糖尿病是困扰全球亿万患者的慢性代谢性疾病，长期以来，我们只能依靠胰岛素和药物来控制病情，但副作用和疗效有限一直困扰着患者们。

利用干细胞治疗数百万糖尿病患者：方法、技术和未来方向

近期发表在权威期刊《Handbook of Stem Cell Applications》的一项研究，研究表明干细胞是一种可再生且安全的胰岛来源，可实现广泛的无免疫抑制胰岛细胞移植，从而有望治愈糖尿病 (DM)。目前干细胞来源的胰岛细胞移植临床试验的初步报告显示出良好的前景。预计不久将有更多临床试验报告类似的有利结果，希望推动干细胞治疗糖尿病的技术从考虑变为现实。

尽管优化仍在进行中，并且这些试验的概念验证在实施成为标准治疗之前至关重要，但尽早考虑流程的可扩展性以使数百万糖尿病患者能够获得治疗至关重要。规划这些技术的成功意味着在引入干细胞来源的治疗方法时尽早考虑方法、技术和工艺，以优化当前的研究并最大限度地发挥未来的效用。

在此，我们讨论了干细胞来源的胰岛细胞移植的两个主要竞争者，即基于可诱导多能干细胞的自体胰岛和同种异体胚胎干细胞来源的胰岛，并评估了它们的可扩展性潜力。此外，我们介绍了当前对优化细胞选择和分化的人工智能方法的研究。我们还回顾了二维与三维培养技术和技术进步，希望这些技术能够在未来大规模生产干细胞衍生的胰岛。

最后，我们讨论了这些技术的一个重要现实考虑因素——全球4000万糖尿病患者的成本和可及性。我们打算在研究早期强调可扩展性问题的重要性，以解决此类问题并减少潜在的可扩展性障碍，从而促进数百万患者早期广泛获得干细胞。

1型糖尿病：胰岛免疫破坏与血糖稳态失衡的双重危机

1型糖尿病 (T1D) 涉及胰岛的自身免疫性破坏，胰岛负责胰腺的内分泌功能。胰岛由α细胞和β细胞组成，它们对局部环境作出反应，负责动态、反应性血糖控制。

简而言之，当血糖过高（即高血糖症）时，β细胞会释放胰岛素来降低血糖。当血糖过低（低血糖症）时，α细胞会释放胰高血糖素来增加血糖。通过这种方式，胰岛有助于身体稳态并实现正常血糖（即葡萄糖水平从3.9到10mmol/L），无论葡萄糖摄入量如何，生理上都会迅速做出反应。

因此，在患有T1D的患者中，如果没有胰岛来促进血糖控制，则可能会发生高血糖和低血糖，导致两种状态下的严重后果。患有高血糖症时，患者会出现排尿增多（即多尿）、口渴（即多饮）、恶心、呕吐、腹痛、疲劳和口气有水果味。从生理上讲，当身体不能适当利用能量来源并转变为分解代谢状态以产生非葡萄糖源能量时，就会发生糖尿病酮症酸中毒 (DKA)。由于脱水、酸中毒和意识模糊加重，DKA会迅速成为一种危及生命的疾病，死亡率为0.3–1.3%。

长期来看，高血糖会导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠状动脉疾病、外周血管疾病、神经病变、肾病和视网膜病变，从而大大降低生活质量和时间。

另一方面，低血糖会立即导致自主神经和神经性低血糖并发症，包括颤抖、嗜睡、视力和言语问题、心悸、焦虑，以及最令人担忧的意识丧失（即糖尿病昏迷）和死亡。长期来看，低血糖会导致患者失去对这些事件的意识（即低血糖无意识），并给1型糖尿病患者带来相当大的发病率和死亡率风险。

1922 年之前，1型糖尿病的死亡率极高，患者通常在出现症状后数周内就会死亡，而且没有可用的治疗方法。1922年1月，在动物模型上取得成功后，加拿大多伦多的班廷博士、贝斯特和麦克劳德使用分离胰岛素治疗了第一位1型糖尿病患者，患者在持续治疗下存活了13年，这在当时是一项了不起的成就。班廷和麦克劳德获得了1923年诺贝尔医学奖。尽管有这一了不起的发现，但班廷明白胰岛素只是一种治疗方法，而不是治愈方法，他在获奖感言中指出：

胰岛素不是糖尿病的治愈方法，而是一种治疗方法。它使糖尿病患者能够燃烧足够的碳水化合物，从而可以在饮食中添加足够数量的蛋白质和脂肪，为生活中的经济负担提供能量。

过去一百年来，我们对胰岛素的应用验证了这一观点。尽管胰岛素的发现使患者得以避免高血糖和低血糖的急性并发症，但外源性胰岛素的血糖控制仍不完善。

胰岛素治疗的局限性：尽管胰岛素挽救了T1D患者的生命，但外源性胰岛素无法完全模拟胰岛细胞的动态血糖调节功能，导致慢性并发症（如血管病变）和低血糖风险持续存在。

血糖控制现状：目前，成年患者达标率低，仅21%的美国成年 T1D 患者 HbA1c<7%（目标值）。此外，儿童改善有限；青少年患者平均 HbA1c 仍高达 9.0%，与 1980 年代相比无显著进步。

低血糖风险：31-41% 患者经历过低血糖，夜间发生率高且危害大（如意识丧失、癫痫）。

技术进展的不足：现有胰岛素泵、闭环系统等技术未能完全解决血糖波动问题，需进一步优化。

未来方向：开发更接近生理性调节的 β 细胞替代疗法（如干细胞分化技术），以彻底改善 T1D 患者的血糖控制和生活质量。

2型糖尿病的代谢困境与胰岛移植的应用挑战

糖尿病（DM）的临床负担不仅限于1型患者，全球超过4亿的2型糖尿病（T2D）患者面临高血糖和低血糖的双重风险，其病理机制涉及胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗及代偿功能缺陷。尽管患者胰岛未完全丧失，但仍会出现与1型糖尿病相似的代谢紊乱及并发症。当前治疗以口服药物为主，通过促进残存胰岛功能或改善胰岛素敏感性控制血糖；约15%患者因病情进展需依赖胰岛素。胰岛移植（ITx）理论上可提供生理性血糖调节，但因终身免疫抑制风险及供体稀缺，目前极少用于T2D患者。然而，技术优化或可突破免疫抑制限制，未来或惠及远超1型患者数量的庞大群体，但需解决可扩展性问题。

为恢复生理性血糖调控，胰腺移植与ITx均被探索，但各有局限。胰腺移植虽能完全恢复内分泌功能，但手术风险高且依赖免疫抑制；ITx虽微创且围手术期风险低，却受限于供体质量不足、免疫排斥及免疫抑制副作用。两者均因供体短缺难以满足数亿患者需求，故需严格分配标准，目前ITx仅适用于伴严重低血糖或血糖极度不稳定的1型患者。未来技术革新或能突破供体与免疫抑制瓶颈，但需平衡疗效与可行性。

干细胞衍生胰岛移植——突破糖尿病治疗的供体与免疫抑制瓶颈

干细胞衍生胰岛移植（SC-ITx）为克服传统胰岛移植（ITx）的供体短缺与免疫抑制依赖提供了革命性路径。通过诱导性多能干细胞（iPSC）等分化技术，可大规模生产功能性胰岛，临床试验已初步验证其安全性与疗效。相较于依赖逝者供体的同种异体移植，SC-ITx的无免疫抑制潜力（如自体或免疫保护型移植）有望惠及更广泛患者群体，包括4亿2型糖尿病患者（T2D），同时避免自身免疫复发风险。其目标不仅是治愈约400万1型糖尿病（T1D）患者，更可能重塑糖尿病整体治疗格局。

实现这一愿景需在研发早期融入可扩展性设计。需权衡同种异体与自体SC-ITx的规模化潜力，结合人工智能优化细胞筛选，并深入解析干细胞扩增条件以生产高效、功能性胰岛（图1）。此外，跨学科协作与自动化生产系统的整合将提升效率与经济性，确保技术从实验室到临床的快速转化。通过系统性突破技术瓶颈，SC-ITx或能真正成为覆盖亿万糖尿病患者的普适性疗法，终结传统治疗的局限性。

同种异体干细胞与自体干细胞的比较

目前正在研究两种SC衍生ITx方法。每种方法都有其优点、缺点和可扩展性的独特考虑因素。在本章的这一部分中，我们将讨论这两种方法的可扩展性考虑因素。同种异体SC衍生ITx涉及少量SC供体作为分化和胰岛生成的来源。虽然由于 SC 来源较少，可能更容易扩展以进行广泛应用，但对免疫抑制或免疫保护的要求可能会限制其整体风险收益状况。

或者，自体iPSC衍生的ITx涉及生成患者特定的iPSC以生成胰岛，从而无需任何免疫抑制要求；但是，由于这种方法需要个体化的iPSC和胰岛，因此优化可扩展性的技术对于实现广泛使用至关重要。

同种异体干细胞胰岛移植的优势与临床突破

同种异体SC衍生ITx涉及多个胚胎或诱导多能 SC 作为所有接受者生成胰岛的来源。这些 SC 来源在体外扩增，分化为胰岛，并作为同种异体 ITx 提供给患者。该技术可以将 SC 扩增为大型生物反应器，以产生数百万个细胞进行分化。同样，从这种扩增的 SC 来源分化可以更容易地产生几个分化的胰岛用于 ITx。虽然这种方法的可扩展性可以消除 ITx 的胰岛来源限制，但如果不进一步修改流程，由于胰岛来​​源为同种异体，患者仍然需要免疫抑制。

同种异体干细胞胰岛移植优势

供体供应无限制：通过胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）体外扩增分化，可规模化生产数百万胰岛细胞，突破传统胰岛移植的供体短缺瓶颈（Saima & Haider, 2021）。

技术可行性高：利用生物反应器实现干细胞扩增与定向分化，工艺可标准化，便于大规模应用。

初步临床验证成功：Vertex公司VX-880胚胎干细胞胰岛移植联合免疫抑制治疗，使1型糖尿病（T1D）患者胰岛素依赖显著减少，血糖控制改善；

ViaCyte公司干细胞胰岛样产品在皮下装置中成功分泌C肽（Shapiro et al., 2021）。

免疫调控潜力：基因编辑技术（如敲除HLA-I类分子、表达IL-10或PD-L1）可降低免疫原性，减少或避免免疫抑制需求。

同种异体干细胞胰岛移植成果与进展

• 基因工程胰岛：通过改造干细胞表达免疫耐受分子或消除HLA抗原，降低T细胞、巨噬细胞及NK细胞攻击风险；
• 封装技术：免疫保护装置（如ViaCyte VC-02）在临床试验中初步显示安全性与C肽分泌能力（NCT03162926），但需解决长期异物反应问题。
• 肝外移植尝试：皮下、网膜等部位移植虽在动物模型中有效，但临床转化仍面临功能维持与免疫保护挑战。

结论：同种异体干细胞胰岛移植已展现突破供体限制与改善疗效的潜力，但需进一步解决免疫抑制、功能稳定性及规模化生产难题，以实现从“概念验证”到“普惠疗法”的跨越。

自体干细胞胰岛移植的优势与成果

第二种干细胞衍生胰岛移植（SC-ITx）的替代方法涉及个体化生成诱导多能干细胞（iPSCs），并将其分化为胰岛后进行自体移植。该技术首先需从患者体细胞生成iPSCs：通过过表达山中因子（Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc）将体细胞重编程为多能干细胞。

自体干细胞胰岛移植的优势

• 完全免疫豁免：自体iPSC来源的胰岛与患者遗传背景一致，移植后无需免疫抑制，避免药物副作用及感染风险。
• 高度个性化：基于患者自身细胞重编程，无伦理争议，且规避同种异体移植的免疫排斥问题。
• 技术可迁移性：分化方案与移植技术已通过同种异体SC-ITx临床验证（如Vertex公司案例），可直接转化至自体治疗场景。

自体干细胞胰岛移植的成果与进展

• 临床前验证成功：iPSCs分化胰岛在动物模型中成功逆转糖尿病；使用PBMC与仙台病毒转导技术，已实现符合GMP标准的iPSCs生产。
• 分化流程成熟：iPSC向胰岛的分化路径已明确，可生成功能性β细胞。

结论：自体iPSC衍生胰岛移植凭借免疫豁免与个性化优势，为糖尿病治愈提供理想路径，但需突破规模化生产与成本限制，通过AI与自动化技术推动其从实验室走向临床普惠。

人工智能在优化细胞选择与分化中的作用

如上所述，自体干细胞衍生胰岛移植（SC-ITx）的第一步是生成患者特异性的诱导多能干细胞（iPSC）系。为实现这一目标，需采集患者体细胞（通常为外周血单核细胞PBMC）并进行体外扩增。随后，利用仙台病毒转导技术，使细胞表达山中因子（Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc），从而重编程为iPSCs。仙台病毒转导能高效递送基因且不整合至宿主基因组。然而，仅1%-3%的PBMC能成功转化为iPSCs，且需传代约10次以清除病毒残留。此后，需根据形态学手动筛选最佳iPSC克隆，并通过流式细胞术、基因分析、病毒筛查等技术进行多维度表征，最终选定无遗传异常且多能性标记表达最优的克隆。从iPSC生成到分化为胰岛的全程耗时约2个月，涉及每日精细操作。

目前，iPSC的生成和分化都是手动完成的。然而，特定的形态和生长动力学细胞特征使得能够自动选择最佳的 PBMC 来生成 iPSC。同样，可以使用自动化技术选择最佳的iPSC克隆。我们的实验室已经展示了使用人工智能 (AI) 技术识别、追踪和选择最佳iPSC克隆的能力（图2）。

（a）自动选择 iPSC 菌落以跟踪生长和扩增。（b）人工智能根据细胞形态、生长和扩增率选择最佳 iPSC 克隆以供选择。

当前流程高度依赖人工，但人工智能（AI）技术正推动其自动化与精准化。例如：

AI优化克隆筛选：通过机器学习识别iPSCs的形态与生长特征，自动选择最优克隆。

自动化扩增与分化：如Cellino Biotech结合无标记成像与AI算法，在封闭系统中筛选并扩增iPSCs；Stem Cell Factory机器人系统实现从复苏、培养到分化的全流程自动化。

质量与效率提升：自动化系统生产的细胞均一性更高、分化能力更强，且成本显著降低。

AI技术同样适用于同种异体SC-ITx的胚胎干细胞（ESC）扩增与维护，通过标准化流程提升细胞系稳定性并降低人工成本。从而提高同种异体SC衍生的ITx的潜力。

患者可及性和费用

幸运的是，对AI方法、自动化技术、3D 培养条件和技术进步的经济评估已经显示出可观的预期节省。经济分析表明，尽管前期成本较高，但在生成和维护 iPSC 系时，与手动技术相比，自动化系统在机器预期的 8 年使用寿命内总体可节省 42%（图3）。

同样，与2D培养条件相比，3D培养条件下的细胞扩增已被证明可将扩增能力提高至少十倍，从而进一步降低成本。通过优化3D细胞培养和扩增实现的潜在90%的节省以及自动化系统实现的42%的节省，我们认为可以实现一种具有成本效益的SC衍生ITx方法。这与CAR-T细胞疗法的成本降低类似，CAR-T细胞疗法最初每位患者细胞治疗的费用超过一百万美元，但现在已降至每位患者不到10万美元，而且许多大学都具备成本效益高的生产能力。

我们猜测SC衍生的ITx也存在类似的趋势，希望能够为数百万患者提供广泛的应用。考虑到目前糖尿病治疗及其并发症的费用是大多数国家的主要医疗支出，潜在的节省是巨大的。

过结合人工智能、自动化和优化的3D培养系统，在不久的将来，生成用于移植的SC衍生胰岛的成本可能会大幅下降。临床前研究已经引起了包括ViaCyte Inc.和Vertex Pharmaceuticals在内的企业合作伙伴的兴趣，以实施临床试验。如果临床试验继续显示出令人鼓舞的结果，那么这笔投资可能会增长，并有能力支付自动化和大型商业生物反应器的前期成本。

尽管SC衍生ITx具有可获得、成本合适的潜力，但研究人员和资助者在与私营部门合作时应该了解这些疗法的投资潜力，并考虑患者的可获得性。正如本文所讨论的那样，数百万患者将从这些疗法中受益；为所有这些患者提供经济上可获得的治疗方法是触手可及的，并且仍然掌握在目前正在研究和实施这些方法的研究人员手中。

结论

随着细胞疗法不断优化，有望治愈糖尿病，我们必须考虑我们面临的疾病范围。超过四百万患者患有1型糖尿病，超过四亿患者患有糖尿病。开发一种仅对部分患者无法获得或无法扩展的疗法或潜在治愈方法不应被视为一种选择。

在整个研究、开发和临床试验过程中，我们必须继续研究和优化能够实现可扩展方法的技术。与工艺开发一样，促进技术和自动化扩展的早期优化和协作应继续成为优先事项。如果我们继续考虑这些技术，那么生产一种可获得且经济高效的细胞产品可以治愈数百万患者。

参考资料：Verhoeff, K., Shapiro, A.M.J. (2024). Scaling Stem Cells to Cure Millions of Patients with Diabetes: Approaches, Technology, and Future Directions. In: Haider, K.H. (eds) Handbook of Stem Cell Applications. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-99-7119-0_18

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