前言：神经退行性疾病是与脑细胞进行性退化有关的中枢或周围神经系统疾病。阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症等常见的神经退行性疾病已被广泛研究。然而，目前的疗法只能减轻症状，并不能改善这些疾病的发病机制。

最近的研究表明，神经炎症、细胞凋亡和氧化应激在神经退行性疾病中起着重要作用。间充质干细胞具有抗凋亡、抗炎和抗氧化作用。因此，研究间充质干细胞的作用及其应用可能有助于成为发现治疗神经退行性疾病的更有效疗法。

近期，国际期刊杂志《Regenerative Therapy》发表了一篇“间充质干细胞在神经退行性疾病治疗中的应用”的临床研究。

在本研究中，我们回顾了使用间充质干细胞成为治疗神经退行性疾病的新方法。

01什么是神经退行性疾病

神经退行性疾病的特点是神经元细胞数量大量减少或神经元功能受损，已成为全世界的主要健康问题。常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷顿病 (HD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。

这些疾病的临床症状有重叠。例如，帕金森病、亨廷顿病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者都有运动系统缺陷，这使得他们很难控制自己的动作。受神经元丢失影响的大脑区域各不相同，并且因疾病而异。但神经元丢失的机制相似。

尽管人们对神经退行性疾病发病机制的理解不断加深，但由于多种因素，治疗方法的发展却滞后，包括缺乏将药物精确输送到病变脑组织的方法、抑制特定的炎症小胶质细胞/星形胶质细胞表型，以及操纵恢复神经信号通路的特定信使蛋白。

02神经退行性疾病和什么原因有关？

神经退行性病变是指大脑和脊髓中的神经元逐渐丧失的疾病状态，这种状态随着时间的推移而恶化，导致功能障碍。这些病变通常涉及以下几个方面：

• 神经元丧失：大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。

• 蛋白质折叠和聚集：错误折叠的蛋白质聚集会导致神经原纤维缠结和斑块，从而导致神经元细胞的细胞毒性。

• 神经炎症：在毒刺激（如蛋白聚集）、感染、创伤性损伤或自身免疫等信号刺激下出现的中枢神经系统炎症。免疫系统（小胶质细胞和巨噬细胞）和星形胶质细胞会试图去除中枢神经系统中的有害刺激，以保护脑功能。在神经退行性疾病中，这个过程可能会出现功能失调。

• 改变细胞信号转导：异常细胞间通信（例如，被中断的突触前输入以及被中断的胞内信号转导）会导致神经退行性疾病发病。

• 获得性衰老/细胞死亡：与凋亡、坏死性凋亡和自噬等细胞死亡通路有关的蛋白突变与神经退行性疾病的进展有关。被中断的凋亡信号转导、线粒体功能障碍、自噬受损以及坏死小体被应激/炎症激活是导致神经元细胞死亡的少数因素。

• DNA和RNA损伤：神经退行性疾病可能涉及DNA和RNA的损伤，这些损伤可能影响细胞的正常功能和存活。

• 能量稳态改变：神经元是人体高度活跃和能量需求旺盛的细胞，能量代谢缺陷参与不同神经退行性疾病的过程。线粒体功能损伤或障碍导致氧化应激，自由电子释放增加，通过蛋白质、脂类和/或ROS攻击引起大分子损伤，这种细胞内改变可以刺激神经元功能障碍，并最终导致细胞死亡。

神经退行性病变的治疗取决于具体疾病的诊断，目前仅有少数几个药物可用于一些神经退行性疾病。研究者正在探索新的治疗方法，包括药物治疗、生活方式干预、基因疗法和干细胞治疗等。

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最近，干细胞疗法因其具有自我修复和再生大脑的能力而备受关注。干细胞对神经系统影响的潜在机制可能超越治疗神经退行性疾病的传统药物。

神经退行性疾病会扰乱大脑的昼夜节律调节。睡眠-觉醒周期和昼夜节律稳态的破坏在神经退行性疾病的生物学机制中起着关键作用。最近的研究报告了昼夜节律调节对干细胞稳态和功能的重要性。改善昼夜节律（睡眠障碍）是利用干细胞疗法治疗神经退行性疾病的一种有前途的策略。

本综述总结了目前对基于干细胞的神经退行性疾病治疗疗法的理解，并强调了昼夜节律睡眠-睡眠障碍的参与以及间充质干细胞 (MSCs) 在抗体药物时代的作用。

03干细胞治疗神经退行性疾病的可行性

用于神经退行性疾病治疗的最常见成体干细胞是间充质干细胞，因为它们采集简单且治疗策略多样。移植后，MSC可以直接迁移到脑病变部位并分化为神经元和神经胶质细胞，从而替换和重建受损的神经元。

到达目标区域后，MSCs会分泌多种调节化学物质，如生长因子、细胞因子、趋化因子和各种酶，它们会强烈调节免疫反应、血管生成和细胞凋亡过程。

间充质干细胞治疗神经退行性疾病的机制

• 免疫调节作用：MSCs具有强大的免疫调节功能，能够减轻过度的炎症反应。它们可以迁移到损伤部位，通过减少炎症的发生和降低炎症状态，有助于直接修复神经回路和激活内源性神经发生。
• 抗细胞凋亡作用：MSCs能够分泌多种生长因子和营养因子，这些因子可以支持宿主细胞的存活，减少细胞凋亡，从而对受损的神经组织起到保护作用。
• 穿过血脑屏障（BBB）：MSC衍生的外泌体可以穿过血脑屏障，有效地将其货物（例如蛋白质、miRNA、脂质和mRNA）递送至受损的脑组织，影响神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中的各种生物过程，如存活、增殖、迁移等。
• 支持血脑屏障完整性：MSCs全身或局部施用可以在患有神经退行性疾病的动物中产生有利的结果，主要是通过支持血脑屏障完整性、引发促血管生成作用、减轻神经炎症和促进体内神经发生。
• 分化为神经细胞：MSCs具有分化为神经细胞的潜力，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，这为神经退行性疾病的治疗提供了新的途径。

此外，MSC的疗法可抑制A1星形胶质细胞的极化，并促进星形胶质细胞向A2表型极化。除了在小胶质细胞和星形胶质细胞极化中的作用外，MSC还显示出作为治疗神经退行性疾病的细胞特异性靶向疗法的潜力。

阿尔茨海默病：AD是一种进行性神经退行性疾病，会导致记忆和认知障碍。

• AD的病理特征与神经原纤维缠结和神经斑块不同。AD的进展可分为三个阶段：临床前期、轻度认知障碍和痴呆期。对于AD患者，神经退行性病变会持续发展直至死亡。

MSCs对AD发病机制的治疗作用已在临床前和临床研究中得到探讨。 

干细胞治疗阿尔茨海默病的机制：

• 研究发现，移植的小鼠神经干细胞通过分泌脑源性神经营养因子(BDNF)来改善认知功能；神经干细胞的其他可能机制包括减轻神经炎症，减少Aβ和tau异常，以及促进动物阿尔茨海默病模型中的神经发生和突触发生。

• 间充质干细胞（MSCs）是最常被研究的干细胞类型，它们基于不同的机制发挥治疗阿尔茨海默病的作用，如神经保护、减少吸入物和tau相关的细胞死亡，以及通过减少促炎细胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎细胞因子(IL-10）。

多项临床试验证实了MSC移植对AD患者的安全性。最常见的不良副作用包括头痛、恶心和呕吐，这些副作用通常并不严重，并会在36小时内消退。尽管如此，仍需要进一步的临床试验来证明MSC的安全性及其对AD大脑的影响。

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帕金森病：帕金森病（PD）是一种慢性、进展性的神经退行性疾病，主要影响运动功能。

• 临床上根据运动迟缓和至少一种运动障碍症状（如僵硬或震颤）来诊断PD。除了运动障碍之外，非运动症状还包括认知障碍、自主神经功能障碍、睡眠-觉醒周期缺陷和抑郁。

PD的神经病理学特征是黑质致密部 (SNc) 神经元丢失和细胞内蛋白质（α-突触核蛋白）积累。神经炎症被认为是PD的一个显著特征。目前，尚无可用的PD治疗方法可以完全终止神经退行性疾病的进展。

干细胞治疗帕金森病的机制：

• 干细胞治疗帕金森病的作用机制包括分泌神经营养因子、免疫调节等。干细胞通过分泌神经营养因子（如神经生长因子）帮助促进神经元的再生和修复，减少细胞凋亡和纤维化，改善神经功能。
• 同时，干细胞能够调节免疫微环境，减少炎症和免疫反应，为受损的神经系统提供一个更有利于恢复的环境。

临床试验结果：北京协和医院神经外科和神经科团队联合开展的“利用人源神经干细胞治疗帕金森病的I期临床研究”取得突破性进展。

这项研究是全球首次通过鼻粘膜移植神经干细胞治疗帕金森病，证明了其安全性和可靠性，参与者显示出了很好的接受度。研究结果显示，没有与ANGE-S003相关的严重不良事件，安全性测试未发现任何安全性问题，脑部MRI显示无肿块形成。

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安全性评估：首都医科大学宣武医院发布的研究结果表明，自体诱导神经干细胞衍生的多巴胺能前体移植治疗帕金森病在人体中的安全性和有效性，为开发用于治疗帕金森的新型细胞药物提供了启示。

肌萎缩侧索硬化症：肌萎缩侧索硬化症（ALS），也被称为运动神经元病（MND），俗称“渐冻症”，是一种罕见病，会导致脑和脊髓中的某些特定神经细胞逐渐死亡。

干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的机制：

• 据报道，在中枢神经系统 (CNS) 中，MSC主要通过控制细胞凋亡和炎症标志物发挥神经保护作用，而不是通过替换死亡的神经元。

尽管在临床前研究中取得了令人鼓舞的结果，但很少有临床研究报告ALS患者的病情有显著改善。因此，需要进一步研究来阐明MSC在ALS患者中的作用。

昼夜节律与睡眠障碍：神经退行性疾病中的神经元丢失会影响调节睡眠-觉醒周期和昼夜节律的大脑区域。睡眠障碍会加速神经元凋亡。许多神经退行性疾病，包括AD、HD、PD和ALS，都与昼夜节律紊乱有关。

研究表明，神经退行性疾病中的神经元丢失会影响调节睡眠-觉醒周期和昼夜节律的大脑区域，睡眠障碍会加速神经元凋亡。昼夜节律受时钟基因调控，时钟基因表达的改变可导致神经退行性变、氧化应激损伤和神经炎症细胞的激活。

• Bmal1缺失与神经退行性疾病：Bmal1作为生物钟的核心基因，其缺失会诱导突触末端退化，增加活性氧形成，并改变线粒体的氧化还原稳态。Bmal1缺失可能会干扰谷胱甘肽系统并降低谷胱甘肽过氧化物酶1 (GPx-1) 的表达，而谷胱甘肽过氧化物酶1可以预防神经退行性疾病。
• MSCs对昼夜节律和睡眠-觉醒障碍的影响：MSC给药可上调抗氧化酶的表达，并可能恢复氧化防御酶系统。临床前和临床研究报告称，睡眠障碍与亨廷顿病（HD）有关，MSC治疗减轻了R6/2 HD转基因小鼠的睡眠障碍。
• PPARγ在神经退行性疾病治疗中的作用：过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）抑制会导致AD和HD等几种神经退行性疾病的动物模型出现神经退行性变。恢复昼夜节律相关基因表达不仅可以减轻PD相关的睡眠障碍，而且还可以通过增加PPARγ活性来改善神经退行性变和线粒体缺陷。

恢复昼夜节律相关基因表达不仅可以减轻PD相关的睡眠障碍，而且还可以通过增加PPARγ活性来改善神经退行性变和线粒体缺陷。这些初步研究为开发神经退行性疾病的治疗方法以及明确 MSCs 对昼夜节律和睡眠-觉醒障碍的影响提供了基础。

间充质干细胞疗法与抗体药物疗法在神经退行性疾病治疗中的对应作用

间充质干细胞疗法（MSCs）和抗体药物疗法在神经退行性疾病治疗中的作用各有特点：

间充质干细胞疗法（MSCs）：

• 神经保护和修复：MSCs能够分化为缺失的神经元或胶质细胞，并在某些诱导条件下激活、活化、归巢至损伤环境，替代损伤细胞。它们通过血液途径或原位移植到神经损伤区域或缺血损伤组织中，可以改善神经损伤表现，提高神经损伤评分。
• 免疫调节：MSCs还具有免疫调节功能，能够通过调节免疫微环境，激活内源性神经干细胞，为损伤区域再生重建提供有利条件。

抗体药物疗法：

• 靶向特定蛋白：抗体药物疗法通过靶向特定的病理蛋白，如在阿尔茨海默病中靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）或在帕金森病中靶向α-突触核蛋白，来减缓疾病进展。
• 激活神经保护信号：例如，清华大学药学院鲁白教授和郭炜博士团队研发的TrkB激活型抗体AS86，在阿尔茨海默病小鼠模型中通过激活海马区TrkB及其下游信号，挽救了记忆缺陷，改善了空间记忆损伤。
• 清除病理蛋白：抗体药物可以通过促进病理蛋白的降解或抑制其聚集来发挥作用。例如，针对α-突触核蛋白的PROTAC（蛋白质降解靶向嵌合体）在体外对α-Syn表现出较好的降解效果。

总结来说，间充质干细胞疗法主要通过细胞替代、免疫调节和神经保护来治疗神经退行性疾病，而抗体药物疗法则通过靶向特定的病理蛋白来减缓疾病进展。两者在治疗神经退行性疾病中都有其独特的作用机制和潜在的治疗效果。

04结论

再生医学和干细胞移植已经发展起来，可以作为神经退行性疾病的替代疗法。许多研究报告了间充质干细胞在治疗各种神经退行性疾病（包括AD、PD、ALS）方面的积极作用。

在本研究中，我们回顾了在临床前和临床研究中使用MSCs的几项成果。MSCs的保护作用可能主要通过其抗炎和抗氧化特性发挥，而不是通过其替代丢失的神经元细胞的能力发挥。

因此，MSC-exos的应用得到了广泛的研究，乐观的结果表明正在取得进展。此外，最近有报道称与神经退行性疾病相关的睡眠障碍是一个新目标。使用MSC-exos的技术可能会带来关于昼夜节律基因介导神经退行性疾病的机制的新发现，并鼓励开发新的治疗方法，以提供更好、更安全的治疗。

参考资料：

Quynh Dieu Trinh, Huynh Nhu Mai, Duc Toan Pham,Application of mesenchymal stem cells for neurodegenerative diseases therapy discovery,Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 981-989,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.09.014.

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