自体细胞疗法可稳定和改善肾功能，可能阻止2型糖尿病肾病的进展

慢性肾脏病（CKD）是一种无法治愈的世界性疾病。先前的研究表明精选肾细胞（SRC）可增强动物模型的肾功能。

最近两年《国际肾脏病报告》杂志的一篇标题名为《肾脏自体细胞疗法可稳定糖尿病相关慢性肾病患者的功能：通过细胞标记分析证实作用机制》的文章，表明将自体同源SRCs（称为肾脏自体细胞疗法的配制品）注射到晚期2型糖尿病相关性慢性肾功能不全（D-CKD）患者的肾脏中，其细胞标记分析表明，精选肾细胞可能使自体肾脏细胞疗法（REACT）稳定和改善肾功能，可能阻止晚期2型糖尿病相关性慢性肾功能不全（2型D-CKD）的进展。

糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要原因

据统计，约有3700万美国成年人患有慢性肾脏病，这是一个重大的公共卫生问题，因为慢性肾脏病是一种渐进性疾病，最终导致终末期肾脏病（ESKD）。

2018年， ESKD占美国医疗保险支出的7.2%。由于肾病检测不一致，CKD报告不足。大型基于登记的研究表明，D-CKD是ESKD的最常见原因。

糖尿病肾病的病理形态学顺序为肾单位损失、肾小球断头和进行性肾小管纤维化。一旦开始肾单位损失，就无法形成新的类器官。

CKD无法治愈，治疗方法是使用小分子靶向肾脏的生化途径来影响相关的合并症；然而，潜在的肾小球和肾小管间质功能障碍仍然不会改变。细胞疗法是一种有前途的治疗方法，在临床前CKD模型中，它们可以减少炎症和纤维化，从而稳定肾功能。

在动物模型中，我们发现注射到患病肾脏中的分离和扩增的SRC可以增强肾功能并提高生存率。基于这一证据，我们正在进行联邦药物管理局批准的人体临床试验。阐明SRC注射如何恢复人类肾功能的机制是了解这种疗法稳定CKD的潜力的关键。

SRC是REACT中的生物活性产品，来源于患者自身的肾细胞。REACT产品主要由来自近端小管和肾小球的上皮细胞和少量其他细胞亚群（如间质细胞）混合而成，统称为SRC。

动物模型表明，基于SRC的疗法可使肾脏恢复与胎儿肾脏发育相似。REACT可使发育途径中的患病肾脏成分启动一系列事件，从而阻止疾病进展和/或恢复肾功能。

国际肾脏病报告：自体细胞疗法可稳定和改善肾功能，可能阻止2型糖尿病肾病的进展

我们介绍了22名中度至晚期2型D-CKD患者亚群的早期发现，这些患者是我们正在进行的更大规模临床试验 ( NCT02836574 ) 的一部分，接受了REACT治疗。

我们描述了肾功能的变化，并通过FACS分析膜结合核转录因子（代表间充质、输尿管芽和肾小球谱系）来表征REACT产品的祖细胞系，将这些因子的水平与观察到的肾脏结果相关联。我们还评估了来自人类SRC的条件培养基中VEGF-A的分泌。这是一项概念验证临床试验，表明自体肾脏细胞疗法可能通过新肾样组织实现肾功能稳定。

自体干细胞治疗糖尿病肾病的方法

研究对象：共有22名患有2型糖尿病合并慢性肾脏病（2型D-CKD）的成年患者参与研究。

干预过程：首先对这些患者进行肾活检，之后除2名患者仅接受了1次注射外，其余20名患者均接受了2次皮层下肾干细胞/祖细胞（SRC）注射，两次注射的间隔时间为7±3个月。

数据分析相关方法

eGFR斜率比较：运用2009年慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）血清肌酐（sCr）公式以及2012年CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程式，对肾脏再生激活细胞疗法（REACT）注射前后的年化估计肾小球滤过率（eGFR）斜率进行对比，以此来观察肾脏功能相关指标在干预前后的变化情况，并对临床及实验室相关指标的变化进行报告。 

细胞特性分析：针对REACT中的肾祖细胞谱系开展荧光激活细胞分选（FACS）分析，同时还进行了供体血管内皮生长因子A（VEGF-A）分析，旨在深入了解肾祖细胞的特性以及相关因子情况。 

纵向参数变化分析：采用纵向线性混合效应模型来分析各项纵向参数随着时间推移所产生的变化，从而更全面、准确地把握整个研究过程中相关指标的动态改变情况。

自体干细胞治疗糖尿病相关慢性肾脏疾病的结果

此次研究原本有28名符合中期分析条件的患者，其中6名不同意公布数据，最终确定22名患者作为样本。

在这22名患者中，2名仅注射1次REACT，且注射后1名开始服用氯吡格雷，另1名患有未控制的高血压；其余20名注射2次REACT的患者血压无变化（数据未展示）。因服用磷酸盐结合剂、促红细胞生成素补充剂、钾结合剂的患者人数较少，所以未分析REACT对磷、血红蛋白及钾水平的影响。同时，22名患者中有不同人数分别接受了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂治疗。

另外，筛选时的相关实验室值列于表1中，CKD-EPI2009平均eGFR为37.3± 8.91ml/min/1.73m²，平均糖化血红蛋白为7.0±1.05%，首次注射REACT时eGFR降至33.0±8.91ml/min/1.73m²，而使用线性混合效应模型分析得出，全组患者年化eGFR斜率在注射前与注射后有显著改善（P=0.032）。 

使用基于sCR和胱抑素C的2012CKD-EPI方程，年化eGFR斜率从注射前-4.63 ml/min每1.73m2每年改善至注射后-1.69ml/min每1.73m2每年（P=0.015）（见图1）。

CKD-EPI，慢性肾脏病流行病学协作；eGFR，估计肾小球滤过率；REACT，肾脏自体细胞疗法；SRC，精选性肾细胞。

中位随访时间为24.3（四分位距18.8, 27.7）个月。线性混合效应模型分析（见表2）显示，REACT减缓了甲状旁腺激素对数（P=0.04）和UACR（P=0.001）的增加 。

BUN，结合尿素氮；CKD-EPI，慢性肾脏病流行病学协作组；eGFR，估计肾小球滤过率；PTH，甲状旁腺激素；sCR，血清肌酐；UACR，尿白蛋白/血清肌酐比值。

7名患者（占比32%）注射后eGFR斜率为正（含3名“中度反应者”、4名“高度反应者”），中度/高度反应者年化斜率是5.88ml/min/1.73m²/年，低度反应者为-3.96ml/min/1.73m²/年。中度/高度反应者首次注射后平均7.8个月进行第二次注射，低度反应者为6.2个月。中度/高度反应者基线平均eGFR为38.9±6.69ml/min/1.73m²，低度反应者为30.2±7.80ml/min/1.73m²。

7名eGFR斜率为正的患者平均对数UACR为4.6±2.005mg/mg，其余15名患者基线平均对数UACR为6.4±1.56mg/mg。高/中度反应者接受的平均REACT累积剂量10.4±2.84ml，低度反应者为11.2±2.74ml。其他实验室值无显著差异（数据未展示），纵向线性混合效应模型显示，eGFR随时间变化取决于REACT产品上RET的表达，该相互作用趋于显著（P=0.09）。

严重不良事件：由于晚期糖尿病肾病 (DKD) 和代谢综合征的共病，SAE在该人群中很常见，但与其他历史CKD试验相似。没有SAE与活检和REACT注射有关。

REACT生物活性产品 (SRC) 中的细胞蛋白标记物分析

结果总结在表3中。

FACS分析中各种标志物的相关性揭示了共表达的证据（图2）。注射后斜率为正的患者RET表达较高，高/中组平均表达率为47.6%，而低组平均表达率为20.6%（P=0.027）。第一次注射后斜率为正和负的患者中，所有其他细胞标志物均无差异。Six2和RET之间也存在显著的正相关性（P=0.0497）。各种细胞标志物之间的相关性如图2所示。

细胞疗法将为治疗糖尿病肾病提供新的治疗选择

细胞疗法可能具有调节疾病稳定性并为CKD提供新治疗选择的潜力。在这群患有中度/重度2型D-CKD的患者中，经皮注射REACT到他们的肾皮质中导致eGFR下降出现统计学上显著改善，表明肾功能稳定。eGFR是肾功能最广泛使用的参数，在中度/高度反应者中有所改善，回归线斜率为正。

临床/实验室结果表明自体肾脏细胞疗法治疗糖尿病相关肾病可以稳定肾功能。除了我们自己的I期数据外，我们不知道有任何研究表明2型D-CKD患者的eGFR持续显著改善。重要的是，在这些患者中，使用了2次注射，这与我们的I期试验有所不同。

所有患者均能耐受所有手术。这与我们的I期安全性试验中观察到的SAE形成鲜明对比，在该试验中，REACT注射是通过手术腹腔镜和全身麻醉进行的。有2名患者出现与手术无关的SAE，因此无法进行第二次REACT注射。该高风险人群的SAE情况与类似CKD试验中报告的情况相当。

我们大致观察到3种类型的肾功能反应，即高反应者（n=4），其eGFR显著改善且治疗后斜率>+2，中度反应者（n=3），斜率介于0和+2之间，低反应者（n=15），斜率<0ml/min/1.73m2。总体而言，所有患者的eGFR斜率均减小，表明肾功能稳定，而斜率为负的患者仍有一些改善。值得注意的是，斜率为正的患者在入组时 eGFR更高。然而，参与者的数量很少，需要分析更多的患者来证明是否应该青睐更高的入组eGFR的结论。

结语：细胞疗法通过启动新肾样组织发育，从而稳定肾功能并延缓糖尿病肾病进展

细胞治疗产品的作用机制和效力非常复杂，并得到监管机构的认可。自体同源CKD细胞疗法同样复杂，因为其具有多种细胞类型，并且对肾单位各个层面（从肾小球到远曲小管和集合管）具有多种潜在的功能效应。

我们已经发现，REACT产品中的SRC是从临床前试验12中发展而来的，并成功稳定了2型D-CKD成人患者的肾功能。根据临床前动物研究和这一初步证据，我们推测REACT产品中的SRC可能部分通过促进祖细胞系的组装、通过分泌促血管生成因子（如VEGF-A）、修复衰弱的肾元并可能产生新肾样组织来发挥作用。

总之，我们的试验结果表明，干细胞治疗肾病可能启动新肾样组织发育，从而稳定和改善肾功能并阻止2型D-CKD进展。更高的入组eGFR、REACT的多次给药和/或个性化给药间隔可能对适应疾病进展有益；然而，最佳治疗方案仍有待阐明。

参考资料：https://www.kireports.org/article/S2468-0249(22)01291-8/fulltext

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