据权威统计数据显示,全球范围内患有各类精神疾病的人数正呈现出逐年攀升的态势,双相情感障碍、重度抑郁症、精神分裂症以及自闭症谱系障碍等,已然成为影响大众健康的重大公共卫生问题。仅抑郁症一项,就在西方国家有着极高的患病率,并且是导致社交障碍和自杀行为的重要 “元凶”。
面对如此严峻的现状,现有的治疗方案却存在诸多局限,不过值得庆幸的是,干细胞疗法正凭借其独特的优势和巨大的潜力,在众多科研人员的不懈钻研下,逐步崭露头角,为我们在未来几十年战胜这些精神疾病带来了真正值得期待的希望。
干细胞疗法治疗精神疾病:未来几十年的真正希望
近日,《精神病学前沿》杂志,发表了一篇“干细胞疗法治疗精神疾病:未来几十年的真正希望”的文献综述。
综述评估了干细胞疗法在改善双相情感障碍、重度抑郁症、精神分裂症和自闭症症状方面的应用进展。这些疾病在临床医学中非常普遍,是造成患者心理社会残疾率高的原因。它们都具有共同的生物医学特征,例如复杂多变的遗传基础、对环境变化的显著敏感性以及对其发病机制的了解不足。此外,患者对药物治疗的反应性各不相同,在某些情况下,没有可用的治疗方法。
因此,基于干细胞的再生医学的发展及其与促进神经可塑性的新兴治疗方法的可能结合有望在未来几十年推动神经精神病学的发展。
鉴定出包括人类在内的成体生物体的干细胞,并设计出将成体细胞转化为多能干细胞 (iPSC) 的方法,为医学开辟了一个极其重要的新领域,有助于促进不同病理的诊断和生物学表征,以及治疗此前尚无药理学工具的疾病。
干细胞的特性及获取方式
- 特性:干细胞是未分化细胞,能自我更新并分化为特定细胞谱系,在成人的诸多组织和器官中存在,处于维持 “干性” 的微环境里,正常时可受邻近组织吸引替换受损细胞以维持组织稳态,但再生潜力难以应对病理状况。
- 获取方式:临床实践中,可从骨髓、脂肪组织、脐带血中分离自体或同种异体干细胞,并在体外扩增获取足够数量用于细胞治疗,还可通过体外对成体细胞进行基因重编程开发iPSC,突破细胞数量限制。
干细胞的作用及应用优势
使用干细胞药物的预期有益效果不仅是由于直接替换受损组织,而且还由于释放旁分泌因子和细胞外囊泡(外泌体)与靶组织相互作用(图1) 。事实上,已经发现干细胞递送到环境中的外泌体可以替代活干细胞的使用。干细胞还可用作将药物递送到受伤器官的载体。后者更受青睐,因为干细胞对受损组织的趋向性。在神经系统中,干细胞治疗应用的一个限制是难以通过非侵入性机制克服血脑屏障。
从左到右:1) 干细胞的潜在来源;2) 给药程序;3) 干细胞给药的预期效果。ST,准备输注或植入的干细胞,EX,干细胞释放的外泌体。
细胞或细胞产品鼻腔给药方面的进展可能会避免使用侵入性方法。使用实验动物研究精神疾病的方法有限,但在不同的培养试验中培养的干细胞为神经精神疾病的病理生理基础建模提供了有价值的工具。
因此,干细胞技术的一个补充且同样重要的医学应用是从患者体内获得的iPSC开发三维培养物。这些培养物被称为“类器官”,可以定向分化成特定的组织结构,并允许监测疾病的致病基础并测试其对药物治疗的反应,从而以个性化的方式预测其疗效。
干细胞治疗精神疾病的三方面进展
一、技术进展方面:近年来在获取用于体外模拟精神疾病的神经样细胞上取得重要进展,主要体现在克服诸多方法学限制,例如提高获取细胞的可及性、提升分化效率、缩短分化时间、降低经济成本,尤其在重编程过程中能保留患者细胞的表观遗传特征。并且,神经细胞有多种来源可供选择,像嗅觉神经上皮,通过基因编辑转染谱系决定转录因子的体细胞(成纤维细胞)无需重编程,间充质干细胞以及在条件培养基中生长转分化的循环多能单核细胞也都能获得较满意的结果。
二、综述目的方面:本综述意在总结当下运用干细胞技术改善双相情感障碍(BD)、重度抑郁(MD)、精神分裂症(SQZ)和自闭症谱系障碍(ASD)症状的实际情况。这些疾病在临床医学中较为常见,在 “全球疾病、伤害和危险因素负担研究” 的排名中处于较靠前位置,该研究依据多种指标来估计全球疾病负担。
三、前景展望方面:基于干细胞的再生医学不断进步,其与促进神经可塑性的新兴治疗方法存在潜在结合可能,这为神经精神病学的发展开拓了充满希望的前景。
干细胞治疗神经精神疾病的研究进展
干细胞治疗双相情感障碍
一、疾病概述:双相情感障碍(BD)是一种高流行疾病,全球超1%人口受影响,多见于年轻人,其特征为躁狂与重度抑郁发作交替出现。虽环境因素对其有影响,但遗传起源已被认可,且涉及复杂多变的基因修饰。临床治疗上,几十年来依靠情绪稳定剂(如锂、丙戊酸和拉莫三嗪)减少躁狂发作,不过这些药物作用机制不完全明确,且不少患者对药物无反应。
二、干细胞技术研究治疗双相情感障碍的相关进展
1. 揭示疾病机制及药物作用机制: 利用从BD患者获取的iPSC制成的类器官,展现出与对照组相比重要的分子和结构改变,添加锂可改善这些改变,且能复制患者对治疗的反应性,这对个性化医疗发展意义重大。
2. 发病机制新发现: 类器官技术助力理解BD发病机制,功能和转录研究显示,源自患者iPSC的星形胶质细胞中促炎细胞因子(IL-6)表达及反应增加,提示抗炎治疗有抑制神经炎症的潜在疗效。
调节神经元分化和可塑性的基因(如Wnt/β-catenin信号通路)在BD患者中有所改变,体外试验中Wnt信号抑制剂的影响为治疗开辟了新途径。
微小RNA miR34是BD衍生类器官中受锂影响的靶点,血浆中检测miR34或可作为区分锂治疗有无反应患者的生物标志物。
三、干细胞疗法治疗双相情感障碍的临床试验情况:相较于在发病机制和传统药物治疗方面通过干细胞技术取得的进展,BD的细胞疗法临床试验目前还处于早期阶段。虽有研究中心注册了干细胞与传统情绪稳定剂联合的临床试验,但相关结果暂未公布。
总体来看,干细胞技术在揭示BD的疾病机制等方面有诸多成果,但细胞疗法应用于临床实践尚在起步阶段,有待进一步发展。
干细胞治疗重度抑郁症
重度抑郁症(MDD)是一种多因素精神疾病,其特征是持续悲伤、自尊心低下、对环境刺激失去兴趣,并伴有各种认知和身体症状。MDD在西方国家患病率最高,是社交障碍和自杀行为的罪魁祸首。抑郁症的发病机制涉及遗传、环境和神经生物学因素的复杂组合。遗传易感性起着重要作用,多种基因导致抑郁症易感性,尤其是当与环境诱因(如慢性压力或创伤)相结合时。
从神经生物学角度来看,MDD与关键神经递质系统失调有关,尤其是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺,这些物质对于情绪调节至关重要。最近,谷氨酸系统也被认为与此有关。其他致病性改变包括下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、肠道菌群改变、小胶质细胞和星形胶质细胞对炎症刺激的反应改变以及神经可塑性缺陷。总的来说,这些因素导致了抑郁发作的发生、发展和复发。
现有治疗手段及局限
选择性血清素再摄取抑制剂是治疗MDD的一线药物。然而,由于神经生物学机制不明,至少30%的患者对治疗有抵抗力(难治性抑郁症,TRD)。考虑到疾病的严重性,这种限制使得有必要开发有效的TRD治疗方法。结合不同的疗法和开发氯胺酮、精神动力药物或经颅磁刺激等新型疗法已带来有希望的结果。
干细胞疗法治疗重度抑郁症的研究情况
临床前动物研究:脐带干细胞或脂肪间充质干细胞治疗在小鼠抑郁样行为模型中有积极效果,作用与免疫调节、抗炎特性相关,还能刺激内源性神经发生和神经可塑性、保护神经元。外泌体可取代干细胞的营养作用。
干细胞治疗重度抑郁症的人体初步研究:对16名女性TRD患者进行脐带干细胞静脉注射的试点研究,显示可改善认知障碍、克服常规治疗耐药性。
在人类中,2016年,一项“脐带血细胞对难治性抑郁症患者的治疗效果”初步试点研究对16名女性TRD患者进行了4次脐带干细胞静脉注射 (250 x106个细胞,间隔1周),结果显示认知障碍得到改善,并有助于克服对常规治疗的耐药性。
未来方向:干细胞与有活性神经可塑性的药物结合可能为TRD提供更有效治疗,但干细胞疗法在人类中的应用还需更多动物试验,需评估细胞输注效果、是否需神经移植、抗抑郁药物对干细胞治疗效率的影响及干细胞分化阶段的重要性。目前有3个相关临床试验在 Clintrial.gov 平台处于进行中,但结果大多未公布。
干细胞治疗精神分裂症
1. 疾病概述:精神分裂症是严重且普遍的慢性行为和认知障碍,症状多样,病理生理复杂,涉及遗传和环境因素相互作用,具有高度遗传性。当前治疗方案包括心理社会干预和抗精神病药物,但存在副作用,且近三分之一患者治疗基本无效。
精神分裂症是一种严重且普遍的慢性行为和认知障碍,其临床症状广泛且多样,包括幻觉、妄想、认知障碍和社交退缩。其病理生理学复杂,涉及遗传和环境因素之间的关键相互作用。精神分裂症具有高度遗传性,有数十个基因组位点与该疾病有关。
目前的治疗方案包括心理社会干预和抗精神病药物,但这些药物往往会引起不良副作用;最重要的是,这些治疗对近三分之一的患者仍然基本无效。
2. 研究进展:对SCZ患者神经祖细胞致病性改变的表征是热门研究领域,类器官等体外技术增进了对其分子基础的了解。核心生理致病特征包括兴奋性和抑制性神经元不平衡、线粒体改变致氧化应激增加,神经元分化失调可能源于Wnt信号传导缺陷,且首次精神病发作的患者中存在显示神经谱系标记的循环干细胞失调,或可作为生物学标志物。
3. 干细胞疗法治疗精神分裂症的探索:
临床前研究:单胺类抗精神病药物副作用多且对部分症状疗效有限,促使人们关注干细胞作为潜在新疗法。临床前研究显示,人脐带干细胞单次血管内输注对小鼠安非他明诱导的SCZ相关行为有益,可归因于干细胞的免疫调节作用。此外,间充质干细胞(MSC)的颅内移植和MSC衍生的细胞外囊泡的鼻内递送,也能减轻药物诱导的SCZ小鼠模型中的行为和生化缺陷。
人体研究:目前人体研究仅一项无对照患者的试点研究,2020年,期刊杂志《精神分裂症研究》发表了一篇“功能磁共振成像证实脐带血细胞治疗精神分裂症患者的安全性和有效性”的研究表明。
对15名SCZ患者进行4次脐带血细胞静脉注射,最后一次注射三个月后,fMRI分析显示言语工作记忆环路的前后部大脑皮层活动增加,被认为是诱导神经可塑性的结果。
干细胞治疗自闭症
ASD是一种异质性神经发育疾病,始于儿童早期,并持续终生。ASD的症状包括社交和沟通障碍,以及经常与其他神经精神和非精神疾病相关的重复性刻板行为。
疾病特点
- 发病与病程:始于儿童早期,持续终生,是一种异质性神经发育疾病。
- 症状表现:主要包括社交和沟通障碍,以及重复性刻板行为,且常与其他神经精神和非精神疾病相关。
致病因素
- 遗传因素:遗传风险因素复杂,涉及点突变、大拷贝数变异等各种变异,这些变异可以是遗传的,也可以是自发的。
- 环境因素:肠道菌群失调被认为是该疾病的环境因素之一。
发病机制
- ASD的因果异质性加上临床表型的多变性阻碍了确切发病基础的确定,但其发病机制包括免疫失调、线粒体功能障碍和氧化应激增加。
治疗现状与研究
药物治疗:尽管在基础和临床研究方面投入巨大,但针对ASD核心症状的有效药物治疗设计仍然难以实现。
干细胞治疗自闭症的临床研究:临床前研究与人体试验:过去十年,在动物模型中进行了许多临床前研究,也开展了一些人体临床试验。
干细胞治疗自闭症的效果:除个别研究报告治疗效果不佳外,使用不同方案(鞘内/静脉内)输注脐带血细胞或自体骨髓干细胞可以改善自闭症症状,且没有重大不良事件。在部分研究中,该治疗还改变了脑电图的频谱特征,并改善了白质纤维束成像可检测到的脑结构连接。
2021年,一例“自体骨髓鞘内干细胞移植治疗自闭症儿童的-四例病例报告”的文献综述表明:在4-14岁时,孩子们接受了干细胞移植,没有报告任何即时或晚期不良事件。父母在接下来的一年中观察到症状消失,因此报告自闭症治疗评估清单 (ATEC) 分数有所提高。对于对传统治疗反应不佳的自闭症儿童,在训练有素的医生手中,SCT 手术是一种安全且有前景的治疗选择。
作用机制:上述积极发现很大程度上可以通过干细胞的免疫调节特性来解释,但这是否是唯一的作用方式受到了质疑。
结论和伦理考虑
干细胞治疗神经精神疾病的技术进展与作用机制
干细胞技术通过体外建模虽有局限,但在理解神经精神疾病病理生理学方面成果显著。理论上其使精神疾病受益有两种机制,一是整合到目标神经区域替代缺陷神经元,不过该方法处于初始临床前阶段;二是以治疗为目的的干细胞输注处于更高级研究阶段。
干细胞疗法治疗精神疾病的相关研究情况
多项已发表的试点研究对干细胞疗法改善重度抑郁症(MDD)、精神分裂症(SCZ)和自闭症谱系障碍(ASD)症状的有效性进行了评估,结论显示该方法安全且无严重不良事件。
干细胞疗法治疗精神疾病的作用效果及关联因素
多数研究认为干细胞疗法的效果与免疫调节有关,能保护星形胶质细胞和小胶质细胞免受神经炎症损伤,进而改善神经元功能,此外还存在可促进神经元可塑性的营养作用。并且部分报告指出,源自干细胞的外泌体可替代细胞疗法。
伦理考虑方面
在精神病学中运用干细胞治疗时,关键在于向患者或其法定监护人提供充足的风险/益处信息以获取充分同意,特别是针对缺乏决策能力的患者。
面临的问题与前景展望
目前还没有确定最合适细胞类型或给药方法的可行方案,但回顾的数据令人鼓舞,表明再生疗法单独或与其他治疗方法结合,有望在未来几十年为尚无有效疗法的神经精神病理学问题提供解决方案。
主要参考资料:Villanueva R (2025) Stem cell therapy for the treatment of psychiatric disorders: a real hope for the next decades. Front. Psychiatry 15:1492415. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1492415
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