2020年4月3日，汕头大学医学院第二附属医院在期刊《Stem Cells International》上发表了一篇名为《间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性》的临床研究成果。

结果表明间充质干细胞组在1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月时蛋白尿水平较低。总之，间充质干细胞可能是系统性红斑狼疮患者有前途的治疗剂。

什么是系统性红斑狼疮？

系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种慢性自身免疫性疾病，伴有多系统损害。免疫介导的炎症损伤在SLE的发病机制中起重要作用。而狼疮性肾炎 (LN) 是 SLE 最严重的内脏并发症之一，大约一半的SLE患者会发生这种情况。

目前治疗SLE的药物主要有抗疟药（羟氯喹 (HCQ)、奎纳克林）、皮质类固醇及非甾体抗炎药 (NSAIDs)、免疫抑制剂（环孢菌素A (CsA)、他克莫司 (TAC)、甲氨蝶呤 (MTX)、硫唑嘌呤 (AZA)、霉酚酸酯 (MMF)、环磷酰胺 (CTX)）以及生物制剂（贝利木单抗、利妥昔单抗 (RTX)）^【1】。当临床病情严重时，可选择大剂量免疫球蛋白、血浆置换、造血干细胞或间充质干细胞移植等治疗。但长期使用皮质类固醇或免疫抑制剂可能导致严重感染及继发性恶性肿瘤，生物制剂由于费用高昂，使用也受到一定限制。

此前，有部分研究关注干细胞在治疗肾脏疾病方面的作用，但结果并不一致。Quimby等人^【2】对患有慢性肾脏疾病的猫进行了研究，结果表明注射MSCs并没有显著改善肾功能。van Rhijn-Brouwer等人^【3】对肾移植接受者进行了研究，结果表明MSCs具有产生促血管生成旁分泌因子的内在能力，包括细胞外囊泡（EVs），这表明自体间充质干细胞治疗是治疗慢性肾脏疾病的一种可行选择。

因此，细胞治疗已成为多种类型疾病的一种颇具吸引力的治疗策略，并且在系统性红斑狼疮患者的诱导治疗中已取得一定的疗效^【4】。本研究旨在通过荟萃分析评估间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的疗效。

汕大附属第二医院表明：干细胞是系统性红斑狼疮有前途的治疗剂

方法：共检索到386篇出版物，10项研究符合纳入标准并符合本次荟萃分析的条件，其中包括8项前瞻性或回顾性病例系列研究和4项随机对照试验（RCT）研究 （图1 ）。

这8项回顾性或前瞻性病例系列研究包括231名系统性红斑狼疮患者。此外，这四项RCT包括病例组47名SLE患者和对照组37名SLE患者。

1. 随机对照试验结果

该研究分别对不同时间段进行了meta分析。

1.1蛋白尿

• 一项研究纳入的3个月meta分析，两项研究纳入6个月的meta分析，结果显示MSC组蛋白尿低于对照组。
• 而一项研究纳入2个月、两项纳入12个月meta分析，结果是MSC治疗可降低蛋白尿但差异不显著。

1.2 Scr

• 纳入的3个月研究有1项，6个月研究有1项，12个月研究有2项，结果显示MSC治疗组与对照组之间差异不显著

1.3 血清白蛋白

• 其中1项研究纳入3个月的meta分析，结果显示MSC组血清白蛋白高于对照组；
• 2项研究纳入12个月的meta分析，结果显示MSC治疗后血清白蛋白升高。

1.4 系统性红斑狼疮

• 一项研究纳入了2个月的meta分析，另一项研究纳入了6个月的meta分析，结果显示，MSC组的SLEDAI低于对照组。
• 有一项研究纳入了3个月的meta分析，两项研究纳入了12个月的meta分析。结果显示，MSC治疗可降低SLEDAI，但差异不显著。

1.5 不良反应

• 结果显示MSC组不良事件发生率低于对照组。

2. 病例分许结果

该研究分别对不同时间段进行了meta分析。

2.1 蛋白尿

• 纳入2项研究进行1个月分析，结果为MSC组蛋白尿发生率低；
• 2项研究2个月分析，MSC组疗效好；
• 3项研究3个月分析，MSC组蛋白尿发生率低；
• 1项研究4个月分析，MSC组疗效好；
• 5项研究6个月分析，MSC组蛋白尿较低；
• 2项研究12个月分析，MSC组蛋白尿降低。

各时间段分析均显示出MSC组在蛋白尿或疗效方面的积极结果，这些结果为间充质干细胞在相关疾病治疗中的作用提供了依据，具有一定的参考价值。（图2）

2.2 Scr

• 纳入多项研究分不同时长（1 – 4个月、6个月、12个月）进行分析。1-4个月时，MSC治疗降低Scr但差异不显著。
• 而6个月（两项研究）、12个月（两项研究）的结果显示，MSC治疗可降低Scr。

2.3 血尿素氮

• 一项研究分别纳入1个月、2个月研究，两项研究纳入12个月研究，结果显示MSC治疗可降低血尿素氮。
• 而3项研究纳入3个月研究，MSC治疗有更好疗效。

2.4 C3

• 纳入多项研究，研究时长包括1、2、3、4、6、12个月不等。结果显示，在1、2、4、6、12个月时，MSC治疗可使C3水平升高。

2.5 C4

• 多项研究按不同时长分组，其中2个月、3个月、4个月、12个月的研究表明MSC治疗可致更高C4水平。
• 而1个月（2项研究）、6个月（2项研究）的研究中，MSC治疗能升高C4水平，但差异不显著。

2.6  系统性红斑狼疮

• 纳入不同数量的多项研究，时长分别为1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、12个月，结果显示MSC治疗可使SLEDAI值较低。（图3）

讨论

本研究的荟萃分析包括两部分，一部分为RCT研究，一部分为自身对照研究。除一项等的研究外，所有纳入的研究均发现MSC治疗可取得更好的疗效。

在这项RCT荟萃分析中，结果显示MSC治疗在3个月时比对照治疗取得更好的疗效，例如蛋白尿降低、血清白蛋白升高、血清C3升高。MSC治疗使3个月和6个月的SLEDAI值降低。此外，MSC组的不良事件发生率低于对照组。RCT荟萃分析的数据表明MSC治疗可能是治疗SLE的良好方法，但纳入研究的样本量较小，因此应仔细检验结果。

此外，还进行了包括自身对照研究的荟萃分析，结果显示MSC治疗可显著降低蛋白尿和1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月的SLEDAI值。它还可以在某些时间点改善Scr、BUN、C3和C4的值。MSC可能是临床上治疗SLE的良好药物。未来应进行更多样本量更大的研究来证实这些发现。

然而，本研究也存在一些局限性，纳入研究样本量较小，需要进行较长期的终点研究，患者病情严重程度不一致，SLE患者的基础治疗方案也不同，此外，MSC的给药剂量从重复次数到绝对剂量到每公斤剂量都不同，这些因素可能导致我们的结果不稳定。

结果

随机对照试验的结果表明间充质干细胞组3个月和6个月时蛋白尿水平较低，2个月和6个月时SLEDAI水平较低。此外，MSC组的不良事件发生率较低。

病例系列试验结果表明间充质干细胞组1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月时蛋白尿水平较低。

间充质干细胞可能是系统性红斑狼疮患者的一种有前途的治疗剂。未来应设计和开展更多具有长期终点和更大样本量的研究，以确定更多可靠的以患者为中心的结果。

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【1】Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A., Aringer M., Bajema I., Boletis J. N., Cervera R., Doria A., Gordon C., Govoni M., Houssiau F., Jayne D., Kouloumas M., Kuhn A., Larsen J. L., Lerstrøm K., Moroni G., Mosca M., Schneider M., Smolen J. S., Svenungsson E., Tesar V., Tincani A., Troldborg A., van Vollenhoven R., Wenzel J., Bertsias G., and Boumpas D. T., 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus, Annals of the Rheumatic Diseases. (2019) 78, no. 6, 736–745

【2】 Quimby J., Webb T., Randall E., Marolf A., Valdes-Martinez A., and Dow S., Assessment of intravenous adipose-derived allogeneic mesenchymal stem cells for the treatment of feline chronic kidney disease: a randomized, placebo-controlled clinical trial in eight cats, Journal of Feline Medicine and Surgery. (2016) 18, no. 2, 165–171

【3】 van Rhijn-Brouwer F. C. C., van Balkom B. W. M., Papazova D. A., Hazenbrink D. H. M., Meijer A. J., Brete I., Briceno V., van Zuilen A. D., Toorop R. J., Fledderus J. O., Gremmels H., and Verhaar M. C., Paracrine proangiogenic function of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells is not affected by chronic kidney disease, Stem Cells International. (2019) 2019, 12

【4】Sattwika P. D., Mustafa R., Paramaiswari A., and Herningtyas E. H., Stem cells for lupus nephritis: a concise review of current knowledge, Lupus. (2018) 27, no. 12, 1881–1897

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