文献计量学分析：近20年间充质干细胞治疗糖尿病的研究全景与趋势洞察

糖尿病作为一种慢性系统性内分泌疾病，其全球发病率持续攀升。据国际糖尿病联盟数据显示，全球患者数量已从2000年的1.51亿例激增至2021年的5.37亿例，而中国成人患病率亦高达11.2%。长期高血糖可导致心、肾、眼、神经等多器官损伤，严重威胁人类健康。

当前主流的治疗方案如血糖控制、胰岛素补充等，虽能缓解症状、延缓进展，却难以逆转疾病进程，且长期用药常伴随不良反应。在此背景下，间充质干细胞凭借其低免疫原性、良好归巢能力、免疫调节特性及较低的伦理争议，逐渐成为糖尿病治疗领域备受关注的新兴策略。

为系统梳理该领域的发展脉络、识别研究热点与前沿，本研究采用文献计量学方法，对 Web of Science 核心合集中 2005年1月至2024年3月间发表的MSC治疗糖尿病相关文献进行了全面分析与可视化呈现。通过对最终纳入的2940篇核心文献的分析发现，德国、美国和意大利是该领域最具影响力的国家，哈佛大学则处于国际合作网络的中心；《Stem Cell Research & Therapy》是与本领域最相关的期刊，而《Diabetes》则最具影响力[1]。

当前研究主要聚焦于MSC通过改善氧化应激治疗糖尿病、MSC对胰岛β细胞功能障碍的治疗、MSC对糖尿病各类并发症的治疗以及MSC对糖尿病创面的治疗四大方向。演进中的研究热点进一步指向外泌体及创面治疗等前沿议题。本文旨在通过对近二十年研究成果的全景扫描与趋势洞察，为后续基础研究与临床转化提供清晰的知识图谱与方向参考。

文献计量学分析：近20年间充质干细胞治疗糖尿病的研究全景与趋势洞察

但MSC在DM治疗中的研究文献繁杂。文献计量学可以汇总这一领域的当前研究数据，并生成知识网络，便于学者更高效地了解该领域的过去、现在和未来。

方法：利用VOSviewer、CiteSpace和R语言等软件可视化分析Web of Science核心数据库2005年1月－2024年3月发表的文献。

结果

一、全球发文量增长趋势与区域贡献

本研究最终纳入MSC治疗DM领域的文献共计2,940篇。过去二十年，该领域的年度发文量呈现持续、稳定的增长态势。其中，数个时期呈现出显著的增长率峰值：2011-2012年增长率高达43.83%，随后的2013-2014、2016-2017、2018-2019以及2020-2021等阶段也保持了超过16%的快速增长。

值得注意的是，2022-2024年间文献绝对增长量最大，新增339篇。从地域分布看，全球共有90个国家和地区参与了该领域研究。其中，中国以995篇的发表量遥遥领先，美国（662篇）紧随其后，伊朗（170篇）、意大利（164篇）和印度（132篇）的发文量也位列前茅，共同构成了该研究的主要贡献者群体。

二、国家/地区学术影响力分析

文献的被引频次和篇均被引量反映了研究成果的影响力与关注度。在总被引频次方面，美国以33,868次位居全球第一，显示出其研究总体影响力最为广泛；中国以24,264次排名第二；英国、意大利和德国分别位列第三至第五。然而，在衡量研究平均质量的篇均被引指标上，德国以59.9次/篇高居榜首，智利（56.4次/篇）、瑞典（54.3次/篇）、美国（52.1次/篇）和意大利（46次/篇）紧随其后。这一对比表明，尽管美国和中国在产出规模上占优，但德国、智利等国的研究在平均学术影响力上表现更为突出。

三、核心研究机构网络与合作焦点

从研究机构来看，德黑兰医科大学、上海交通大学、四川大学等机构位列全球发文量前十。机构间的合作网络分析揭示了两个主要集群（表1）：

一是以上海交通大学、四川大学、中国人民解放军总医院、哈佛大学等为核心的紧密合作网络，其中哈佛大学扮演了中心枢纽角色，该合作群体的研究关键词聚焦于“衰老”、“DM心肌病”、“巨噬细胞”等前沿方向；

二是以德黑兰医科大学和沙希德-贝赫什提医科大学为核心的广泛合作网络，其合作研究侧重于“脉冲低水平激光疗法”。此外，发文量排名前十的作者共计贡献140篇文献，其中6位来自中国人民解放军总医院；在学者影响力方面，付小兵（国内）和Ricordi Camillo（国际）分别拥有该领域最高的H指数。

四、核心期刊与学科领域分布

该研究领域的主要成果发表在特定的核心期刊群。发文量排名前五的期刊包括《Stem Cell Research & Therapy》、《International Journal of Molecular Sciences》等。而从影响力看，被引频次和总链接强度最高的期刊则有所不同，《Diabetes》、《PLoS ONE》和《PNAS》位列前茅，表明它们是领域内知识交流的核心平台。此外，研究涉及广泛的学科，发文量排名前十的研究领域依次为细胞生物学、医学研究实验、细胞组织工程学、内分泌学、生物化学/分子生物学等，这体现了MSC治疗DM研究具有显著的跨学科融合特征。

五、高影响力文献与引文网络

文献的引用分析揭示了该领域的知识基础与关键突破。共有191篇论文被引超过100次，其中被引频次前十和共被引频次前十的文献构成了领域内的经典核心知识群。通过引文爆发检测发现，Lee等人的论文具有最强的爆发强度，而Carlsson等人的论文则拥有最长的爆发持续时间，这些文献在特定时期极大地推动了研究前沿的演进（图1）。

六、研究主题聚类与热点演进

通过对高频关键词的聚类分析，可将该领域的研究主题归纳为四个主要方向：MSC通过改善氧化应激治疗DM、MSC对胰岛β细胞功能障碍的治疗、MSC对DM各类并发症的治疗，以及MSC对DM创面的治疗。

热点趋势分析显示，“转分化”、“体内”等是持续时间最久的热点词（图2），而“间充质干细胞”、“分化”等是出现频率最高的关键词。当前持续的研究热点和爆发关键词则指向“细胞外囊泡/外泌体”、“水凝胶”、“创面愈合”和“递送”等方向（图3），标志着该领域的研究前沿正朝着基于MSC分泌组和新型载体技术的精准治疗策略发展。

间充质干细胞治疗糖尿病的发文趋势

总体增长趋势与国家贡献分析：间充质干细胞（MSC）治疗糖尿病（DM）领域的研究自2005年以来持续快速增长，尤其在2016年后进入高速发展期，表明该方向是近年来的学术热点并具有广阔前景。从国家贡献看，中国是该领域发文量最大的国家，展现了强大的科研产出能力。然而，在反映研究成果质量和影响力的指标上，美国以最高的总被引频次引领，而德国则以最高的篇均被引频次居首。这表明，尽管中国在数量上占优，但美国、德国等国家在研究的整体影响力和平均质量上仍占据主导地位。

核心研究力量与知识传播平台：该领域最具生产力的研究机构和作者主要集中在中国和伊朗，与国家发文排名相吻合。机构合作网络分析揭示了一个以哈佛大学为中心、与中国多所顶尖医学院校（如上海交通大学、四川大学等）紧密协作的国际合作圈，这是推动前沿进展的关键力量。在知识传播方面，《Stem Cell Research & Therapy》、《PLoS One》和《Diabetes》是与该领域最相关的核心期刊，其中《Diabetes》凭借最高的总链接强度被视为最具影响力的知识交流枢纽。

关键文献驱动的研究方向演进：高影响力文献清晰地勾勒出该领域研究重点的演变路径。被引最多的文献开创了MSC在糖尿病伤口愈合中的应用方向，直接引发了该细分研究的爆发式增长。共被引分析中最具影响力的文献则为治疗用MSC的鉴定建立了国际标准，奠定了研究规范。而爆发力最强的文献则通过证实MSC能保护1型糖尿病胰岛β细胞功能且安全有效，标志着研究重点向治疗机制与临床验证的深化，持续引领着当前的研究前沿。

间充质干细胞治疗糖尿病的研究热点

本研究聚焦间充质干细胞治疗糖尿病领域的复现超过20 次的关键词 ， 结果显示该领域研究主要可分为4大热点。

间充质干细胞治疗糖尿病的热点之一间充质干细胞通过改善氧化应激治疗糖尿病

氧化应激的核心作用与MSC的调节机制：氧化应激是糖尿病及其并发症发生发展的核心环节，其本质是活性氧自由基与抗氧化防御系统失衡导致的组织损伤。

在1型糖尿病中，针对胰岛β细胞的自身免疫攻击引发T细胞亚群（如Th1/Th17与Th2/Tregs）比例失调，促使肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ等促炎因子释放，直接催化氧化应激并加速β细胞凋亡；

而在2型糖尿病中，肥胖相关的代谢紊乱则通过驱动脂肪组织炎症、巨噬细胞向M1型极化及游离脂肪酸溢出，引发全身性氧化应激与胰岛素抵抗。此外，活性氧还可激活NF-κB、JAK/STAT等信号通路，形成炎症与氧化应激的恶性循环，进一步损害胰岛素分泌与作用。

MSC的多靶点干预策略与协同治疗潜力：间充质干细胞通过多途径有效改善氧化应激状态。

• 一方面，MSC输注能直接调节免疫平衡：纠正T细胞亚群失调（减少Th1/Th17、增加Th2/Tregs），促进巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型转化，从而抑制炎症因子释放、降低全身氧化应激水平，并恢复胰岛功能与胰岛素敏感性。
• 另一方面，MSC还能通过旁分泌作用与细胞间交互增强治疗效果，例如通过线粒体转移稳定调节性T细胞的关键转录因子FOXP3表达，从而提升过继性T细胞疗法的持久性与效能。这些机制共同彰显了MSC在糖尿病治疗中通过改善氧化应激实现多器官保护与代谢调节的独特价值。

间充质干细胞治疗糖尿病的热点之一MSC对胰岛β细胞功能障碍的治疗

间充质干细胞（MSC）治疗糖尿病的另一核心热点，是针对疾病发病的核心环节——胰岛β细胞功能障碍。MSC在此领域的治疗策略主要分为三个相互关联的方向：直接替代功能受损的β细胞、作为辅助细胞支持外来胰岛移植、以及通过改善局部微环境来保护和修复宿主自身残存的β细胞。

在直接替代策略中，研究人员可在体外将MSC诱导分化为具有葡萄糖响应能力的胰岛素分泌细胞，从而在理论上直接补充损失的β细胞。为了提高移植成功率并避免免疫排斥，当前主流方案是使用海藻酸盐、胶原蛋白等生物材料对这些分化细胞进行三维封装。这种封装技术不仅能提供免疫隔离，还能增强细胞活力和功能，甚至可通过共封装内皮祖细胞来促进移植物血管化，延长其存活时间。

另一方面，MSC作为强大的辅助细胞，在胰岛移植中发挥着关键作用。无论是与胰岛共移植，还是利用其分泌的外泌体，MSC都能通过激活SDF-1/Myc等通路来缓解移植早期的缺氧和内质网应激，从而减少细胞凋亡。特别是经过基因工程改造（如过表达PD-L1等免疫抑制分子）的MSC，能显著调节移植局部的免疫反应，增加调节性T细胞，无需依赖传统免疫抑制剂即可大幅延长异体移植物的存活时间。

此外，直接输注MSC本身也是一种安全有效的策略，其通过归巢至胰腺，旁分泌多种因子发挥强大的免疫调节、抗氧化和抗凋亡作用，从整体上改善胰岛微环境，为宿主β细胞的自我修复创造了有利条件。

间充质干细胞治疗糖尿病的热点之一MSC对DM各类并发症的治疗

针对多器官并发症的共性治疗机制：间充质干细胞治疗糖尿病并发症的核心优势在于其能针对高血糖与慢性炎症导致的多种器官损伤，提供多效性的保护与修复。

其作用主要基于强大的抗炎、抗纤维化及促血管新生能力。

对于糖尿病心肌病，MSC通过分泌细胞因子抑制炎症、促进血管新生以改善心功能，并拮抗TGF-β/Smad通路来减轻心肌纤维化和细胞凋亡。对于糖尿病肾病，MSC同样通过抑制炎症与纤维化过程，保护肾小管细胞，延缓肾脏损伤的进展。这些机制体现了MSC在应对以慢性炎症和纤维化为特征的脏器并发症中的共同治疗逻辑。

对视网膜与神经特异性损伤的修复作用：对于糖尿病视网膜病变和神经损伤这类更侧重结构性或功能性损伤的并发症，MSC则展现出其促进组织修复与再生的独特潜力。在视网膜病变中，MSC能增加视网膜神经节细胞数量，并早期干预以防止血管损伤和视网膜结构增厚。

在神经系统并发症（如糖尿病相关卒中或神经病变）中，MSC具有向损伤部位归巢的特性，并能通过直接或间接方式促进神经元存活与功能恢复；研究还发现，经过缺氧预处理等优化的MSC可进一步增强其神经再生能力。这表明MSC不仅能缓解并发症的病理进程，还能主动参与受损组织的结构和功能重建。

间充质干细胞治疗糖尿病的热点之一MSC对DM创面的治疗

创面愈合能力下降是DM患者中常见的问题，血管生成障碍和局部慢性炎症是导致它的主要原因 。在DM 患者创面中 ，常存在M1/M2肝巨噬细胞失调 ，会导致促炎因子大量产生 ，最后导致创面难以愈合。

MSC促进创面愈合的核心机制：MSC治疗糖尿病创面的核心在于其能同时解决创面难以愈合的两大根本原因——血管生成障碍与慢性炎症。

• 一方面，MSC通过分泌血管内皮生长因子等促愈合分子，直接促进局部新生血管形成，改善创面血供。
• 另一方面，它能有效调节创面过度活跃的炎症反应，例如纠正M1/M2巨噬细胞表型失衡，减轻氧化应激，从而打破炎症恶性循环。此外，MSC还能通过直接分泌胶原、角蛋白等细胞外基质成分并促进细胞增殖，为创面修复提供结构性支持，多管齐下加速愈合过程。

治疗策略的优化与未来趋势：外泌体与细胞预处理：当前研究前沿正致力于优化MSC疗法的效能与便利性。一种策略是对MSC本身进行预处理，例如采用低水平激光辐照，可显著提升MSC在高糖环境中的细胞活力、抗氧化能力及修复功能，从而获得更佳的治疗效果。更具革命性的趋势是转向“无细胞治疗”，即利用MSC分泌的外泌体。

这些纳米级囊泡携带了MSC的关键治疗性物质（如mRNA、miRNA、细胞因子），能实现与MSC相似的促进血管生成、免疫调节等功能，同时因其稳定性高、易储存运输、免疫原性更低，被视为极具潜力的下一代治疗策略，尤其是在糖尿病创面愈合这一热点领域。

间充质干细胞治疗糖尿病的不足之处

高糖微环境对MSC功能的损害及优化策略

MSC治疗糖尿病面临的首要挑战是患者体内的高糖环境会直接损害MSC的功能与活力。高糖可诱导MSC发生细胞周期衰退、线粒体功能障碍及加速衰老，从而削弱其治疗潜能。为应对此问题，研究尝试通过药物预处理或基因编辑来增强MSC对高糖的耐受性，但这类修饰可能带来脱靶效应和长期安全性未知的风险。另一种有前景的策略是转而使用MSC分泌的外泌体，其既能继承MSC的治疗功能，又可避免细胞直接暴露于不利环境，但目前外泌体的大规模制备仍是技术瓶颈。

MSC来源与制备的异质性影响疗效一致性

MSC疗法在实际应用中深受其固有异质性的困扰。这种异质性主要体现在三个方面：

• 一是来源异质性，如脂肪、骨髓、脐带等不同组织来源的MSC在免疫抑制、血管生成等关键治疗功能上存在显著差异；
• 二是供体异质性，来自年长或糖尿病患者的MSC往往增殖能力弱、功能受损；
• 三是制备工艺异质性，培养方案和操作流程的不统一直接影响细胞质量。解决这一难题需推动标准化指南的建立，并通过多组学分析深入解析异质性的分子基础，进而实现MSC亚型的精准分型与匹配。

临床转化缺乏标准化方案与精准适应人群

尽管早期临床试验初步验证了MSC治疗的安全性与有效性，但其临床转化仍面临重大挑战。核心问题在于缺乏标准化的治疗方案，包括明确的细胞剂量、给药途径、治疗间隔及来源标准，这导致疗效难以统一评估。同时，适应人群的筛选标准模糊，现有少量研究表明，糖尿病病程、体重等因素会影响治疗效果，但针对病情严重程度、年龄、性别等关键变量的分层研究依然匮乏。因此，未来亟需设计严谨的大规模临床试验，以确立最佳治疗规程并明确最能获益的患者群体。

结论与展望

本研究采用文献计量学和可视化分析手段梳理了近20年内间充质干细胞治疗糖尿病领域的现状和热点趋势势 ，从年发文量可以看出该领域的研究仍处于高位 ，从关键词分析看 ，目前的研究主要集中于治疗机制和并发症治疗 ，未来研究热点集中于外泌体和创面治疗领域 。

目前MSC用于DM治疗仍处于早期临床试验阶段 ，还需要本领域大量的研究来推动成果的临床应用 ，将有助于帮助DM患者提升生活质量 ，推进DM的根治方案实现。

主要参考资料：[1]:[1]王宇航,张皓承,曾通旭,哈小琴.间充质干细胞治疗糖尿病20年内相关文献计量学和可视化分析[J].兰州大学学报(医学版),2025,51(6):33-42

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