在当今医学领域，慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）一直是全球范围内的重大健康挑战之一。传统治疗方法虽能在一定程度上缓解症状，但难以从根本上逆转肺功能的持续下降。然而，随着干细胞治疗技术的不断突破，这一局面有望被改写。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗慢阻肺具有显著的潜力和希望。这一颠覆性技术的背后仍存在关键问题：

那么，干细胞治疗慢阻肺的肺功能改善能否转化为长期运动能力提升？是什么机制和原理让干细胞治疗慢阻肺短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗慢阻肺患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗慢阻肺从短期的肺功能改善到长期的运动能力提升，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗慢阻肺的五大机制

一、抗炎与免疫调节作用

抑制过度炎症反应

慢阻肺患者的肺部存在持续的炎症反应，其中中性粒细胞、巨噬细胞和 T 淋巴细胞等免疫细胞会过度活化，并释放大量促炎因子（如 TNF – α、IL – 6、IL – 8）。间充质干细胞（MSCs）等干细胞可通过分泌抗炎细胞因子（如 IL – 10、TGF – β），来抑制这些促炎因子的产生，同时还能调节免疫细胞的功能，进而减轻肺部的炎症损伤。

调节免疫细胞功能

• T 细胞调节：干细胞能抑制 CD4⁺ T 细胞的活化和增殖，促进调节性 T 细胞（Treg 细胞）的生成，从而纠正慢阻肺患者体内的 Th1/Th2 免疫失衡状态。
• 巨噬细胞极化：促使促炎型巨噬细胞（M1 型）向抗炎型巨噬细胞（M2 型）转化，以此降低肺部的炎症水平并促进组织修复。

二、促进肺组织修复与再生

细胞分化与替代

干细胞具有多向分化潜能，在特定微环境下，间充质干细胞、肺干细胞等有可能分化为肺泡上皮细胞（如 Ⅰ 型和 Ⅱ 型肺泡细胞）或气道上皮细胞，进而替代受损或凋亡的肺细胞，修复慢阻肺造成的气道和肺泡结构破坏。

旁分泌效应介导修复

干细胞可分泌多种生长因子和细胞因子，通过旁分泌途径发挥作用：

• 表皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）：能够促进气道上皮细胞的增殖和迁移，加速气道黏膜的修复。
• 血管内皮生长因子（VEGF）：可促进肺血管新生，改善慢阻肺患者肺部的微循环障碍。
• 肝细胞生长因子（HGF）：具有抗凋亡和促进肺泡上皮修复的作用，有助于恢复肺泡的正常功能。

三、抗肺纤维化作用

慢阻肺患者的肺部会出现异常的纤维化反应，成纤维细胞过度活化，细胞外基质（如胶原蛋白）过度沉积。干细胞可通过以下途径发挥抗纤维化作用：

• 抑制成纤维细胞的增殖和活化，减少胶原蛋白的合成。
• 促进纤维化相关细胞（如肌成纤维细胞）的凋亡，从而减轻肺组织的纤维化程度。
• 调节基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMPs）的平衡，降解过度沉积的细胞外基质。

四、抗氧化应激作用

氧化应激在慢阻肺的发生和发展过程中起着重要作用，会导致肺组织损伤。干细胞能够分泌抗氧化酶（如超氧化物歧化酶 SOD），清除体内的活性氧（ROS），减轻氧化应激对肺细胞的损伤，保护肺组织免受氧化损伤。

五、改善肺功能的潜在机制

通过上述多种机制的综合作用，干细胞治疗可能会带来以下肺功能改善：

• 减轻气道炎症和重塑，缓解气道阻塞，使 FEV1（第一秒用力呼气容积）等肺功能指标得到改善。
• 修复肺泡结构，增加肺泡表面积，提高气体交换效率，从而改善患者的缺氧状态。
• 抑制肺纤维化，延缓肺功能的进行性下降，提高患者的生活质量。

干细胞治疗慢阻肺的机制具有多靶点、多途径的特点，主要通过抗炎、免疫调节、组织修复、抗纤维化和抗氧化应激等作用来改善肺组织损伤和功能。尽管目前该领域仍面临诸多挑战，但干细胞治疗为慢阻肺的治疗提供了新的思路和希望。

评估干细胞治疗慢阻肺患者的短期疗效和长期疗效的标准是什么？

一、短期疗效评估标准（治疗后 1~12个月）

短期疗效主要关注治疗后短期内症状改善、炎症控制、肺功能急性变化及安全性。

1. 临床症状改善

• 呼吸困难程度：采用 ** 改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）** 评估，观察患者活动后气短症状是否减轻（如从量表 3 级降至 2 级）。
• 咳嗽、咳痰频率及痰量：通过患者日记或问卷记录症状频率和严重程度的变化。
• 急性加重频率：治疗后短期内（如 3 个月）急性加重次数是否减少（需与治疗前基线对比）。

2. 肺功能指标

• 第一秒用力呼气容积（FEV₁）和用力肺活量（FVC）：通过肺功能仪检测 FEV₁、FVC 及其占预计值百分比（FEV₁% pred），短期疗效可能表现为 FEV₁绝对值或占预计值比例的轻度提升（需排除测量误差）。
• FEV₁/FVC 比值：反映气流受限程度，短期可能无显著变化，但炎症减轻可能延缓比值下降趋势。
• 气道阻力或肺顺应性：通过脉冲振荡肺功能检测，评估气道阻塞或肺弹性的短期改善。

3. 炎症与免疫指标

• 血液 / 痰液炎症因子：检测促炎因子（如 TNF-α、IL-6、IL-8）和抗炎因子（如 IL-10、TGF-β）水平，评估干细胞的抗炎效应。
• 免疫细胞表型：如调节性 T 细胞（Treg）比例、M2 型巨噬细胞极化程度，反映干细胞的免疫调节作用。
• C 反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）：非特异性炎症标志物，短期下降提示全身炎症减轻。

4. 影像学评估

• 胸部 CT 定量分析：
  • 肺气肿程度：通过低衰减区（LAA）百分比评估肺泡破坏改善情况。
  • 气道壁厚度：评估气道重塑是否减轻（如支气管壁面积与管腔面积比下降）。
• 肺灌注显像：利用核医学技术评估肺部血流分布，短期可能显示局部灌注改善。

5. 运动耐力与生活质量

• 6 分钟步行试验（6MWT）：步行距离增加≥30 米通常被视为运动耐力改善的临床显著标准。
• 生活质量问卷：采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）或COPD 评估测试（CAT），评分降低≥2 分提示生活质量短期改善。

二、长期疗效评估标准（治疗后 1 年以上）

长期疗效聚焦于疾病进展延缓、急性加重频率降低、肺功能衰退速率变化及生存获益。

1. 肺功能长期变化

• FEV₁年下降率：对比治疗前后 FEV₁的年度下降速率，理想疗效为下降速率减缓（如从 – 50 mL / 年降至 – 30 mL / 年），提示疾病进展延缓。
• 肺气肿或肺纤维化进展：通过每年胸部 CT 随访，观察肺组织破坏（如肺气肿范围）或纤维化程度是否稳定或减轻。

2. 急性加重与临床结局

• 急性加重频率及严重程度：治疗后每年急性加重次数减少≥50%，或中重度急性加重（需住院治疗）次数显著降低。
• 住院率与死亡率：长期随访中，全因住院率下降或生存期延长（如 5 年生存率提高）是关键疗效终点。

3. 结构修复与再生证据

• 肺泡 / 气道上皮再生标志物：检测克拉拉细胞蛋白（CC16）、表面活性蛋白（SP-A/SP-D）等，提示气道或肺泡上皮修复。
• 肺组织活检（如有）：通过病理染色观察干细胞分化为肺细胞（如Ⅰ型 /Ⅱ型肺泡细胞）的证据，或纤维化组织减少、新生血管形成。

4. 生活质量与功能状态

• 长期生活质量评分：SGRQ 或 CAT 评分持续改善并维持≥1 年，反映症状负担和日常活动能力的持久提升。
• 呼吸困难慢性评估：mMRC 量表评分维持改善，或患者自述活动耐力（如爬楼梯层数）长期提高。

5. 安全性与远期风险

• 致瘤性监测：定期影像学检查（如全身 PET-CT）排除干细胞异常增殖或肿瘤形成（尤其是未分化干细胞的长期风险）。
• 免疫原性与慢性排斥反应：对于异基因干细胞治疗，监测抗供体抗体或慢性炎症反应（如间充质干细胞免疫原性低，长期排斥风险较小）。

干细胞治疗慢阻肺：如何实现从短期的肺功能改善到长期的运动能力提升？

短期疗效：肺功能和影像学检查改善（1-12个月）

临床案例一、

2015年9月5日，福建医科大学在国内期刊《海峡药学》上发布了一篇《干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的临床研究》的研究结果。^【1】

肺功能指标改善：2 例慢性阻塞性肺疾病在应用重组人粒细胞集落刺激因子动员干细胞治疗 2 ～ 3 周期后 CAT 评分、圣乔治评分、COPD 综合评分等生活质量评分及 FEV 1 、FEV 1 / pred改善程度较小。

影像学检查改善：CT 值在 － 1000 至 － 951 比例有所下降，Class4( % ) 亦明显下降，故肺气肿较治疗前好转。附图为双源 CT 肺实质分析软件，深蓝色表示 CT 值在 －1000 至 － 951，治疗后较治疗前深蓝色面积明显缩小。

安全性评估：未出现严重不良事件。

结论：干细胞治疗前与治疗后多次评估对比生活质量评分及传统肺功能检查指标，随访6个月左右，结果提示短期内生活质量评分及传统肺功能检查改善程度小，而应用肺部双源 CT 定性及 CT 值定量分析肺功能提示治疗后肺气肿明显好转，未出现严重不良事件。可以达到干细胞治疗慢阻肺短期疗效的目标。

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临床案例二、

2024年2月14日，同济大学医学院附属东方医院在国际期刊《Translational Medical Sciences》上发布了一篇《P63 ⁺肺祖细胞自体移植治疗慢性阻塞性肺病》的研究结果。^【2】

肺功能指标：细胞移植后 12 周，治疗患者的中位 DLCO 从 2.73 mmol min 增加⁻¹千帕斯卡⁻¹[四分位距 （IQR），2.01 至 3.10] 基线至 3.34 mmol min⁻¹千帕斯卡⁻¹（IQR，2.40 至 3.75）。24 周时，中位 DLCO 维持在 3.20 mmol min⁻¹千帕斯卡⁻¹（IQR，2.15 至 3.79）。Cohen 的 d 值为 0.562（95% 置信区间，-0.123 至 1.248;P = 0.002） 在基线和 12 周 。

（A 和 B） 箱形图描述了干预组中患者 DLCO 绝对值 （A） 和 DLCO% 预测值 （B） 随时间的变化。

圣乔治呼吸问卷 （SGRQ）：细胞移植后 12 周，患者的中位 SGRQ 评分为 53.3 （IQR， 28.0 至 64.0），与基线评分 51.3 （IQR， 37.5 至 66.2） 相似。在 24 周时，SGRQ 降至 44.2（IQR，22.3 至 65.5），基线和 24 周之间的 Cohen’s d 值为 -0.359（95% 置信区间，-1.048 至 0.329），表明 24 周时的生活质量有所改善。

 6 分钟步行距离 （6MWD） 测试：基线时患者的中位 6MWD 为 410 m （IQR，345 至 458），细胞移植后 12 周为 399 m （IQR，255 至 540）。在 24 周时，中位 6MWD 增加到 447 m（IQR，309 至 526），Cohen 的 d = 0.271（95% 置信区间，-0.460 至 1.003）

影像学检查：对于患者 #2902，定量分析显示基线时总体肺气肿面积比为 12.75%，移植后 24 周降至 10.02%。在患者 #8009 中，肺气肿面积比值从基线的 10.85% 下降到移植后 12 周的 9.08%。CT 图像的三维可视化显示，肺气肿的减轻在下叶比在上叶更明显。

安全性评估：胸部连续 CT 扫描在 4 、 12 和 24 周后未发现任何患者出现恶性肿瘤、新病理或肿瘤形成的迹象。在随访期间，任何组均未发生 3 至 5 级不良事件 （AEs）。

结论：干细胞治疗24周后，慢阻肺患者的肺功能指标、影像学检查、生活质量和运动功能均得到改善，且未发生肿瘤或其他严重不良事件。可以达到干细胞治疗慢阻肺短期疗效的结果。

长期疗效：运动能力和生活质量改善（12个月以上）

临床案例三、

2020年1月，土耳其科盖布泽医疗园区医院在国际期刊《Bratislava Medical Journal》上发布了一篇《间充质干细胞对慢性阻塞性肺病症状的改善作用》的研究结果。^【3】

患者在接受 UCTD MSC 治疗前，进行了呼吸功能测试、SGRQ 症状、活动和影响评分以及 6 分钟步行测试 (6MWT)。所有患者均通过静脉输注共 4 剂 UCTD MSC，间隔两周。所有测试均在治疗三个月后重复进行，以评估 MSCs 治疗的效果。

肺功能和临床症状改善：5例患者接受MSCs治疗前，平均FEV1/FVC值为66.9%，治疗后平均FEV1/FVC值升⾄69.58%。

生活质量和运动能力改善：治疗后SGRQ症状、活动和影响评分平均值分别为39.8、60.98和45.18。根据六分钟步⾏测试结果，患者在MSCs治疗前的平均步⾏距离为307⽶，⽽治疗后，患者的平均步⾏距离提⾼到362⽶。

安全性评估：未见严重不良事件。

结论：这项1/2期临床研究表明，共4剂脐带组织来源（UCTD）MSC治疗可能有助于缓解COPD患者的症状严重程度。此外，呼吸功能测试、SGRQ症状、活动度及影响评分以及6分钟步⾏测试（6 MWT）是COPD患者治疗前症状严重程度评估的有效⼯具，试验过程中未见严重不良事件。可以达到干细胞治疗慢阻肺长期疗效的目标。

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临床案例四、

2021年4月28日，越南河内医科大学在国际期刊《Respirology Case Reports》上发布了一篇《自体脂肪干细胞疗法治疗慢性阻塞性肺病：一例病例报告》的研究结果。^【4】

运动能力和生活质量的变化：值得注意的是，接受ADSCs治疗后6个月和12个月，患者的呼吸困难和生活质量均有所改善。6MWT在6个月和12个月的随访中有所增加。同时，CRP几乎没有变化。肺功能在12个月的随访中略有改善。该患者在一年的随访中没有出现任何急性加重。

影像学检查：随访12个月时，定量胸部CT扫描示患者吸入总肺容积略有增加，肺气肿指数无明显变化。支气管壁厚度（WT）的变化以WT、壁面积（WA）及WA百分比（%WA）的减少，以及支气管内径（ID）和管腔面积（LA）的增大来评估。

干细胞治疗一年后，双肺RB1和RB10的WT均减少，LA增加（粗体指数）。

安全性评估：未出现严重不良事件。

结论：自体脂肪组织干细胞移植在改善COPD患者的呼吸困难和生活质量方面是安全有效的。可以达到干细胞治疗慢阻肺长期疗效的目标。

有哪些因素会影响干细胞治疗慢阻肺的疗效？

干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的疗效受多种因素影响，涉及干细胞特性、患者个体差异、治疗方案设计及体内微环境等多个层面。

一、干细胞自身特性

1. 干细胞来源与类型

• 间充质干细胞（MSCs）：
  • 来源差异：骨髓、脂肪、脐带、胎盘等来源的 MSCs 功能存在异质性。例如，脐带 MSCs免疫原性更低、增殖能力更强，且分泌的抗炎因子（如 IL-10、HGF）水平高于骨髓来源 MSCs。
  • 分化潜能：肺部微环境可诱导 MSCs 向肺泡上皮细胞（如 Ⅱ 型肺泡细胞）或气道上皮细胞分化，但不同来源 MSCs 的分化效率不同（如胎盘 MSCs 向肺细胞分化的标志物表达更高）。
• 诱导多能干细胞（iPSCs）：理论上可分化为肺泡祖细胞，但存在致瘤性风险，且免疫排斥反应需通过基因编辑解决（如 HLA 匹配）。
• 胚胎干细胞（ESCs）：因伦理限制和免疫原性问题，临床应用受限。

2. 细胞代数与活性

• 传代次数：低代数（如 P3-P5）MSCs 分泌的旁分泌因子（如血管内皮生长因子 VEGF、表皮生长因子 EGF）更丰富，免疫调节能力更强；高代数细胞可能出现衰老，疗效下降。
• 预处理优化：通过低氧培养、细胞因子刺激（如 IFN-γ、TNF-α）或基因修饰（过表达 HIF-1α 增强耐缺氧能力）可提升 MSCs 在肺内的存活率和修复功能。

3. 细胞剂量与给药次数

• 剂量依赖性：动物实验显示，低剂量 MSCs（如 1×10⁶ cells/kg）可能不足以抑制炎症，而高剂量（如 5×10⁶ cells/kg）可显著减少肺泡破坏，但需警惕过度免疫抑制风险。
• 重复给药：分次给药（如间隔 4 周注射 2 次）可能比单次给药更有效，因 MSCs 在体内存活时间有限（通常 7-14 天），重复输注可维持持续的旁分泌效应。

二、患者个体差异

1. COPD 病情阶段与严重程度

• 急性加重期 vs 稳定期：
  • 急性加重期肺部炎症微环境（高浓度 ROS、促炎因子）可能加速 MSCs 凋亡，而稳定期炎症负荷较低，MSCs 更易定植并发挥修复作用。
  • 研究表明，稳定期患者接受 MSCs 治疗后 FEV₁改善率（约 15%）显著高于急性加重期（约 5%）。
• 肺气肿表型 vs 慢性支气管炎表型：肺气肿患者肺泡破坏更严重，需依赖 MSCs 的分化潜能修复肺泡；而慢性支气管炎患者更需 MSCs 抑制气道炎症，两者疗效可能存在差异。

2. 年龄与基础健康状态

• 衰老相关影响：老年患者体内氧化应激水平高、干细胞归巢能力下降，且肺组织中 SASP（衰老相关分泌表型）因子（如 IL-6、MCP-1）可能抑制 MSCs 功能。
• 合并症：糖尿病患者高血糖环境可降低 MSCs 活性；吸烟史长的患者肺部微环境更恶劣，影响 MSCs 存活。

3. 免疫状态与遗传背景

• 免疫功能紊乱：T 细胞功能缺陷患者（如长期使用糖皮质激素）可能削弱 MSCs 的免疫调节作用；HLA 配型不匹配可能导致异基因 MSCs 被排斥（尽管 MSCs 免疫原性低，但仍有部分患者产生抗供体抗体）。
• 基因多态性：患者自身基因（如 CXCR4 基因变异影响 MSCs 归巢，IL-10 基因启动子多态性影响抗炎反应）可能导致疗效差异。

三、治疗方案设计

1. 给药途径

• 静脉注射：操作简便，但 MSCs 易被肺毛细血管截留（约 80% 细胞滞留肺部），适用于全身炎症调控，但局部浓度可能不足。
• 雾化吸入：直接作用于气道，提升肺部定植效率（如猪模型中雾化给药的肺部细胞回收率比静脉高 3 倍），但需解决细胞在雾化过程中的损伤问题。
• 支气管镜局部注射：精准定位至病变肺段，适用于局限性肺气肿，但属于有创操作，可能引发气道损伤。

2. 联合治疗策略

• 与药物联用：
  • 抗纤维化药物（如吡非尼酮）可改善肺纤维化微环境，增强 MSCs 定植；
  • 吸入性糖皮质激素可能抑制 MSCs 的免疫调节功能，需谨慎联用。
• 物理干预辅助：高压氧治疗可提升肺部氧分压，减少 MSCs 凋亡；肺康复训练可增强治疗后肺功能改善的持续性。

四、体内微环境因素

1. 肺部炎症与氧化应激

• 促炎因子干扰：COPD 患者肺泡灌洗液中 TNF-α、IL-8 浓度高，可诱导 MSCs 向促炎表型（M1 型巨噬细胞样）极化，抵消其修复作用。
• 氧化损伤：高浓度 ROS（如香烟烟雾诱导）可破坏 MSCs 膜结构，降低其分泌 VEGF、HGF 等修复因子的能力。

2. 组织损伤程度与修复能力

• 肺泡隔破坏程度：重度肺气肿患者肺泡数量减少＞50%，MSCs 难以通过分化完全重建肺泡结构，疗效受限；轻度患者可能通过旁分泌促进现存肺泡修复。
• 内源性干细胞功能：COPD 患者肺内 resident 干细胞（如肺上皮祖细胞）数量减少或功能异常，可能影响 MSCs 的 “旁观者效应”（如通过分泌 Wnt 信号激活内源性修复）。

总结

随着干细胞治疗技术在慢阻肺领域的不断探索与突破，我们看到了从短期肺功能改善迈向长期运动能力提升的曙光。多项临床研究表明，干细胞治疗不仅能显著提升患者的肺功能指标，如一氧化碳弥散量（DLCO）和用力呼气量（FEV1），还能有效延长患者的6分钟步行距离，显著改善其生活质量。

未来，随着技术的进一步成熟和临床应用的拓展，干细胞治疗有望为慢阻肺患者带来更加持久和全面的康复效果，帮助他们重获自由呼吸与活力生活的权利。

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参考资料：

1、林亚卿,黄芳,赖清泉,等.干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究[J].海峡药学,2015,27(09):131-133.

2、Yujia Wang et al. ,Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy.Sci. Transl. Med.16,eadi3360(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adi3360

3、Karaoz E, Kalemci S, Ece F. Improving effects of mesenchymal stem cells on symptoms of chronic obstructive pulmonary disease. Bratisl Lek Listy. 2020;121(3):188-191. doi: 10.4149/BLL_2020_028. PMID: 32115975.

4、Nguyen TT, Phan PT, Nguyen BH, Vu TTT, Pham PC, Van Vu G, Nguyen KB, Vu TT, Vu LD, Ngo CQ. Autologous adipose-derived stem cells therapy in COPD treatment: a case report. Respirol Case Rep. 2021 Apr 28;9(5):e00748. doi: 10.1002/rcr2.748. PMID: 33959296; PMCID: PMC8080283.

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