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神经干细胞移植治疗10例严重脑外伤患者的安全性评估

神经干细胞 (NSC) 疗法是一种很有前途的创伤性脑损伤 (TBI) 治疗方法。此外,间充质干细胞 (MSC) 因其在神经再生和神经营养作用中的作用,已被用于治疗TBI。

在本研究中,在10名严重TBI患者中研究了自体间充质干细胞衍生的神经干细胞样细胞移植的安全性、可行性和生物学效应。所有患者均接受了静脉或鞘内注射人类NSC样细胞,并通过身体和神经系统检查、常规实验室检查和神经放射学检查进行评估。

结果表明,大多数患者在随访期间神经功能均有不同程度的改善。移植后未观察到任何患者死亡或严重不良事件。与治疗前相比,移植后检测到的血清神经生长因子和脑源性神经营养因子水平较高。总体而言,目前的结果表明,移植自体神经干细胞是可行的,并且对于治疗非急性重度TBI似乎是安全的

介绍

创伤性脑损伤 (TBI) 是导致死亡和残疾的主要原因,尤其是对于发达国家的年轻人。在美国,每年头部受伤的发生率约为十万人300人,死亡率为十万人/25人。尽管创伤管理系统和手术技术已经得到改进,但严重 TBI 的总体死亡率仍然约为25%。

在所有类型的伤害中,脑损伤很可能导致死亡或永久性残疾。TBI幸存者可能会面临长期影响,也会影响患者的家庭和社区。虽然康复治疗对于最大限度地实现TBI后的功能恢复很重要,但神经系统损伤治疗后有效的临床恢复方法有限。因此,任何可能改善恢复过程的治疗方法都可能有帮助。

神经干细胞移植治疗10例严重脑外伤患者的安全性评估

近年来,有多项研究调查了干细胞的潜在神经保护作用及其在TBI动物模型中刺激内源性再生的能力。虽然这种疗法的功能机制尚未确定,但先前的研究表明,干细胞治疗可改善实验动物TBI后的功能恢复。此外,干细胞移植已成功用于治疗肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和脑瘫患者的临床试验。

因此,神经干细胞移植可能是恢复人类TBI后脑功能的一种有吸引力的方法。然而,到目前为止,很少有临床研究评估TBI患者的干细胞移植。

神经干细胞移植治疗10例严重脑外伤患者的安全性评估

本研究对10名重度TBI患者进行了一项探索性试验,使用来自自体骨髓间充质干细胞 (MSC) 的神经干细胞 (NSC) 样细胞。

本研究的目的是进行一项I期研究,以评估静脉或鞘内自体MSC衍生的NSC样细胞移植对重度TBI患者的安全性、可行性和生物学效应。此外,该研究报告了我们在此类试验设计方面的经验,包括患者招募、治疗前后监测以及当前临床试验中不良事件的识别。

方法

研究设计和患者招募:本研究报告了2012年1月至2013年6月期间荆门市第一人民医院(中国荆门)对10名患者进行的观察结果,这些患者参与了一项旨在评估自体人类MSC衍生的NSC样细胞输注的安全性和可行性的方案。

结果

患者基线特征:10名患者的主要特征列于表1中。总之,纳入患者3名女性和7名男性,平均年龄38.10±12.73岁(范围:21–55岁)。患者在严重TBI(GCS评分:6–8)后20–60天接受静脉(7名患者)或鞘内(3名患者)NSC样细胞输注。所有患者均按照严重TBI管理的标准化指南进行治疗。共有5名患者在TBI急性期接受了开颅减压术。

安全性:连续的临床、实验室和放射学评估表明,在移植过程中或随访期间(180天),没有出现死亡或严重不良事件。NSC样细胞治疗后未立即发现明显的血液动力学或呼吸系统变化。移植后没有发现任何患者出现新的神经功能障碍。 磁共振成像随访评估未发现任何新的病变或肿瘤发展。此外,在随访期间,没有患者新诊断出心律失常或癫痫发作。这些结果证实了手术的良好耐受性。

神经系统评估:对患者进行标准临床检查以及NIHSS、GCS和GOS评分评估。表1显示了移植NSC样细胞之前和之后的所有值的汇总。没有观察到任何患者在引入NSC样细胞后出现神经功能恶化的迹象。

对患者进行标准临床检查以及NIHSS、GCS和GOS评分评估

事实上,在随访期间,与移植前的值相比,7名患者的神经功能均有不同程度的改善。如图所示表1,7名患者的随访期间NIHSS评分改善(范围:-10至-22分),GCS评分也相应提高(范围:2至8分)。可能的例外是患者3,其GCS和NIHSS评分在输注后1天明显改善。然而,这些结果需要谨慎解读,因为本试验未使用对照组。

神经营养因子的血清水平:表II显示了患者在治疗开始时、移植后3天和7天的NGF和BDNF血清水平。 不同患者在移植后3天或7天检测到的NGF水平相当。治疗开始时与移植后7天的事后比较显示,NGF水平显著增加(P<0.01)。 与移植前的数值相比,细胞移植后3天和7天的BDNF血清水平也显著增加

因素基线值移植后第 3 天移植后第 7 天
血清 NGF (pg/ml)18.32±2.5921.46±3.1829.23±7.95亿
血清 BDNF(µg/ml)26.16±8.2832.50±8.7041.85±13.8亿

讨论

本次I期临床试验通过静脉或鞘内注射自体MSC衍生的NSC样细胞,旨在测试干细胞治疗创伤性脑损伤的安全性和可行性。结果显示,该程序耐受性良好,并且由于NSC样细胞存在于血管或蛛网膜下腔,因此没有出现重大不良事件

随访结束时,7名患者的神经功能评分(NIHSS和GCS)均有所改善。患者3在NSC治疗后1天内GCS和NIHSS评分明显改善,表明神经功能明显恢复

先前的研究表明,移植的NSC可以改善TBI动物模型的神经功能缺损并促进神经功能恢复。已提出了几种潜在的作用机制来解释干细胞输注后的这些功能益处。例如,有研究表明,移植的NSC可能通过免疫调节作用、神经营养因子的产生、特定神经递质的释放和/或潜在的细胞替代来修复和恢复神经回路。TBI后,神经元和神经胶质细胞会因坏死和凋亡而死亡。来自动物模型的证据表明,NSC治疗后缺血边界区域的细胞凋亡减少,这与神经功能恢复改善有关。

此外,干细胞移植可能会增强内源性再生和可塑性反应,如血管生成、神经生成和突触生成。先前的实验研究报告称, NSC会分泌和上调某些营养因子,包括NGF、BDNF、bFGF、胶质细胞衍生因子和血管内皮生长因子,这些因子均与神经修复和轴突再生有关。

总结

总之,本研究通过静脉或鞘内注射人类神经干细胞样细胞成功治疗了10名重度TBI患者。目前的结果表明,所有患者均能耐受该手术,且无重大并发症,并且自体间充质干细胞衍生的神经干细胞样的细胞移植是可行的,并且似乎可以安全地治疗非急性重度TBI。

此外,在神经干细胞移植后检测到更高的血清神经营养因子水平,这可能是功能恢复改善的机制途径。需要进一步的随机临床试验来确定该手术的有效性和长期安全性。

参考资料:Wang Z, Luo Y, Chen L, Liang W. Safety of neural stem cell transplantation in patients with severe traumatic brain injury. Experimental and Therapeutic Medicine. 2017 Jun;13(6):3613-3618. DOI: 10.3892/etm.2017.4423. PMID: 28588689; PMCID: PMC5450816.

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