人类细胞重编程技术的出现改变了生物医学研究将人类体细胞去分化和重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）的能力使人们能够研究活的人类细胞和由iPSCs分化而来的组织，包括构成人类大脑的细胞和组织。现在，随着技术的进步，已经能够生成和研究多种来源于患者的神经元和非神经元细胞以及三维脑器官组织。 基于iPSC的研究使人们对许多疾病有了更深入的了解，目前这些方法正越来越多地应用于精神疾病的研究。

近期，国际期刊杂志“Schizophrenia Research”发表了一篇“Harnessing stem cell-based approaches for clinically meaningful discoveries in schizophrenia”（利用干细胞方法在精神分裂症领域取得具有临床意义的发现）的研究综述。

在本期《精神分裂症研究》特刊中，我们将介绍来自多个研究小组的一系列有深度的文章，这些小组正积极利用基于iPSC的方法研究精神分裂症和相关的精神病性障碍。

利用干细胞方法在精神分裂症领域取得具有临床意义的发现

首先介绍了一些文章，这些文章从人类干细胞的角度对精神分裂症的病理生理和致病机制进行了深入的阐述，并指出了当前研究的局限性。随后，编辑导言重点介绍了本期特刊中的两项研究，它们试图解决其中一些局限性。总而言之，这项研究清楚地表明，人类干细胞衍生模型可以为加深对精神分裂症神经生物学的理解和寻找新的治疗策略提供一条充满希望的途径。

1、利用人类干细胞探索精神分裂症的致病机制

Sebastian 等人 (2022)在其综述论文中总结了过去10年发表的研究的一些主要发现，这些研究使用人类诱导多能干细胞来增强我们对精神分裂症中细胞类型特异性影响的理解。从该总结中可以清楚地看出，多种细胞类型在整个发育过程中受到影响，包括：

• 1) 神经祖细胞耗竭，
• 2) 神经发生/神经胶质发生缺陷，
• 3) GABA能中间神经元、海马神经元、多巴胺能神经元、谷氨酸能兴奋性神经元、星形胶质细胞、脑内皮细胞和小胶质细胞的形态改变，这些改变具有功能影响。

最后，这些改变中发现的一个共同特征是氧化应激和线粒体功能障碍，这在使用各种细胞类型的二维细胞培养物以及三维脑类器官中观察到。然而，线粒体功能是否是该疾病的因果或结果仍有待确定。

2、基因组学和干细胞在精神分裂症治疗中的应用概述

Choudhary 等人 (2022)在Sebastian 等人 (2022)的综述基础上，从人类iPSC研究中遗传特征的角度回顾了现有文献。首先，他们强调，已从精神分裂症常见或罕见变异研究中鉴定出超过100个基因组位点，这些位点有望帮助理解精神分裂症的病理生理学。此外，研究也开始通过鉴定差异表达基因和非编码RNA来解析精神分裂症的转录组图谱。虽然这些发现有助于加深我们对精神分裂症遗传基础的理解，但这些基因组变异的致病作用在动物模型中难以重现和复制。

然而，基于人类iPSC的模型，利用二维神经元培养和三维脑类器官，为阐明这些基因组学发现在精神分裂症中的机制意义提供了一条充满希望的途径。例如，已鉴定出涉及WNT信号失调、氧化应激和线粒体功能障碍的关键细胞和分子通路。作者指出，这些研究主要针对具有不同临床表型的不同精神病亚型进行，需要进一步研究利用生物学或行为标记对精神分裂症患者进行临床分层。作者还提出，需要进一步改进人类干细胞建模的方法，以重现更真实的体内脑环境。

3、精神疾病中常见和罕见遗传因素的建模

Muhtaseb和Duan (2022)撰写了一篇及时的评论，探讨了弥合精神疾病遗传学发现与疾病生物学之间差距的迫切需求。为了对精神病学中的疾病机制做出因果推断，作者建议谨慎定义研究问题和实验系统，并着眼于开展严谨且有力的研究。这种方法将使研究人员能够克服文献中目前存在的一些局限性，例如干细胞系数量较少以及单变异/基因研究。因此，建立一个稳健且可重复的疾病模型至关重要，该模型可以通过CRISPR/Cas9基因编辑和/或单细胞多组学方法等新方法进行扩展。

他们还建议通过模拟环境特异性调控、基因与环境的相互作用以及线粒体DNA突变来解释遗传性缺失的功能效应。最后，鉴于精神疾病的多基因性质，作者建议通过在人类干细胞中使用多重CRISPR/Cas9编辑来扰乱网络，从而对个体风险变异/基因进行建模。

4、精神疾病中的线粒体改变

Ni等人（2022）进一步深入研究了线粒体功能障碍在精神分裂症、重度抑郁症和双相情感障碍等精神疾病中的致病作用。为了支持他们的假设，作者对动物和人类研究进行了全面的文献综述，这些研究使用了组织、神经影像学、遗传学和干细胞研究，表明线粒体异常会影响神经元功能，进而表现为大脑行为紊乱。

此外，他们还发现了一系列精神疾病中的线粒体改变，每种疾病的治疗方法可能不同。例如，改善线粒体功能的药物已被证明对一系列精神疾病具有临床益处，并且根据动物研究，这些策略可以起到预防作用。然而，仍需进一步研究以了解线粒体功能障碍在精神疾病中的致病作用并优化治疗策略。

5、精神分裂症的突触功能障碍与认知

Santarriaga等人（2023年）对突触功能障碍在认知障碍中的作用进行了综述，并总结了评估突触功能障碍在精神分裂症中作用的人类干细胞研究。 作者指出，遗传学、尸体解剖、神经影像学和iPSC研究都有证据表明，突触功能障碍可能导致精神分裂症患者的认知障碍。他们表明，iPSC衍生神经元的转录组和蛋白质组数据反映了尸检数据中发现的特征，并与全基因组关联研究的证据相一致。此外，他们承认突触表型存在变异，这可能是由于正在研究的精神分裂症患者属于特定亚型。

他们还指出，利用基于人类iPSC的模型研究与精神分裂症有关联的不同细胞和分子通路（如免疫、线粒体和突触通路功能障碍）的交叉点非常重要。 虽然这些发现令人振奋，但要更好地了解体内外突触功能障碍的作用以及它如何影响精神分裂症患者的体内认知表现，还需要进一步的工作。

6. 22q11.2缺失携带者的临床、神经影像学和分子学考虑

Reid 等人 (2022)在其先导研究中贡献了原创性成果，该研究的对象为由两例临床表型各异的22q11.2缺失携带者（一例被诊断为自闭症谱系障碍、轻度智力障碍和精神分裂症，另一例患有心脏缺陷但无精神疾病诊断）产生的人类iPSC。

基于¹⁸F-DOPA PET成像，两例均显示出高水平的多巴胺合成能力。这些细胞系以及来自神经正常个体的细胞系被用于从干细胞中发育中脑多巴胺能神经元，以更好地了解与多巴胺神经影像学表型相关的分子变化，以及这些变化是否独立于临床表型而发生。作者发现，两例22q11.2缺失细胞系之间存在与多巴胺代谢和信号传导相关的基因表达改变。作者建议，未来的机制研究在选择用于生成干细胞的供体时应考虑临床、遗传和分子信息。

7、利用CRISPR/Cas9编辑ZMYND11在精神分裂症中的生物学影响

Tordai 等人（2024年）发表了一项原创性研究成果，利用人类干细胞模型和CRISPR/Cas9编辑技术研究了新突变在精神分裂症中的作用。作者使用了一个精神分裂症病例-父母三人组，其中精神分裂症患者携带锌指MYND结构域含蛋白11（ZMYND11）的1495C>T无义从头突变。 ZMYND11与精神分裂症相关的生物过程有牵连，在神经元中，它是神经元分化的抑制因子。 研究人员从这三组细胞中产生了海马神经元祖细胞和齿状回颗粒细胞。

作者发现，海马祖细胞形态得以保留，但转录组发生了变化，神经元分化基因上调，细胞粘附基因下调。 作者还发现了功能性改变，在钙成像实验中对谷氨酸的反应性降低就是证明。 这项概念验证研究表明，可以利用人类干细胞模型对精神分裂症的新生突变进行机理研究。

结束语：精神分裂症和相关的精神病性障碍在现象学、多效性、病因、遗传学和基因-环境相互作用方面极其复杂。精神分裂症的全基因组关联研究（GWAS）表明，存在数百种与疾病诊断相关的常见变异，但效应量非常小。对稀有拷贝数变异的研究已鉴定出许多具有强效应量的基因，但这些遗传差异很少见，并不一定能重现绝大多数患者的潜在疾病过程。基于iPSC的细胞模型，结合基因编辑和多组学研究中的尖端方法，为创新实验研究提供了广泛的机会。

然而，导致精神病的人脑中微妙而细微的差异并不适合简单的还原模型。要将干细胞治疗精神分裂症基础研究的最新进展转化为临床上有意义的进展，需要采取多管齐下的合作方式，包括实验室和临床之间的动态交流和合作。更深入地认识临床的复杂性，结合对明确定义的患者的体内和体外平行研究，可以更细致地了解精神病性障碍各个临床领域背后的生物学原理。

参考资料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996424003773#bb0165

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