2025年1月3日，北京大学、昌平国家实验室邓宏魁课题组与北京大学关景洋课题组合作在国际知名学术期刊《Nature》上发表了题为“A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。

这项研究不仅揭示了化学重编程体系中的关键表观遗传障碍，还进一步优化了快速化学重编程体系，实现了最短10天即可将人成体细胞诱导为多能干细胞的目标，标志着化学重编程技术的重大进展。

什么是多能干细胞

多能干细胞具有无限自我更新和分化为生物体所有功能细胞类型的能力，是再生医学领域最关键的“种子细胞”。

在治疗方面，多能干细胞有望用于治疗多种疾病，如神经退行性疾病（通过分化为神经元来替代受损的神经细胞）、血液疾病（分化为血细胞）等。

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我国干细胞技术又迎新突破：10天从体细胞到多能干细胞，1型糖尿病治愈提速，更多复杂疾病有望被治愈

如何在体外诱导获得人多能干细胞一直是生命科学领域的重要问题。化学重编程技术利用化学小分子组合有效调控细胞命运，可以逆转已分化的体细胞为多能干细胞，为人多能干细胞的制备提供了全新的策略。

01.化学重编程技术的优势

相较于传统过表达转录因子的重编程策略，化学重编程技术具有突出的优势。化学小分子可以通过直接靶向信号通路和表观遗传因子，以更简单、灵活、可控的方式调控细胞命运，同时还可有效规避传统转基因策略潜在的安全风险。

此外，化学小分子还具有易于大规模合成和标准化生产等优点。化学重编程技术为进一步实现再生医学个性化临床应用提供更多可能性。

02.邓宏魁教授团队的研究历程

邓宏魁教授团队多年来一直致力于化学重编程调控细胞命运的研究。

• 2013年，该团队首次报道仅使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为多能干细胞，开创了一条全新的体细胞重编程路径。
• 2022年，该团队首次建立了利用化学小分子诱导人体细胞重编程为多能干细胞（人CiPS细胞）的技术体系，为人类多能干细胞的制备提供了全新途径。
• 在此基础上，2023年对化学重编程技术进行了首次升级，在诱导效率和诱导时间方面进行了优化，同时建立了满足临床应用需求的人体细胞化学重编程体系。
• 2024年底，该团队报道了利用人CiPS细胞制备的胰岛细胞移植治疗I型糖尿病的临床研究，患者在移植后初步实现了I型糖尿病的功能性治愈。

这一系列研究成果表明了化学重编程技术在再生医学领域治疗重大疾病方面的重要应用价值。

03.本次研究技术的创新点

此次最新的研究成果主要体现在以下几个方面：

1. 发现关键表观遗传障碍：通过对不同个体来源的体细胞进行对比分析，研究团队发现组蛋白修饰相关酶KAT3A/B和KAT6A在难诱导的细胞系中富集表达，对维持细胞身份至关重要。这一发现为解决化学重编程过程中遇到的难题提供了新的思路。
2. 建立快速化学重编程体系：基于上述发现，研究团队成功建立了新的快速人体细胞化学重编程体系，将高效诱导人CiPS细胞所需时间从30天缩短至16天以内，最短仅需10天即可完成诱导。该方法在不同遗传背景、不同年龄的15名个体来源的体细胞上进行了测试，均实现了CiPS细胞的高效诱导，诱导效率最高可达38%。对于此前重编程效率低的供者细胞，利用该快速化学重编程体系可以将16天内的重编程效率提高20倍以上，大大提升了化学重编程技术应用于不同个体的普适性。
3. 解析机制并验证效果：为了深入理解快速化学重编程体系的作用机制，研究团队通过基因表达谱和组蛋白修饰谱的系统分析，发现了抑制KAT3A/B和KAT6A会加速体细胞相关基因的关闭，并促使下一个阶段需要激活的基因增强子区域表观修饰处于更加待激活的状态。这种变化使得这些基因可以在下一个阶段迅速激活转录，从而缩短了诱导时间。单细胞RNA测序分析进一步验证了这一点，表明抑制KAT3A/B和KAT6A能够更快地打破体细胞基因程序，并抑制异常激活的基因，促进了下一个阶段关键基因的快速激活。

04.1型糖尿病治愈提速：干细胞疗法的新希望

1型糖尿病是由于胰岛β细胞受损导致胰岛素分泌不足的疾病，患者因此需要终生依赖外源性胰岛素来维持血糖稳定，这对日常生活造成了极大的困扰。邓宏魁教授团队早在2023年便将干细胞技术应用于1型糖尿病的治疗，通过将患者的体细胞重编程为多能干细胞，继而将这些干细胞分化为胰岛β细胞，从而实现了胰岛功能的恢复。值得一提的是，一名患病长达11年的女性患者，通过这一技术成功摆脱了对外源胰岛素的依赖，达到了功能性治愈的效果。

而这一最新的技术突破，为糖尿病的治愈提供了更加高效的路径。10天以内从体细胞到多能干细胞的快速重编程，意味着患者能够更快获得所需的治疗细胞，加速了治愈过程。同时，新的技术还提高了重编程的普适性，不同个体之间的重编程效率差异被显著降低，尤其是对于一些传统方法中较难重编程的体细胞，新的技术体系成功提高了诱导效率。

这一进展标志着1型糖尿病治疗进入了新的阶段，预计在未来几年内，这一技术将在更多患者中实现应用，并为患者带来更为持久的疗效。

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05.这项技术进步带来的实际应用价值

这项技术的进步远不止于实验室内的科学发现，它具有深远的实际应用价值。

1. 首先，化学重编程利用小分子组合调控细胞命运，这种方法相较于传统的转基因手段更加直接、灵活，并且避免了潜在的安全风险。对于那些难以获取足够数量和高质量多能干细胞的情况，比如某些遗传病患者或老年人群体，这项新技术提供了一种更高效且安全的选择。这意味着更多患者可能因此受益，获得更好的治疗机会。
2. 此外，快速化学重编程技术的应用范围广泛，涵盖了药物开发、疾病模型构建以及再生医学等多个领域。例如，在再生医学方面，该技术有助于科学家们深入理解细胞如何响应损伤信号并启动修复机制，从而开发出针对特定组织或器官损伤的新疗法。

随着研究的不断深入和技术的发展，基于化学重编程原理的新治疗方法有望在未来涌现，为人类健康事业带来革命性的变化。

未来展望

化学重编程不仅仅加速了基础科学研究的步伐，它还有望成为个性化医疗的重要组成部分。通过对个体化样本进行处理，研究人员可以获得与病人自身相匹配的多能干细胞，进而设计出更加精准有效的治疗方案。

更重要的是，《Nature Chemical Biology》期刊配发的文章《A speedy cocktail》强调了这项工作的创新性和潜在影响，预示着一个充满希望的新时代即将到来。

结论

综上所述，邓宏魁团队的研究不仅代表了科学技术上的重要进展，也为改善公众健康水平提供了强有力的支持。

随着更多类似成果的出现，我们有理由相信，未来的医疗服务将会变得更加个性化、高效，最终惠及每一位需要帮助的人。这项技术的广泛应用前景，正引领着我们走向一个更加光明健康的未来。

信息来源：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8

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