冠状动脉疾病（CAD）作为全球死亡的首要原因，其病理核心心肌梗死（MI）所引发的心肌细胞不可逆损失和心室重构，仍是当代心血管医学面临的严峻挑战。尽管再灌注治疗和药物干预显著降低了急性期死亡率，却难以逆转心肌纤维化、修复损伤组织或阻止心力衰竭的进展，凸显了当前疗法的根本局限。在这一背景下，间充质干细胞（MSCs） 凭借其独特的自我更新能力、多向分化潜力和强大的旁分泌与免疫调节功能，成为再生医学领域的新希望。

间充质干细胞治疗冠状动脉疾病的新视角：其多靶点作用机制与研究进展

近日，国际分子科学杂志刊发了一篇“间充质干细胞在冠状动脉疾病中的治疗潜力和机制：叙述性综述”[1]。

该综述表明间充质干细胞 (MSC) 疗法已成为难治性或无法进行血管重建的CAD患者一种颇具前景的再生疗法。目前已探索出多种用于治疗CAD的间充质干细胞来源，包括骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）、脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）和脐带间充质干细胞（UC-MSCs）。这些干细胞被研究用于恢复内皮完整性和诱导新生血管形成，尤其是对于表现出明显微血管功能障碍的弥漫性无血管形成的CAD患者。

本综述将全面研究基于间充质干细胞的疗法在血管再通和非血管再通的CAD中的作用，重点关注临床适应症、间充质干细胞来源、剂量水平、给药方法以及主要和次要终点，从而详细评估其在心血管医学中的再生潜力。

什么是冠状动脉疾病 (CAD)

CAD是一种慢性、进展性的心血管疾病，其特征是冠状动脉内形成动脉粥样硬化斑块，导致管腔狭窄和心肌灌注受损。它是全球发病率和死亡率的主要原因，可导致心肌缺血、梗死和心力衰竭。2015年，CAD导致了约900万死亡。心肌梗死幸存者面临复发事件风险增加，其年死亡率是无CAD个体的5到6倍。

虽然CAD指的是冠状动脉的结构性病变，但缺血性心脏病 (IHD) 描述的是由心肌血流受损引起的功能性后果。换言之，CAD是基础的疾病过程，而IHD涵盖了因心肌组织供氧不足而导致的一系列临床表现。CAD的发展是一个涉及内皮功能障碍、脂质积聚、慢性炎症和血管重塑的多因素复杂过程。它受遗传和环境因素影响，包括高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟和慢性炎症（图1）。血管内皮是血管张力、止血和免疫反应的关键调节器。

病理机制：CAD发展源于内皮功能障碍、脂质积聚（泡沫细胞形成）、慢性炎症和血管重塑，受遗传和多种危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等）驱动。关键过程包括内皮功能受损（NO减少）、炎症细胞浸润、细胞因子释放、以及多种信号通路（如抑制的Wnt/β-catenin、活化的非经典Wnt、保护性的Notch、促存活的PI3K/Akt、促纤维化的TGF-β）的参与。表观遗传修饰（如TET2）和基因多态性也影响疾病进程。

斑块演变与临床表现：斑块可稳定增长导致慢性稳定心绞痛，或变得不稳定（薄纤维帽、大脂核）。斑块破裂引发血栓形成，导致急性冠脉综合征（不稳定心绞痛、NSTEMI、STEMI）。临床表现多样，从无症状到典型心绞痛、心肌梗死直至缺血性心肌病和心力衰竭。VSMC迁移形成纤维帽稳定斑块，但巨噬细胞释放的MMPs会削弱纤维帽增加破裂风险。

诊断、治疗与新兴方向：冠状动脉造影是诊断金标准，功能性成像（MPI、CMR、FFR）评估生理意义。治疗包括药物（他汀、抗血小板、β阻滞剂等）、介入（PCI、CABG）以及减轻再灌注损伤的策略（如缺血/药物后适应、靶向GSK-3β、JNK、NF-κB、RAGE的药物）。

除了传统的药物治疗（他汀类药物、抗血小板药和β受体阻滞剂）和介入方法（PCI和CABG）外，再生医学为CAD管理提供了新的治疗策略。来源于骨髓、脂肪组织和脐带等来源的间充质干细胞 (MSCs) 具有自我更新、多向分化和免疫调节等独特特性，使其成为心血管修复的理想选择。随着再生医学的不断进步，MSCs在融入标准CAD和IHD治疗模式方面具有巨大潜力。

间充质干细胞治疗冠状动脉疾病的作用机制

间充质干细胞（MSC）的治疗功效主要归因于旁分泌介导的信号传导、免疫调节相互作用、促血管生成活性和细胞外囊泡分泌，而非直接向靶组织进行谱系特异性分化。这些特性使MSC成为再生医学（包括冠状动脉疾病[CAD]）领域极具前景的工具。

旁分泌介导的组织修复与调节：MSCs的核心治疗机制并非主要依赖其分化为心肌或血管细胞，而是通过分泌大量具有生物活性的分子（生长因子、细胞因子、外泌体）来调节细胞微环境并增强组织修复（图2）。

这些分泌因子作用于受损的心脏组织微环境，发挥多重保护与修复作用：促进新血管生成（如VEGF, FGF-2, IGF-1），改善缺血心肌的血流灌注；抑制心肌细胞凋亡和纤维化（如HGF, IGF-1），减少瘢痕形成；调节细胞外基质重塑，为组织修复创造有利条件。特别值得注意的是，在心肌缺血缺氧环境下，MSCs会上调HIF-1α，进而显著增强促血管生成因子（如VEGF）的表达，更有效地刺激毛细血管新生。

免疫调节与外泌体通讯：MSCs具有强大的免疫调节特性，能够抑制过度的炎症反应，这在CAD（特别是急性事件后）的病理过程中至关重要。它们通过分泌因子调节多种免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的功能，将促炎环境转向抗炎/修复状态，减轻组织损伤。

此外，MSCs分泌的细胞外囊泡，尤其是外泌体，是关键的效应载体。这些外泌体富含microRNA (miRNA) 等调控分子，可被心肌细胞、内皮细胞和免疫细胞摄取。这些miRNA通过靶向调节受体细胞的基因表达网络，精细调控炎症反应进程、抑制细胞凋亡、促进血管生成和细胞存活，协同促进心肌修复和功能恢复，为后续临床应用奠定了基础。

间充质干细胞治疗冠状动脉疾病中的临床应用现状

间充质干细胞在冠状动脉粥样硬化症中的临床应用间充质干细胞疗法已成为治疗冠状动脉粥样硬化症的一种前景广阔的再生方法，尤其适用于不适合采用PCI或CABG等血管再通策略的患者。

目前已开展了大量临床试验，以评估基于间充质干细胞的干预措施的安全性、有效性和机理优势。 这些研究评估了关键参数，如间充质干细胞来源、剂量水平、给药途径、新鲜细胞与冷冻细胞的使用，同时还评估了主要和次要终点，以确定临床疗效（表1）。

骨髓间充质干细胞治疗冠状动脉疾病

骨髓来源间充质干细胞（BM-MSCs）是治疗冠状动脉疾病（CAD），尤其是缺血性心力衰竭（IHF）的重要细胞疗法选择，其核心作用机制主要依赖于旁分泌效应。BM-MSCs通过分泌多种生物活性因子，刺激心脏内源性修复、抑制心肌纤维化、调节免疫反应（减轻炎症）以及促进血管新生。

2023年，一项骨髓间充质干细胞用于心力衰竭治疗：系统评价与荟萃分析临床试验（包括II/III期RCT的荟萃分析）证实，BM-MSC治疗能显著改善患者的心功能指标，如平均提高左心室射血分数（LVEF）约6.37%，增加六分钟步行距离（6MWD）27.86米，并能有效减少心肌梗死面积（如一项研究显示减少18.9%）。这些效果在无法进行常规血运重建的患者中尤为关键，且其抗纤维化和促再生作用优于骨髓单个核细胞。

研究还揭示了BM-MSC治疗的一些重要特性：在非缺血性扩张型心肌病中，一项对比自体与同种异体MSC的试验发现，同种异体MSC可使 LVEF提高8.0%且6MWD增加37分钟，而自体MSC仅使LVEF提高5.4%，且功能无显著改善。这表明，同种异体MSC因其免疫调节特性，可能是一种更可行的现成治疗选择。

大型III期试验DREAM-HF虽未达到主要终点，但其结果极具价值：使用骨髓来源的间充质前体细胞（MPCs）显著降低了心肌梗死或卒中的总体风险（58%），在炎症水平升高的患者中风险降低幅度更大（75%），并观察到LVEF适度改善和心血管事件减少，提示其在炎症驱动的心力衰竭亚组中效果更突出。

这些发现共同强化了BM-MSC疗法在心血管修复中的安全性和再生潜力，并推动了对基因修饰或联合生物材料等策略的探索，以进一步增强其疗效。

脂肪间充质干细胞治疗冠状动脉疾病

脂肪来源间充质干细胞（AD-MSCs）因其易于获取（脂肪组织丰富、分离简单）和强大的再生能力，成为治疗冠状动脉疾病（CAD）和缺血性心脏病（尤其无法血运重建者）的潜力选择。其核心治疗机制与骨髓来源干细胞类似，主要通过旁分泌作用调节免疫反应、促进血管新生（分泌如VEGF、HGF、SDF-1等因子）以及减轻心肌纤维化。

2024年，一项关于“干细胞治疗急性心肌梗死的中远期疗效及安全性：系统评价与荟萃分析”的评价显示，LVEF改善可持续长达36个月，并且有降低重大不良心脏事件风险的趋势，尤其是在细胞培养时间延长和细胞剂量增加的情况下。

具体而言，细胞培养时间超过一周的研究表明，LVEF在6个月时显著增加4.32%，在12个月时增加1.89%，在24个月时增加5.23%。相比之下，细胞培养周期为一周或更短的研究仅在6个月时显示出显著改善。然而，梗死面积的减少并不显著。

此外，至少三项研究显示，接受AD-MSC治疗的患者功能能力有所提高，其中一项研究记录了心绞痛功能分级和心力衰竭症状的主观改善。此外，两项研究观察到梗死后纤维化区域的减少，表明存在细胞外基质重塑。纳入的大多数试验是早期阶段（I 期或II期），样本量小，主要报告替代终点，限制了其检测显著差异的统计效力。

总体而言，AD-MSCs在CAD治疗中展现出明确潜力，特别是在改善心肌灌注和患者症状方面有独特信号，但其确切的临床获益仍需通过设计严谨、规模更大的III期随机对照试验来进一步验证。

脐带间充质干细胞治疗冠状动脉疾病

UC-MSC因其低免疫原性而备受关注。UC-MSC具有强大的抗炎和促血管生成特性，使其成为缺血组织修复的有希望的候选者。与BM-MSC和AD-MSC相比，UC-MSC表现出更高的增殖能力。

2015年，一项研究评估了将UC-MSC注射到为患有慢性完全冠状动脉闭塞的老年患者提供侧支循环的心外膜冠状动脉中的安全性和可行性。参与者被随机分配到三个剂量组之一：低剂量（3×10^6细胞）、中剂量（4×10^6细胞）和高剂量（5×10^6细胞）。在12和24个月时使用99mTc单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 评估心肌灌注。结果显示梗死面积显著减少，LVEF明显改善。

间充质干细胞疗法的给药策略有哪些？

在心血管疾病，特别是缺血性心脏病（IHD）和冠状动脉疾病（CAD）中，间充质干细胞（MSC）的治疗性应用已通过各种给药方式进行了广泛探索。每种方法都有其独特的优势和局限性，影响着MSC的滞留、定植、治疗效果及总体临床结局。

主要的MSC给药方法包括静脉输注、冠状动脉内注射、心肌内注射、皮下移植和细胞片移植。方法的选择取决于目标心肌区域、缺血性损伤程度、MSC的免疫相容性以及临床环境中给药的可行性等因素。

静脉输注（IV）：最常用且非侵入性，操作简便。但最大问题是“首过效应”，大量MSC被肺截留，到达心脏的细胞减少，导致其心脏再生效果不如直接心肌注射。在全身免疫调节方面也弱于皮下或腹腔注射。

冠状动脉内注射（IC）：特别适用于急性心梗（AMI），可将细胞靶向递送至缺血区域。虽早期研究显示其安全性和对心功能的适度改善，但存在细胞滞留率低和微血管阻塞风险。新进展包括使用华通胶MSC（WJ-MSC）、改进技术和IC/IV双途径给药，显著提高了安全性和疗效（改善LVEF、心室重构、心肌灌注），双途径结合了局部再生和全身免疫调节优势。

心肌内注射（IM）：直接注射到心肌，细胞滞留率高，定位精准，对慢性缺血或无法血运重建的患者效果好（促血管、减纤维、改善心功能）。但为侵入性操作，有引发心律失常、心肌损伤、出血等风险。恶劣的缺血微环境也严重限制细胞长期存活。自体和异体MSC应用各有挑战（自体变异大，异体需防排斥和扩增问题）。

皮下移植（SC）：非侵入性，避免了肺截留问题。皮下MSC能形成聚集体，延长旁分泌作用时间，在动物模型中显示出良好的全身免疫调节、促血管生成和心脏保护效果，且体内持久性优于IV。但其对心肌直接修复的作用机制尚不明确，临床应用相对较少。

细胞片移植：一种无支架组织工程技术，将培养成片的MSC移植到心脏表面。能显著提高细胞存活和滞留，有效改善心功能（促血管、抗纤维、增强电耦合）。脐带MSC（UC-MSC）片因低免疫原性成为异体移植的有力候选。挑战在于制备标准化、确保长期存活和优化移植技术。

生物工程支架（新兴策略）：使用胶原、纤维蛋白或聚合物等材料构建支架，为MSC提供结构支撑和良好微环境，提高移植后细胞的存活、滞留和功能（促血管、调节免疫）。支架不仅是递送载体，还能主动调节干细胞活性，增强心肌修复效果，是当前研究热点。

总结与展望未来

MSC疗法已成为治疗冠状动脉疾病（CAD）的一种有前景的再生策略，尤其适用于弥漫性、不可血管重建的缺血性心肌病患者。

核心机制与潜力：MSC疗法靶向CAD的分子病理机制（如内皮功能障碍、炎症、微血管稀疏和不良重构），主要通过旁分泌血管生成因子、抗凋亡/抗纤维化因子及含miRNA的外泌体发挥作用，促进血管新生、保护心肌、调节免疫和减轻纤维化，为无法血运重建的缺血性心肌病患者提供了一种有前景的再生策略。不同来源MSC（如UC-MSC增殖力强、异体适用性好，AD-MSC易获取）效力存在差异，基因工程改造和外泌体疗法可增强其效能。

给药途径影响与创新：给药途径显著影响疗效：心肌内注射（IM）滞留率高、局部改善好但具侵入性；冠脉内注射（IC）能靶向缺血区但存在微栓塞和定植率低风险；静脉注射（IV）利于全身免疫调节但肺截留严重。新型递送策略（如支架负载、工程化外泌体、IC+IV双途径）旨在优化靶向性和效果。MSC外泌体作为无细胞替代品潜力巨大，但缺乏活细胞的环境响应能力。

现存挑战与谨慎：转化面临主要挑战：移植细胞长期存活率低、生产标准化不足、患者反应异质性大。新鲜与冻存MSC的优劣尚无定论。现有临床前模型（尤其在免疫、细胞动力学和合并症方面）存在物种差异，限制了动物数据向人体试验的外推，需谨慎对待。

未来方向与定位：未来将向精准再生治疗发展：基于炎症状态、缺血负荷和合并症等生物标志物对患者分层，选择匹配主要病理机制的特定细胞类型（如炎症选MSC，微血管障碍选CD34+细胞）和给药途径。尽管MSC疗法尚未颠覆CAD治疗格局，但它正通过靶向心肌损伤修复的生物学过程，成为补充和扩展现有策略的关键力量。随着细胞生产、递送技术和临床试验的进步，MSC疗法将在个性化心血管再生医学中扮演核心角色。

主要参考资料：

[1]Patel,T.; Mešić,J.; Meretzki, S.; Bronshtein, T.; Brlek, P.; Kivity, V.; Pancholy, S.B.; Petrović, M.; Primorac, D. Therapeutic Potential and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells in Coronary Artery Disease: Narrative Review. Int.J.Mol.Sci.2025,26,5414. https://doi.org/10.3390/ijms26115414

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