定义、病理与分类：视网膜变性疾病 (RDD) 是一组导致眼球后方感光神经组织——视网膜进行性损伤的疾病，最终引发视力障碍或失明。

其发病机制复杂，涉及遗传、分子、细胞及环境等多因素相互作用，导致感光细胞 (视杆/视锥细胞)、视网膜色素上皮细胞和视网膜神经节细胞等关键细胞逐渐丧失和退化。这些疾病既包括遗传性的（如视网膜色素变性、Stargardt病、Leber先天性黑蒙），也包括后天获得性的（如年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病视网膜病变）。

治疗现状与前景：由于视网膜自身再生能力有限，且目前缺乏能够根治RDD的疗法，开发有效策略以延缓退化或替换丢失细胞成为迫切临床需求。

尽管尚无成熟的临床治疗方法，但基因疗法和干细胞疗法等新兴领域的最新进展，为恢复视网膜结构和功能提供了极具希望的途径；临床前和早期临床研究已显示出令人鼓舞的安全性和有效性初步结果，支持其在应对各类遗传性与获得性RDD方面的巨大潜力。

视力拯救进行时：基因与干细胞疗法突破视网膜退化困境 | 最新临床进展盘点

近日，美国华盛顿特区乔治城大学医学中心眼科的研究人员在国际医学期刊杂志《Stem Cell Reviews and Reports》发表了一篇“基于基因和干细胞的视网膜退行性疾病治疗：进展、挑战和未来方向”的研究综述。

本综述重点介绍了新兴的治疗方法，包括基因疗法和干细胞疗法（图1）。我们还概述了这些治疗面临的挑战，同时强调了可能改变治疗干预格局的未来方向。

基因疗法治疗视网膜退行性疾病

基因治疗为治疗遗传性或获得性视网膜疾病 (RDD) 提供了一种革命性的方法，特别是对于治疗选择有限或没有治疗选择的患者。通过针对遗传根本原因，它为以前没有治疗选择的患者带来了长期且可能治愈的希望。

视网膜基因治疗根据所涉及的突变类型采用各种技术。这些方法包括基因置换或增强、基因编辑、沉默突变基因或引入调节受突变影响的上游或下游通路的基因以增强细胞功能（修饰基因治疗）。

为了将治疗基因递送至靶细胞，视网膜基因治疗采用多种病毒载体，包括腺病毒、腺相关病毒 (AAV) 和慢病毒，以及不同的给药途径（玻璃体内、视网膜下、脉络膜上腔、静脉内、眼球筋膜下和局部）（图2）。选择合适的载体对于基因治疗的成功至关重要。

然而，选择最佳载体可能颇具挑战性，尤其对于AAV而言，由于其4.7千碱基（kb）的包装限制，这通常会限制其在递送与某些RDD相关的较大基因方面的应用。

本节概述了主要眼部疾病（AMD、青光眼、DR、RP、STGD、LCA、USH、CHM、ACHM、LHON、BCD和XLRS），以及它们的相关基因（图3）和相关临床试验（表1），展现了基因疗法在多种疾病中的探索。

RPE：视网膜色素上皮；DR：糖尿病视网膜病变；DME：糖尿病性黄斑水肿；XLRS：X连锁视网膜劈裂症；LCA：莱伯氏先天性黑蒙；RP：视网膜色素变性；CHM：脉络膜视网膜病变；BCD：比埃蒂晶体营养不良症；AMD：老年性黄斑变性；USH：乌谢尔综合征；XLRP：X连锁视网膜色素变性；STGD：斯塔加特病；ACHM：全色盲。LHON：莱伯氏遗传性视神经病变

截至今日，研究人员正在研究多种有望推进视网膜疾病基因治疗的策略，旨在提高安全性和有效性。其中一个关键的关注领域是开发先进的视网膜成像技术，例如自适应光学、微视野测量和OCT血管造影，这些技术有助于识别疾病发生和进展的早期临床生物标志物，从而能够及时干预并保护视觉功能。

干细胞治疗视网膜退行性疾病的研究进展

干细胞疗法是再生医学，尤其是眼科领域中最令人兴奋的研究方向之一，为治疗 RDDs提供了巨大潜力。

基本原理与细胞来源：干细胞具有无限自我更新和分化为多种细胞类型的独特能力。

干细胞疗法旨在通过移植外源性干细胞或激活内源性干细胞来替换或修复功能失调的视网膜细胞（如感光细胞PR、视网膜色素上皮RPE、视网膜神经节细胞RGC），从而恢复视力。

此外，干细胞还能分泌具有神经营养、免疫调节和抗血管生成特性的生物活性因子，创造支持性微环境促进修复。

用于RDD治疗的细胞类型多样，包括：

• 人类胚胎干细胞 (hESC)
• 人诱导多能干细胞 (iPSC)
• 间充质干细胞 (MSC) -来源广泛（骨髓、脐带、脂肪等）
• 神经干/祖细胞 (NSC/NPC)
• 视网膜干/祖细胞 (RSC/RPC)

人类胚胎干细胞（hESC）治疗视网膜退行性疾病

基础研究与分化潜力：hESC因其强大的自我更新和多向分化能力被视为关键资源。研究证实，hESC能成功分化为多种视网膜细胞类型，包括视网膜祖细胞（RPC）、感光细胞（PR）前体、成熟的PR细胞以及视网膜色素上皮（RPE）细胞。移植到动物模型中的这些分化细胞展现出与天然细胞相似的形态、特异性标志物表达和功能性特征，为治疗视网膜退行性疾病（RDD）提供了潜在的供体细胞来源。

目前，全球大多数涉及基于干细胞的RDD疗法的临床试验都围绕hESC衍生的RPE细胞进行（表2）。

胚胎干细胞衍生的RPE细胞移植治疗视网膜退行性疾病

干性黄斑变性（AMD）与斯特格病（STGD）：全球超20项临床试验进行中（如NCT01344993、NCT02463344）。

2016年，Schwartz等人在安斯泰来的支持下，在美国进行了首批获得FDA批准的临床试验（NCT01344993、NCT01345006），将hESC-RPE细胞移植到AMD和STGD患者体内。结果显示患者的视觉功能得到改善，确立了hESC衍生细胞的治疗潜力。

此外，还进行了其他试验，以评估hESC-RPE细胞对AMD（NCT02463344、NCT01691261）、STGD（NCT01469832、NCT02445612、NCT01625559、NCT02941991）和AMD/STGD（NCT02903576）的安全性和有效性。

细胞存活长达3年，未报告肿瘤形成或严重排异。

视网膜色素变性（RP）：法国与中国I/II期试验（NCT03963154、NCT03944239）初步验证hESC-RPE单层细胞的安全性。

挑战与前景：尽管取得显著进展，hESC临床应用仍面临主要挑战，即潜在的免疫排斥风险，通常需要伴随免疫抑制治疗。不过，中国的一项I期试验 (NCT03566147) 正在研究表明同种异体来源的hESC衍生细胞可能具有较低免疫原性，或可减少对免疫抑制的依赖。

间充质干细胞（MSCs）治疗视网膜退行性疾病

间充质干细胞 (MSC) 具有自我更新能力，是多能干细胞，存在于骨髓、脐带和脂肪组织等组织中，可分化为各种细胞类型。MSC的显著优势在于它们不需要免疫抑制，这种独特的特性使其在视网膜疾病等治疗领域具有潜力。此外，MSC还具有抗炎特性，分泌生长因子，并有助于组织再生，使其适用于视网膜退行性细胞治疗。

巴西团队的开拓性研究：巴西Siqueira团队主导了首项针对视网膜色素变性（RP）的自体骨髓干细胞（BMSC）治疗I期临床试验（NCT01068561）。该研究在10个月随访中证实疗法无结构或功能毒性，安全性可靠。

随后，该团队进一步将自体BMSC应用扩展至年龄相关性黄斑变性（AMD）和斯特格病（STGD）患者（NCT01518127），并针对RP开展了多项追加试验（NCT01560715、NCT02280135），为自体干细胞治疗奠定了安全基础。

全球通过多类型干细胞对治疗视网膜退行性疾病的临床探索：除骨髓干细胞外，全球多个团队正积极评估不同来源干细胞的潜力：

• CD34+骨髓细胞（Park团队：NCT01736059、NCT04925687）用于AMD/RP；
• 脐带间充质干细胞（UCMSC）（NCT04315025、NCT05712148）与华通氏胶MSC（WJ-MSC）（III期试验NCT04224207、NCT05800301）治疗RP；
• 人脐带组织干细胞（hUTSC）（NCT01226628、NCT02659098）靶向AMD相关地图状萎缩；
• 自体脂肪来源再生细胞（ADRC）（NCT02144103）探索青光眼治疗。

多中心项目（如SCOTS/SCOTS2系列试验NCT01920867、NCT03011541）则系统验证自体骨髓间充质干细胞（BM-MSC） 在RP中的安全性与有效性。

疾病导向的临床试验布局：针对糖尿病视网膜病变（DR），五项临床试验正推进不同干细胞疗法：

• 诱导多能干细胞（iPSC）（NCT03403699）；
• 骨髓干细胞（BMSC）（NCT01518842、NCT01736059）；
• 骨髓间充质干细胞（BM-MSC）（IRCT201111291414N29）；
• 滑膜干细胞（SMSC）（ChiCTR-ONC-16008055）。

此外，自体BM-MSC（已完成I期NCT02330978）和脐带MSC（NCT04763369等四项新试验）在RP治疗中持续积累安全性与疗效数据。

关键总结：全球临床试验网络正密集探索骨髓、脐带、脂肪、滑膜等多来源干细胞治疗视网膜疾病的潜力，覆盖RP、AMD/STGD、DR、青光眼等主要致盲性疾病。巴西团队的自体BMSC研究为安全性树立标杆，而脐带与华通氏胶来源干细胞因易获取、低免疫原性成为III期试验重点，彰显干细胞疗法向临床转化加速推进的趋势。

诱导性多能干细胞 (iPSC)治疗视网膜退行性疾病与核心优势

iPSC技术通过重编程体细胞获得多能性，兼具ESC的分化潜力，并拥有两大核心优势：来源广泛（患者自体或HLA配型库）和低免疫排斥风险。

在视网膜领域，iPSC已成功分化为视网膜色素上皮（RPE）细胞、感光细胞等关键类型，为个性化移植疗法奠定基础。例如，日本团队利用iPSC-RPE细胞治疗年龄相关性黄斑变性（AMD），证实其可整合宿主视网膜并维持视力。

全球临床试验进展

日本引领了iPSC视网膜治疗的临床转化：

• 自体移植：2013年高桥政代团队完成首例自体iPSC-RPE片移植治疗湿性AMD（UMIN000011929），术后视力稳定且无排斥；

• 异体移植：2017年启动HLA匹配异体iPSC-RPE悬浮液试验（UMIN000026003），5例患者细胞存活超1年，仅1例出现轻度可控排斥。

欧美亚多国紧随其后：英国Moorfields眼科医院完成10例AMD患者研究（NCT02464956）；美国（NCT04339764）、印度（NCT06394232）和中国（NCT05445063）正推进iPSC-RPE治疗AMD的安全性与有效性试验。此外，iPSC疗法扩展至糖尿病视网膜病变（DR），如美国试验NCT03403699探索其修复血管损伤的潜力。

基于祖细胞的疗法治疗视网膜退行性疾病

核心概念与潜力：基于祖细胞的疗法利用比干细胞更特化的神经祖细胞 (NPC) 和视网膜祖细胞 (RPC) 来治疗视网膜疾病（如视网膜色素变性RP和年龄相关性黄斑变性AMD）。

这些祖细胞保留了分化成特定视网膜细胞类型的能力，旨在替换或修复受损组织、维持视网膜健康，并为治疗提供了一种有前景的策略。它们不仅具有分化潜能，还能分泌神经营养因子，支持现有细胞的存活和功能。

神经祖细胞 (NPC) 的应用：NPC源自神经干细胞谱系，具有多能性，可分化为多种神经细胞。

临床前研究和多项临床试验（包括II期NCT00345917、I期NCT04284293、I/II期NCT01632527）已评估或正在评估NPC移植（如胎儿神经视网膜组织、人NPC、人中枢神经系统干细胞）在RP和AMD患者中的安全性和有效性，旨在替换神经元、提供神经保护、建立保护层并改善视力功能。

视网膜祖细胞 (RPC) 的应用与前景：RPC源自胎儿视网膜，能分化成关键细胞（如光感受器PR、视网膜神经节细胞RGC）并整合入视网膜。临床前研究显示RPC移植能阻止疾病进展、恢复视力并改善视网膜功能。

多项临床试验（如NCT02320812, NCT03073733, NCT04604899, NCT02464436, NCT05187104, ChiCTR-TNRC-08000193）正在评估RPC治疗RP和AMD的安全性、耐受性、有效性和视功能改善潜力。

总体而言，NPC和RPC疗法展现出恢复视力的重要前景，但仍需持续研究以验证其在人类中的长期安全性和治疗效果。

结论

基因疗法和干细胞疗法正在深刻改变视网膜变性疾病 (RDD) 的治疗格局，为传统疗法无效的患者提供了新的希望。基因疗法通过精准靶向遗传性或获得性RDD的致病基因突变实现干预；干细胞疗法则利用细胞的再生潜力，通过替换或支持受损的视网膜细胞来恢复功能。

尽管仍面临诸多挑战（如长期安全性、递送效率、免疫相容性、成本及规模化生产），载体设计、基因组编辑（如CRISPR）、生物材料和成像技术等领域的持续创新正不断推动该领域向前发展。随着越来越多的临床试验进入后期阶段，这些前沿疗法有望为RDD患者带来视力恢复和生活质量提升的实质性益处。

参考资料：[1]:Bhat, M.A., Goyal, S. Gene and Stem Cell-Based Therapies for Retinal Degenerative Diseases: Update, Challenges, and Future Directions. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10927-3

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