的损伤机制（原发与继发）

TBI损伤过程分为原发性和继发性阶段。

原发性损伤是创伤瞬间机械力直接造成的不可逆损害，包括：剪切伤/弥漫性轴突损伤（脑组织移位致轴突撕裂，儿童常见且伴随严重炎症）、挫伤（接触点或对冲部位）、以及不同部位的出血/血肿（如硬膜下血肿——桥静脉撕裂、新月形；硬膜外血肿——常伴骨折和动脉损伤、晶状体状；蛛网膜下腔出血——可致血管痉挛）。

继发性损伤在原发性损伤后数小时启动，影响更持久，涉及复杂的生化级联反应，包括离子稳态失衡、兴奋性毒性、神经元凋亡以及炎症和免疫反应被激活。这些过程共同导致脑水肿、血脑屏障破坏、缺血加重和神经炎症持续，进一步加剧脑损伤。

神经炎症的核心作用与小胶质细胞的靶向价值

创伤性脑损伤（TBI）会引发显著的脑部炎症，其中小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）扮演关键角色。在TBI前，它们处于监视状态的M0表型。损伤后，小胶质细胞通常被极化为促炎、神经毒性的M1表型，释放破坏性的细胞因子和毒性分子，加剧损伤环境。然而，它们也能转变为具有抗炎和修复作用的M2表型，促进神经修复和功能恢复。

重要的是，小胶质细胞的活化状态（例如通过特定受体表达）已被证明与TBI严重程度相关，可通过成像技术（如PET/CT）检测，为评估损伤提供了潜在生物标志物。

鉴于它们在神经炎症中的核心地位及其表型可塑性，调控小胶质细胞（例如促使其向M2表型转化）成为细胞疗法等新兴治疗策略的重要靶点，临床前研究已显示干细胞疗法在此方面的潜力。

当前治疗的局限性与未满足的需求

目前针对TBI的治疗策略主要聚焦于减轻继发性损伤，无法修复原发性损伤或预防其发生。治疗手段包括：手术治疗，药物治疗。

然而，所有这些干预措施都旨在稳定病情、防止继发性损伤恶化，属于支持性治疗。长期的康复治疗虽然重要，但无法逆转已造成的损伤或显著改善长期功能预后。因此，当前治疗存在巨大空白，亟需能够积极改善预后、真正修复损伤并恢复功能的新型疗法。

细胞疗法治疗创伤性脑损伤的机制、给药途径、细胞类型

鉴于传统疗法的局限性，细胞疗法通过多靶点协同机制填补治疗空白，其核心优势体现在以下方面：细胞疗法提供了一种既能靶向炎症又能防止炎症反应恶化的方法，同时还能增强再生效应以修复原发性损伤。TBI与其他损伤（例如脊髓和其他类型的中枢神经系统损伤）不同，因为损伤是弥漫性的，并且可能影响大脑的多个区域，因此针对特定部位进行治疗的效果较差。

干细胞治疗创伤性脑损伤的机制是什么？

干细胞治疗创伤性脑损伤（TBI）的核心机制涉及多靶点协同作用，主要通过免疫调节、神经保护与再生、血管新生、抑制细胞死亡等途径促进脑修复。

1.免疫调节与炎症抑制

• 调控炎症因子：干细胞（尤其是间充质干细胞，MSCs）分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），减轻神经炎症。

• 调节免疫细胞：促进调节性T细胞（Tregs）分化，抑制过度免疫反应。调控小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎修复M2表型转化，减少神经毒性并促进组织修复。

• 外泌体作用：MSCs分泌的外泌体（MSC-EXOs）携带miRNA（如miR-21-5p）和蛋白，通过旁分泌途径调节免疫微环境。

2. 神经保护与神经再生

• 神经营养因子分泌：干细胞释放脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）等，支持神经元存活并增强突触可塑性。

• 促进轴突与髓鞘修复：MSC-EXOs中的miR-17-92簇通过激活AKT/mTOR/GSK-3β通路促进轴突生长。刺激少突胶质细胞分化和髓鞘再生，恢复神经传导功能。

• 神经分化与替代：神经干细胞（NSCs）可定向分化为神经元、星形胶质细胞等，直接替代受损细胞。

3. 血管新生（血管生成）：干细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等，激活Notch和Wnt信号通路，促进内皮细胞迁移和新血管形成。改善脑血流灌注，减轻缺血损伤，为神经修复提供营养支持。

4. 抑制细胞死亡

• 抗凋亡作用：上调抗凋亡基因（BCL-2），抑制促凋亡基因（BAX），保护神经元。

• 抑制铁死亡：MSC-EXOs传递miR-194，激活Nrf2/HO-1通路，减少脂质过氧化和铁沉积。

• 调控焦亡与自噬：抑制NLRP3炎性小体介导的焦亡，并通过调节自噬增强细胞清除损伤能力。

5. 调节小胶质细胞表型：TBI后小胶质细胞从静息态（M0）向促炎M1型转化，加剧损伤。干细胞通过分泌TSG-6、PGE2等因子，促进其向修复型M2表型转化，减轻炎症并释放神经营养因子。

干细胞治疗创伤性脑损伤的常用给药途径及特殊途径价值

常用递送方式的特性与挑战：细胞疗法治疗TBI的递送途径主要包括静脉输注、动脉内注射、立体定向脑内植入和鞘内输注。其中，静脉输注因操作便捷、微创且可利用急性期既有的静脉通路，成为临床首选；其优势在于细胞分布广泛，临床前研究证实可改善运动认知功能、促进神经发生并保护白质。

然而，该途径面临”肺部首过效应”——大量细胞滞留肺血管导致脑部靶向效率降低。立体定向植入虽能精准定位，但需神经外科手术且难以覆盖TBI典型的弥漫性多灶损伤，临床转化吸引力低。动脉内注射（如经颈动脉）可绕过肺部滞留并显著提升脑部细胞植入率，但大剂量输注可能阻塞脑血流，存在安全性风险。

优化策略与特殊途径的价值：为克服传统途径局限，鞘内输注（经腰椎穿刺至脑脊液）展现出独特优势：避免肺部截留，直接接触中枢神经系统，临床前证据表明其可激活驻留神经干细胞、减少细胞凋亡并调控炎症因子（如提升IL-6）。

此外，鼻内给药作为新兴非侵入途径，利用嗅神经-脑通路实现细胞快速入脑，但细胞活力和功能维持仍是共性挑战。未来需结合损伤类型（局灶/弥漫）和病程阶段，权衡侵入性、靶向性与安全性，优化递送策略以提升疗效。

常见治疗创伤性脑损伤的干细胞类型有哪些？

用于治疗创伤性脑损伤 (TBI) 的干细胞可分为异源/同种异体和自体。同种异体包括成体细胞、胚胎样细胞（诱导性多能细胞）和胚胎细胞。成体干细胞可在发育成熟或正在发育的生物体中分离，并可分化为各种成体细胞类型，使其具有多能性。

这些细胞包括神经干细胞、骨髓来源的贴壁细胞（间充质干细胞[MSC]和多能成体祖细胞[MAPC]和非贴壁细胞（骨髓单核细胞[BMMNC]和人脐带血细胞[hUCB]）。自体细胞可用于异源应用，例如BMMNC、NSC、扩增的MSC和hUCB。

01、神经干细胞（NSC）：NSC源自中枢神经系统，具有自我更新和分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞的能力。啮齿动物研究表明，TBI后静脉输注NSC可显著改善认知与运动功能（如转棒测试速度提升），且治疗时机至关重要：损伤后2天至1周内输注效果显著，延迟至1个月则无效。机制上，NSC通过脾脏介导免疫调节（脾切除后疗效消失），减少脑部炎症和水肿。

02、间充质干细胞（MSC）：MSC可从脐带、骨髓等多来源获取，具免疫调节（抑制T/B细胞活化）和神经保护作用。动物实验中，静脉或动脉输注MSC改善运动功能及神经评分，其中动脉输注生物分布更广。

临床研究证实其安全性：鞘内输注改善植物状态患者的意识与运动功能，尤其对年轻、急性期患者更有效。但潜在风险包括免疫排斥和致瘤性。

03、细胞外囊泡（EV）：EV是MSC分泌的纳米颗粒，携带蛋白质、RNA等活性物质。其优势在于穿透血脑屏障、低免疫原性且无伦理争议。临床前数据显示，EV通过促进神经发生/血管生成、抑制炎症（如诱导小胶质细胞向抗炎表型转化）改善TBI后认知功能，被视为干细胞的理想替代品。

04、骨髓单核细胞（BMMNC）：BMMNC体积小（5-8μm），不易肺滞留，生物利用度高。动物研究中可保护血脑屏障、促进神经发生。临床试验进展显著：

• 儿科I期：降低治疗强度，保留灰质/白质体积；
• 成人1/2a期：改善白质完整性，下调TNF-α、IL-1β等促炎因子；
• 2b期：伤后36小时内自体输注安全有效，抑制促炎免疫反应。

05、多能成体祖细胞（MAPC）：MAPC具多向分化潜能且低表达MHC-I，区别于MSC。静脉输注后蓄积于肺脾，通过脾脏增加调节性T细胞和抗炎巨噬细胞。动物实验显示：伤后24小时内输注可维持血脑屏障、改善学习记忆，并促使小胶质细胞向抗炎表型转化；但超过36小时输注无效，突显严格时间窗需求。

06、脐带血（hUCB）：hUCB富含未成熟免疫细胞和祖细胞。啮齿类研究中，输注hUCB减少神经功能障碍，改善感觉运动功能，并调控免疫微环境：降低小胶质细胞数量、促进其向抗炎表型转化，增加IL-10分泌，同时维持脾脏体积并抑制胶质瘢痕形成。

干细胞治疗创伤性脑损伤的临床试验（2024-2025年）

2024年，国际权威期刊杂志《Clinical Neurology and Neurosurgery》发表了一篇“创伤性脑损伤和干细胞治疗：最近10年临床试验回顾”文献综述[2]。

综述纳入了2016-2023年6月有关利用干细胞治疗创伤性脑损伤的临床试验和病例系列。提取了关于病例选择和样本量、损伤机制、原发性损伤和细胞移植之间的时间、移植的干细胞类型、干细胞给药途径、移植细胞数量、移植次数、随访时间、结局指标和结果以及不良事件的数据。

最终，11项研究符合定义标准并被纳入综述。所有研究的总样本量为402，包括249例干细胞移植病例和153例对照受试者。最常用的细胞是BMMNC，首选的移植途径是鞘内移植，所有研究均报告移植后临床、放射学或生化标志物有所改善。没有报告严重不良事件。干细胞治疗安全且在逻辑上可行，并可使创伤性脑损伤患者的神经系统改善。

2025年，知名医学期刊杂志《Molecular Neurobiology》刊发一篇有关“细胞干细胞疗法治疗创伤性脑损伤：提高治疗效果的策略”的文献综述[3]。

综述结果表明：外源性干细胞 (SC) 移植可刺激中枢神经系统 (CNS) 细胞生长，减少神经炎症，促进神经发生，从而有助于损伤后脑功能恢复。应用基因改造的干细胞或与生物材料结合，可进一步提高细胞存活、增殖、粘附和分化能力，从而增强干细胞治疗TBI的疗效。

但是，未来持续的科学进步或许能通过基于创伤性脑损伤 (SC) 的疗法彻底改变创伤性脑损伤 (TBI) 的治疗方式，为患者带来新的希望并改善其生活质量。进一步的研究对于克服障碍、改进治疗策略并最终将这些进展转化为有效的TBI临床干预措施至关重要。跨学科的合作对于充分发挥基于创伤性脑损伤 (SC) 疗法在缓解TBI复杂性方面的潜力至关重要。

结论

TBI的细胞疗法前景广阔，有望填补治疗领域的一大空白。细胞疗法的作用机制复杂，但随着对其理解的加深，治疗效果将更加显著。目前，针对TBI多个分期的临床试验已证实细胞疗法的可行性、安全性和疗效，并且更多试验正在进行中。

细胞疗法从延缓损伤到主动修复的范式转变，标志着TBI治疗进入再生医学新时代。未来需通过标准化给药窗口（如BMMNC的36小时时间窗）、工程化细胞载体（如基因修饰MSC）及跨学科合作，将实验室突破转化为临床革命。

参考资料：

[1]:Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

[2]:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303846724001069

[3]:Khazaal, A.Q., Ismaeel, H.M., Cheah, P.S. et al. Cellular Stem Cell Therapy for Treating Traumatic Brain Injury: Strategies for Enhancement of Therapeutic Efficacy. Mol Neurobiol62, 8359–8380 (2025). https://doi.org/10.1007/s12035-025-04778-9

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