前言：急性肾损伤（AKI）作为临床常见的危重症，具有较高的发病率与死亡率。尽管目前支持性治疗有所进步，但AKI的发病率和死亡率仍然很高，并且有上升的趋势。近年来，随着再生医学的发展，间充质干细胞（MSCs）因其独特的生物学特性，在促进组织修复和免疫调节方面展现出巨大潜力，成为治疗AKI的新希望。

急性肾损伤（Acute Kidney Injury，简称AKI）是指肾脏功能在短时间内急剧下降，导致体内废物和多余水分无法有效排出，引发一系列症状和并发症。AKI的主要表现包括尿量减少、氮质血症（血液中尿素氮和肌酐水平升高）、水电解质和酸碱平衡紊乱等。

目前，急性肾损伤目前仍以支持疗法为主，并没有特异性治疗方法阻止疾病的进展。

因此，研究者们开始探索基于干细胞的新的再生医学方法，以期为急性肾损伤患者提供新的治疗选择。

近年来，多种干细胞类型在临床前急性肾损伤模型中表现出有希望的结果，目前正在应用，以试图解决急性肾损伤发病率上升的问题。在调查的多种干细胞类型中，间充质干细胞(MSCs)是成纤维细胞样细胞，具有分化能力和自我更新的潜力，在管理急性肾损伤方面引起了显著关注。

什么是间充质干细胞？

间充质干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，广泛来源于骨髓、脐带、胎盘、脂肪等组织。它们具有低免疫原性，能够逃脱机体免疫系统的识别与攻击，这使得异体移植成为可能，极大地拓宽了细胞来源。

此外，间充质干细胞还具备强大的旁分泌功能，可分泌多种细胞因子、生长因子及趋化因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等，这些分泌产物如同 “信号兵”，在组织修复与再生过程中发挥着关键的调节作用。

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干细胞治疗急性肾损伤的7大有益作用，能否治愈病情？

本篇叙述性综述由国内一家综合性三甲医院完成，并于2023年发表在《当代干细胞研究》期刊上。旨在收集关于间充质干细胞治疗急性肾损伤的所有方面信息。

搜索使用了“急性肾损伤”与“间充质干细胞”的关键词，在PubMed上检索了2005年至2022年3月的文章，共获得523篇参考文献。最后，共获得97篇论文，并对其中的70篇进行了分析。

01.间充质干细胞在急性肾损伤中的有益作用

间充质干细胞（MSC）在急性肾损伤（AKI）中的有益作用主要体现在以下几个方面：

1. 减轻肾脏缺血再灌注损伤：研究表明，间充质干细胞能够减轻肾脏缺血再灌注损伤（IRI），这是AKI最常见的原因之一。通过主动归巢至肾脏损伤部位，间充质干细胞可以通过旁分泌机制分泌一系列活性因子和释放细胞外囊泡，发挥免疫调节、抗纤维化、抗凋亡和调节自噬等效应，从而促进肾脏损伤修复。 
2. 改善肾功能：间充质干细胞输注可以显著改善AKI患者的肾功能。例如，一项研究发现，间充质干细胞治疗可以使AKI患者的血清肌酐水平显著改善，同时减少了对肾脏替代治疗的需求。 
3. 调节炎症反应：间充质干细胞具有强大的抗炎特性，可以通过调节炎症因子的表达和调节T淋巴细胞池来减轻AKI引起的炎症反应。 
4. 促进肾小管上皮再生：间充质干细胞可以通过促进肾小管上皮细胞的再生和修复，加速AKI患者的肾脏恢复。 
5. 减少肾间质纤维化：间充质干细胞治疗可以减少AKI引起的肾间质纤维化，从而改善肾脏的长期预后。 
6. 免疫调节作用：间充质干细胞对不同的T细胞亚群表现出不同的免疫调节功能，可以通过定植于脾脏诱导调节性T细胞产生IL-10而发挥肾脏保护作用。 
7. 来源广泛且免疫原性低：间充质干细胞来源广泛，包括骨髓、脐带和脂肪等组织，获取便捷，不涉及医学伦理学问题。此外，其免疫原性低，可供异体使用，无需配型，这使得其成为治疗AKI的理想细胞。

02.间充质干细胞在不同急性肾损伤模型中的疗效实验研究

间充质干细胞（MSC）在治疗急性肾损伤（AKI）方面的潜力已经在多个实验模型中得到了广泛的研究。以下是一些关键的实验研究和它们的主要发现：（见图1）

1. 缺血再灌注（I/R）损伤模型：I/R损伤是心脏手术、肾切除或肾移植后AKI的常见病因。Lange等人的研究表明，在大鼠I/R诱导的AKI模型中施用MSCs可显著改善肾功能并降低损伤评分。
2. 对比剂诱导的肾病模型：对比剂诱导的肾病是AKI的常见原因之一，甚至会增加慢性肾脏病的风险。Peng等人报告称，人脐带来源的MSCs通过保护线粒体、消除炎症反应、抑制细胞凋亡和促进肾细胞再生，显著减轻了顺铂诱导的小鼠AKI。
3. 脓毒症相关的AKI模型：脓毒症相关的AKI是重症监护环境中常见的危及生命的并发症，占所有AKI病例的近50%。在脓毒症诱导的AKI模型中，MSCs在挽救肾功能和形态损伤方面的有益效果也得到了证实；向盲肠穿刺和结扎的小鼠注射MSCs显著促进了肾小管功能的恢复，表现为血清肌酐和血尿素氮水平的降低。

03.间充质干细胞治疗急性肾损伤患者的临床试验

MSCs在不同AKI模型中减少肾损伤和改善肾功能的有益效果引起了极大的关注，并推动了早期临床试验的开展，以评估MSCs在AKI患者中的应用。以下是一些关键的临床试验及其结果：（见图2）

1. I期临床试验（NCT00733876）：该试验评估了骨髓来源的同种异体MSCs治疗16名心脏手术后AKI高风险患者的安全性和有效性。研究发现，MSCs治疗是安全的，并且在六个月的随访期间没有观察到与MSC相关的严重不良事件。
2. II期临床试验：这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，涉及156名心脏手术后早期AKI患者，旨在确定MSCs是否能减少心脏手术后肾功能恢复的时间。结果显示，MSCs输注没有导致严重的不良事件，但在主要结局指标上，MSCs组和安慰剂组之间没有显著差异。此外，在次要结局指标上，包括全因死亡率和透析需求，两组之间也没有显著差异。

04.改善间充质干细胞治疗效果的策略

尽管MSCs在AKI治疗中显示出潜力，但临床试验结果并不理想，因此需要进一步优化MSCs治疗方案。以下是一些改善MSCs治疗效果的策略：（见图3）

1. 筛选可能从MSCs治疗中受益的患者：通过识别AKI的亚表型和开发新的损伤生物标志物，可以更精准地选择适合MSCs治疗的患者。
2. 遗传修饰以提高MSCs归巢能力：通过遗传修饰，如过表达CXCR4，可以增强MSCs向损伤组织的归巢能力，从而提高其治疗效果。
3. 遗传修饰以提高MSCs存活率：通过增强细胞保护基因的表达，如HO-1、EPO和Nrf2，可以提高MSCs在AKI微环境中的存活率，从而增强其治疗效果。
4. 遗传修饰以提高MSCs旁分泌能力：通过促进MSCs释放更多的生长因子和细胞因子，如HGF、VEGF和IGF-1，可以增强其对AKI的治疗效果。
5. 模拟细胞微环境以增强MSCs的治疗效果：通过缺氧、3D培养或低血清培养等条件，可以增强MSCs的治疗能力。
6. 优化MSCs的制备和给药方案：通过优化MSCs的来源、冷冻保存程序和给药途径，可以提高其治疗效果。

未来展望

尽管MSCs在AKI治疗中的应用前景广阔，但仍存在一些关注和未解决的问题：

1. 长期观察和随访：需要进行长期观察和随访，以评估MSCs治疗的长期安全性和有效性。
2. MSCs与连续肾脏替代疗法（CRRT）的相互作用：需要进一步研究MSCs与CRRT的相互作用，以优化治疗方案。
3. MSCs的标准化：需要建立标准化的MSCs分离、培养和治疗方案，以提高不同临床试验结果的可比性。

结论

综上所述，间充质干细胞在急性肾损伤中的有益作用主要包括：减轻肾脏损伤、改善肾功能、调节炎症反应、促进肾小管上皮再生、减少肾间质纤维化、发挥免疫调节作用，以及其来源广泛且免疫原性低等优势。这些作用使得间充质干细胞成为治疗AKI的一种有前景的治疗手段。不过未来仍然需要开展更多的研究来克服其中的挑战，包括干细胞的长期效果等方面。随着进一步的研究和临床试验，我们有望看到干细胞治疗在急性肾损伤领域带来了的更多成果与希望。

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参考资料：

Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2024;19(2):200-209. doi: 10.2174/1574888X18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.

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