特发性肺纤维化（IPF）患者肺泡结构丧失，气体传输功能下降，常规抗纤维化疗法无法挽救。近年来临床研究发现，P63+肺基底祖细胞在动物模型中具有修复受损肺上皮的潜力，这需要在临床试验中进一步研究。

近期，以中国同济大学医学院上海市东方医院（以下简称我们）为牵头的机构进行了一项自体P63+肺祖细胞移植治疗特发性肺纤维化：1期临床试验。该临床试验结果发表在期刊杂志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上[1]。

这项重要研究描述了首次在患有特发性肺纤维化的患者身上进行自体p63+干细胞治疗的人体试验，这是一种致命疾病，目前尚无有效治疗方法。临床研究结果提供了令人信服的证据，表明P63+祖细胞疗法可以安全地用于ILD患者，值得进入第2阶段。

首例自体P63+肺祖细胞移植治疗特发性肺纤维化：临床试验开启再生疗法新探索

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明、致死性肺部疾病，以不可逆的肺泡损伤和纤维化为特征，患者通常在确诊后3-5年内因肺功能持续恶化而死亡。

目前治疗手段（如抗纤维化药物尼达尼布、吡非尼酮）仅能延缓肺功能下降，但无法逆转病情或修复受损组织，且存在恶心、腹泻等副作用导致停药风险。因此，基于干细胞（如多能干细胞、成体干细胞）的再生疗法成为研究热点。

研究发现，肺损伤后，表达标志物TP63/KRT5的气道基底祖细胞（P63+祖细胞）可迁移至肺泡受损区域，参与修复屏障形成，并在特定微环境下分化为肺泡上皮细胞。

然而，在IPF中，纤维化灶附近的P63+祖细胞可能出现功能异常，形成发育不良细胞群，可能促进纤维化进程。这种双重作用表明，P63+祖细胞在IPF中的具体机制仍需深入研究，尤其是其在临床试验中的潜在治疗价值与风险需进一步验证。

在2024年的一份对照1期临床试验报告中，自体P63+祖细胞移植治疗了17名患有慢性肺阻塞性疾病 (COPD) 的患者。这些数据表明细胞治疗可以显著改善COPD肺的气体交换功能 (DLCO)。

总之，这些先前的临床前和临床证据鼓励我们在临床阶段进一步测试细胞疗法在肺纤维化疾病中的应用。

“首款干细胞肺新药Ⅰ期结果公布：肺纤维化治疗中实现肺功能实质性提升”

我们在此报告了首例使用自体P63+肺祖细胞产品 (REGEND001) 移植治疗IPF患者的临床试验。

祖细胞是从通过支气管镜刷取的微量健康气道上皮样本中分离出来的。经过3-5周的细胞扩增，产生了多达1亿个P63+肺祖细胞，并通过支气管镜移植到IPF患者的肺部。该临床试验评估了这种新型细胞疗法治疗IPF的安全性和潜在疗效。

方法：我们克隆并扩增了特发性肺纤维化 (IPF) 患者的P63+祖细胞，以制造细胞产品REGEND001，并通过形态学和单细胞转录组分析对其进行了进一步表征。随后，进行了一项开放标签、剂量递增的自体祖细胞移植临床试验。

我们用递增剂量的细胞治疗了12名患者：0.6x、1x、2x和3.3×106个细胞/公斤体重。主要结果是细胞治疗相关不良事件 (AE) 的发生率和严重程度；次要结果包括其他安全性和有效性评估。

自体P63+肺祖细胞产品（REGEND001）制造与移植流程

首先对样本采集与培养：通过支气管镜从IPF患者肺上叶3~5级支气管（避开纤维化区域）获取健康组织样本，利用药物级克隆培养体系选择性扩增P63+祖细胞。

• 污染控制：初代培养加入50μg/mL硫酸庆大霉素，后续传代（2~5代）无抗生素，确保无细菌、内毒素及残留物（图1A）。   
• 纯度验证：免疫荧光/流式分析确认KRT5+纯度>95%，且无致瘤性（图1C，图1补充2A-B）。

(A) 自体P63+肺祖细胞产品REGEND001的制造、质量控制和临床管理示意图。(B) IPF患者取样和受损区域的代表性肺CT图像。绿色圆圈：取样区域；红色圆圈：受损区域。(C) 克隆形成细胞与基底细胞标志物 KRT5（绿色）和P63（红色）的免疫染色。比例尺，30μm。( D ) 不同个体患者（以患者编号表示）表现出不同形态的细胞克隆的代表性图像。

其次进行细胞特性分析：

• 形态与功能关联：细胞克隆形态（圆度）与患者年龄负相关，与肺功能指标（DLCO/FVC/FEV1）正相关（图2A）。
• 单细胞测序揭示培养体系中存在三个功能亚群：维持干细胞特性的C1（65%）、增殖态C2（23%）和具有上皮分化潜能的C3（12%），其中C3细胞与促纤维化基底细胞存在显著转录组差异。

(A) 细胞集落圆度与患者年龄和肺功能的相关性分析。每个点代表一个单细胞集落，每种颜色代表一名患者。(B) 均匀流形近似和投影 (UMAP) 图显示从患者克隆的三个细胞亚群。(C) 代表性细胞标记的特征图。(D) 在三个亚群中鉴定出的差异表达基因的基因本体富集分析。(E) 代表性变异祖细胞标记的特征图。

最后一步丨终产品制备与移植：

• 无饲养层扩增：细胞达85-100%汇合后，用无异种酶TrypLE收获，悬浮于保存剂中（图1补充2D）。
• 冷链运输：48小时内2-8°C冷链运送至临床中心。
• 精准移植：细胞悬液稀释后经支气管镜分次注入中/下叶支气管段（每段3mL），术后仰卧位深呼吸2小时以促进细胞定植。

REGEND001的安全性分析

在基线、REGEND001治疗后1周、4周、12周和24周对患者进行随访，以评估安全性。截至移植后24周，共记录62例I-III级不良事件 (AE)，但未记录IV级和V级AE（表1）。

通过表格记录数据发现，P63+基底祖细胞在所有剂量下均安全且耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性或细胞治疗相关的严重不良事件。

REGEND001治疗后肺功能变化

气体转运功能显著改善

DLCO/VA（核心疗效指标）：高剂量组（1.0~3.3 M）7名患者的DLCO/VA预测值从基线72.06%显著提升至24周84.10%，且剂量依赖性明显（高剂量组vs低剂量组）（图3A、图3—图补充1）。DLCO绝对值及百分比变化趋势一致。

机制推测：DLCO/VA提升可能与有效肺泡-毛细血管表面积恢复相关，但细胞形态（圆度）变化与功能改善无显著关联。

用力肺活量（FVC）稳定或轻微改善

FVC%变化：高剂量组FVC%从基线76.91%微升至24周77.01%，组间差异显著（图3C，图3—图补充1）；3/7患者达到最小临床重要差异（FVC%改善>2%），提示REGEND001可能延缓肺容积下降。

线图展示了患者接受细胞治疗后各项指标的变化情况，每条线代表一位患者，线上标注患者编号，黑色三角形表示患者感染SARS-CoV-2的时间。

剂量依赖性与干扰因素

疗效呈现剂量依赖性，高剂量组对DLCO/VA和FVC的改善更显著。

潜在干扰：高剂量组部分患者在随访期间感染COVID-19，可能削弱治疗效果。

结论：REGEND001高剂量治疗可显著改善IPF患者气体交换功能（DLCO/VA），并可能稳定肺容积（FVC），需注意COVID-19等混杂因素对疗效评估的影响，未来需扩大样本验证长期效果。

REGEND001治疗后运动能力、生活质量及肺CT变化

1. 运动能力显著提升

• 6分钟步行距离（6MWD）：高剂量组患者6MWD从基线平均424米显著增至24周482米（p=0.008），改善幅度达58米，超过临床意义阈值（≥58米为显著改善）。
• 机制关联：与肺功能（DLCO/FVC）改善一致，提示REGEND001可能通过修复肺泡-毛细血管功能间接增强患者运动耐力。

2. 生活质量明显改善

• 圣乔治呼吸问卷（SGRQ）：高剂量组SGRQ评分从基线32.3降至24周25.8（降幅6.5分），超过临床意义阈值（≥6分变化）。评分降低表明患者日常活动受限减少、整体健康感知提升。
• 意义：首次在IPF中观察到再生疗法对生活质量的直接改善，为功能性康复提供新证据。

3. 肺CT结构部分修复

• 蜂窝状病变消退：1M剂量组中两名患者（#303、#305）的HRCT显示下叶蜂窝状病变减少（图4A），三维重建证实下叶病变区域缩小（图4B）。

(A) 患者#305和#303在基线和REGEND001治疗后24周的代表性肺部CT图像。红色圆圈表示蜂窝状病变消退。(B) 患者#305连续CT图像的三维可视化。红色区域表示细胞治疗前后肺部受损区域（网状和蜂窝状）。白色圆圈表示下叶病变消退。

总结：REGEND001高剂量治疗可显著改善IPF患者运动能力及生活质量，并在部分患者中实现肺纤维化结构的可逆性修复（尤其下叶）。疗效呈现剂量依赖性，且与细胞分布机制相关。尽管样本量有限，但结果为再生疗法逆转肺纤维化提供了首个影像学证据，需扩大队列验证长期效果及机制。

REGEND001治疗的展望与启示

1.自体P63+肺祖细胞移植治疗特发性肺纤维化的突破性发现

• 变异祖细胞亚群：首次在IPF患者健康肺叶中发现具有高HOPX（肺泡上皮Ⅰ型标志）和低纤维化基因表达的“变异祖细胞”亚群（C3）。这些细胞与健康供体中的少量变异细胞类似，但显著区别于IPF纤维化区域的促纤维化基底细胞（无DNA损伤/衰老相关基因富集），提示其可能参与正常修复而非纤维化进程。
• 细胞来源安全性：通过精准取材（避开纤维化区域）和培养体系，成功富集正常P63+祖细胞，规避了促纤维化细胞污染风险，为自体移植提供可靠细胞来源。

2. 安全性验证与临床转化基础

• 1期试验安全性：剂量递增试验显示，自体P63+祖细胞移植（最高3.3M剂量）相关不良事件均为轻微且短暂，结合临床前动物数据，证实其肺内移植的安全性。
• 疗效信号初现：高剂量组DLCO/VA预测值提升12.0%，显著优于传统抗纤维化药物（如吡非尼酮治疗24周DLCO%下降1.6%），提示再生疗法可能逆转肺功能衰退趋势。

3. DLCO改善的潜在治疗优势

• 预后意义：DLCO是IPF患者死亡率的核心预测指标，下降≥15%使死亡风险增加3倍。REGEND001治疗后DLCO的显著提升，可能直接关联生存获益。
• 超越传统疗法：现有抗纤维化药物仅延缓肺功能下降，而REGEND001首次实现DLCO的统计学和临床显著改善（+5.4%），为IPF治疗范式从“延缓”向“修复”转变提供可能。

4. 未来方向

• 2期试验推进：中国已启动随机、双盲、多中心2期试验（NCT06081621），旨在扩大样本、引入对照组，验证疗效并探索生物标志物（如细胞亚群比例、克隆形态）与疗效的关联。

总结

REGEND001通过靶向肺再生，突破IPF传统治疗的“不可逆”困局，首次在临床中实现肺功能指标的实质性改善。

随着再生医学和干细胞技术的不断突破，一种以干细胞为核心、实现肺组织修复与再生的新型药品正迎来重大里程碑——即将启动的Ⅱ期临床试验，为肺部疾病治疗带来全新希望。

• 中国临床试验注册中心：CTR20210349。

尽管需进一步验证，但其安全性和初步疗效信号为IPF再生医学开辟了新路径，未来或可联合抗纤维化药物实现“修复+延缓”双重疗效。

参考资料：[1]:Shiyu Zhang, Min Zhou, Chi Shao, Yu Zhao, Mingzhe Liu, Lei Ni, Zhiyao Bao, Qiurui Zhang, Ting Zhang, Qun Luo, Jieming Qu, Zuojun Xu, Wei Zuo (2025) Autologous P63+ lung progenitor cell transplantation in idiopathic pulmonary fibrosis: a phase 1 clinical trial eLife 13:RP102451.https://doi.org/10.7554/eLife.102451.3

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