2021年3月4日，国际知名学术期刊《STEM CELLS Translational Medicine》在线发表了，中山大学施松涛教授、海军军医大学第一附属医院黄勤教授等研究者完成的一篇题为“人类脱落乳牙干细胞输注至2型糖尿病患者的治疗潜力取决于基础脂质水平和胰岛功能”的临床研究论文。^[1]

研究表明，人脱落乳牙干细胞移植可改善常规注射胰岛素的2型糖尿病患者的血糖和血脂水平。此外，人脱落乳牙干细胞移植可部分改善胰岛β细胞功能，并显著减少每日胰岛素剂量，12个月随访后发现3名患者可停止注射胰岛素。

什么是2型糖尿病？

2型糖尿病（T2DM）是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志。

2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%以上。尽管其发病机制尚未完全阐明，但β细胞的功能障碍在其发生、发展中起着关键作用。现有的降糖药物，包括胰岛素，主要用于控制高血糖和延缓并发症的发展，但并不能有效逆转胰岛β细胞的进行性减少及衰竭。

因此寻找促进胰岛β细胞再生，恢复内源性胰岛素分泌可能是治愈糖尿病的理想方法。

什么是人类脱落乳牙干细胞？

来源于成人牙齿（牙髓干细胞 [DPSC]）或乳牙（人脱落乳牙干细胞 [SHED]）的牙髓间充质干细胞具有形成细胞集落的能力，并表现出强大的增殖能力。

据报道^[2]，培养的DPSC和SHED可以诱导形成胰岛细胞簇 (ICC)，并表达胰腺标志物并对二硫腙染色呈阳性，同时以葡萄糖依赖性方式分泌胰岛素和C肽。研究发现,^[3]移植SHED衍生的ICC可以挽救糖尿病小鼠的血糖水平。此外，先前的研究表明SHED对治疗2型糖尿病大鼠有效，其机制与改善胰岛 β 细胞和肝脏代谢有关。^[4]

尽管SHED和DPSC在临床应用中具有资源丰富、易获取、副作用发生率低、不存在伦理争议等诸多优势，但目前尚无研究证实SHED或DPSC治疗糖尿病的临床疗效。

本研究旨在评估同种异体人脱落乳牙干细胞移植对2型糖尿病患者的安全性和有效性，并评估影响人脱落乳牙干细胞疗效的潜在因素。

干细胞疗法显成效：24名2型糖尿病患者中3人摆脱胰岛素依赖！

本研究分为筛选期、治疗期和随访期。筛选期为1周，符合条件的患者在筛选后1周内入组。2018年5月至8月，上海长海医院内分泌科共纳入24例2型糖尿病患者。

纳入标准：（a）年龄在45至65岁之间，体质指数在20至30 kg/m²之间。2型糖尿病病程超过5年，患者能够理解临床试验目的，自愿参加，并签署知情同意书。

方法：患者在42天的治疗期内接受3次人脱落乳牙干细胞（SHED）静脉输注，第一次输注在入组时安排，第二次和第三次输注分别安排在第一次输注后1周和4周。SHED由CAR-T（上海）生物技术有限公司提供，干细胞制备符合干细胞制剂质量监督与临床前研究指导原则的相关规定。

结果

1.代谢指标

• 治疗期间，患者的GSP水平与基线水平相比显著降低。治疗结束一个月后，GSP水平也显著低于基线水平，与治疗结束时的数值相似（图1A）。
• 疗结束后2周，与基线水平相比，HbA1c水平也显著降低。HbA1c的这种降低一直维持到第三次随访（第三次SHED输注后12周）。此后，直至随访结束，HbA1c水平仍然低于基线水平（图1B）。
• 治疗期间，FBG水平显著低于基线水平，随后呈上升趋势，与基线水平相比没有统计学差异（图1C）。
• 患者自我监测的空腹CBG值在随访期间略有波动，但无统计学差异（图1D）。

馒头餐试验是检测糖吸收的能力是否正常，判断是否有胰岛功能的不正常，帮助诊断糖尿病。

• 分别于第一次SHED输注前、治疗期结束时以及第三次SHED输注后3、6、9和12个月进行馒头餐测试。治疗期结束时和随访期间，餐后1和2小时血糖水平均低于基线水平，并在治疗期结束后3个月达到最低水平。
• SHED移植导致空腹C肽（FCP）水平升高，但差异无统计学意义（图2B）。
• 治疗期结束时，餐后2小时测得的C肽（P2hCP）水平显著高于基线水平，此后呈下降趋势，但在随访期结束时仍高于基线水平（图2B）
•  HOMA-IR在治疗期结束时和随访期间均高于基线水平（图2C）

• SHED移植后TC、LDL-C水平逐渐下降，第2次、第3次SHED移植后2周与基线水平相比差异均有统计学意义。（图3）
• 血TG水平在观察期间无明显变化（图3）。
• ALT、AST、eGFR、SCr水平在正常基线范围内，随访期间无明显变化。

2.治疗效果

共有22例患者完成了研究，研究者通过患者信息评估患者每日胰岛素使用量。结果显示：（图4A）

• 治疗期间患者每日胰岛素剂量明显减少，治疗结束时与基线相比减少了35.34%。
• 在随访期间，患者每日胰岛素剂量进一步减少，与基线水平相比，治疗期结束后3、6、9个月患者每日胰岛素剂量分别减少了51.18%、43.39%、39.39%。此后剂量相对稳定，未见明显减少。

每日胰岛素注射剂量是本研究的主要疗效评价标准。（图4B）

• 治疗期结束时总有效率86.36%（19/22）。（图4B）
• 2例患者在治疗期间停止注射胰岛素，治疗期结束后6个月的总有效率81.82%（18/22）。
• 另有1例患者在随访期间停止注射胰岛素，截至研究结束时，总有效率68.18%（15/22），其中3例患者停止注射胰岛素。
• 其余4例患者的胰岛素注射频率亦较治疗前减少。

3.相关性分析

通过数据分布图确定各指标阈值后，进行初期及终点双因素相关性分析。结果显示：

• 干细胞移植前血糖水平与疗效具有相关性，入选患者HbA1c<8.5%治疗后，每日胰岛素剂量明显减少（图5A）。
• 患者治疗前胰岛功能状态与治疗后胰岛功能恢复程度密切相关，FCP>1.7 ng/mL、P2hCP>3 ng/mL患者治疗后胰岛功能恢复较好（图5B、C）。
• 此外，干细胞治疗前TC<5mmol/L或TG≤1.5mmol/L或LDL-C<3.2 mmol/L的患者，每日胰岛素剂量明显减少（图5D-F）。

4.不良反应

低血糖是研究期间最常见的不良事件。所有24例患者的低血糖发生频率在治疗期间均增加，达到峰值0.51次/周/例。在随访期间，所有22例患者的低血糖发生频率均明显降低。SHED移植后6个月，低血糖平均发生频率约为0.09次/周/例，与治疗前水平相似（图6A，B）。

讨论

既往研究表明，干细胞治疗可有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，改善患者的高血糖状态。多中心数据显示，干细胞移植显著降低HbA1c，但对FBG无影响。

本研究发现人脱落乳牙干细胞（SHED）移植后GSP和HbA1c水平均明显改善，尤其治疗期和随访前3个月的HbA1c水平与基线水平相比明显降低，提示SHED可在相对较长的时间内有效改善胰岛β细胞功能和血糖水平，与既往报道一致。总体而言，MSC治疗后HbA1c改善水平较难维持，可能与MSC来源、剂量、移植频率以及受者免疫微环境等多种因素有关，其详细机制有待进一步研究。

目前尚无标准方法确定干细胞治疗糖尿病的疗效，本研究以胰岛素日剂量作为评价干细胞治疗疗效的主要指标。

结果显示，患者胰岛素日剂量从治疗开始时逐渐减少，并在治疗结束后3个月达到最低水平。在1年的随访结束时，仍在使用胰岛素的患者胰岛素日剂量仍仅为基线水平的60.63％，3例患者已完全停止注射胰岛素。治疗结束时总有效率是86.36％，1年随访时总有效率是68.18％，提示SHED的治疗效果可以维持较长时间。治疗期间GSP和HbA1c水平明显下降，提示糖代谢有潜在的改善作用。

未来展望

本研究为概念验证研究，已揭示了一定的治疗效果，需要进一步了解干细胞介导的糖尿病治疗的具体机制以提高疗效。因此，本研究的重要发现之一是显示血脂水平影响SHED治疗2型糖尿病的结果，这将为未来改进人脱落乳牙干细胞（SHED）治疗提供线索。

此外，在未来的研究中应调整SHED输注的剂量和频率，以保证糖尿病慢性情况下的长期SHED疗效。但最佳治疗方法，特别是输注剂量、疗程、适应人群和长期疗效，需要通过大规模和长期的临床和基础研究来确定。

结论

综上所述，人脱落乳牙干细胞移植可改善常规注射胰岛素的2型糖尿病患者的血糖和血脂水平。此外，人脱落乳牙干细胞移植可部分改善胰岛β细胞功能，并显著减少每日胰岛素剂量，部分患者可停止注射胰岛素。

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[1]Wenwen Li, Xuan Jiao, Jingyun Song, Bingdong Sui, Zhili Guo, Yingji Zhao, Jun Li, Songtao Shi, Qin Huang, Therapeutic Potential of Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth Infusion into Patients with Type 2 Diabetes Depends on Basal Lipid Levels and Islet Function, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 7, July 2021, Pages 956–967, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0303

[2]GronthosS , MankaniM , BrahimJ , et al. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;9725:13625-13630.

[3]GovindasamyV , RonaldVS , AbdullahAN , et al. Differentiation of dental pulp stem cells into islet-like aggregates. J Dent Res. 2011;90:646-652.

[4]KanafiMM , RajeshwariYB , GuptaS , et al. Transplantation of islet-like cell clusters derived from human dental pulp stem cells restores normoglycemia in diabetic mice. Cytotherapy. 2013;15:1228-1236.

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