原发性卵巢功能不全发病原因及治疗方法

介绍：尽管生殖内分泌学领域在过去三十年取得了巨大进步，但我们对导致原发性卵巢功能不全 (POI) 实体的无数机制的理解仍然滞后。最近，POI患者可用的治疗方式有使用激素疗法和干细胞疗法来减轻症状负担并最大程度地减少雌激素剥夺的长期风险，以及使用供卵作为生物学育儿的唯一可行选择。

我们最近回顾了POI的临床表现和诊断。本综述的目的是让读者熟悉最近的进展，这些进展进一步加深了我们对POI的理解，并且在可预见的未来，甚至可能为患有POI的女性提供在各种意义上进行亲生育儿的希望。

背景

POI在总人口中的患病率约为1%，尽管促成这一背景患病率的原因是绝经前癌症幸存者因性腺毒性治疗引起医源性POI的比例不断增加。POI的诊断取决于高促性腺激素性腺功能减退症的证据，即40岁以下月经不规律或无月经的患者的促性腺激素促卵泡激素 (FSH) 血清水平升高和雌二醇 (E2) 水平较低年。当怀疑POI诊断时，应测量两次血清FSH和E2水平，至少间隔1个月；FSH水平持续升高超过25IU/L符合POI。

POI的临床表现差异很大。月经周期的变化（包括延长或错过周期、月经异常或闭经）、雌激素不足的症状（如潮热、盗汗、阴道干涩）以及生育能力低下或不育问题是POI的常见表现。POI已知原因的有限范围总结在表格1。

导致原发性卵巢功能不全的已知原因

X染色体异常           X 染色体缺失、倒位、重复、平衡易位           特纳综合征（XO 和镶嵌）           三重 X 综合征 (XXX)           脆性 X 染色体（FMR1 基因前突变携带者）           DIAPH2 易位           BMP15 变异           PGRMC1 变异       遗传综合征           共济失调性毛细血管扩张症           范可尼贫血           早衰综合征 ( Bloom 和 Werner）           BPES      其他单基因变异      酶缺乏症           半乳糖血症 (GALT)           17 α-羟化酶           芳香 化酶 自身       免疫性           多腺体自身免疫综合征I型和II型           原发性肾上腺功能不全           自身免疫性甲状腺炎           非内分泌疾病（系统性红斑狼疮、恶性贫血和重症肌无力）      传染性           病毒（腮腺炎、巨细胞病毒和水痘）           细菌（结核病和志贺氏菌）           寄生虫（疟疾）       毒素和损伤           化疗（例如烷化剂）           辐射           盆腔手术（卵巢切除术）           吸烟

检查原发性卵巢功能不全需要做什么检查？

建议对原发性卵巢功能不全患者进行检查：阐明潜在病因或确定相关风险或两者兼而有之。

测试	关联
血清激素 促卵泡激素、 促黄体激素、雌二醇 抗苗勒管激素 抑制素B促 甲状腺激素	高促性腺激素性性腺功能减退症是原发性卵巢功能不全 ( POI ) 的诊断标准
基因检测 核型 脆性、智力低下（FMR）	非整倍体/嵌合体/缺失/重复 脆性 X 前突变携带者筛查
自身免疫筛查 甲状腺自身抗体      甲状腺过氧化物酶抗体      甲状腺球蛋白抗体 21-羟化酶抗体	甲状腺功能障碍 的风险 肾上腺功能不全的风险
影像学研究 超声      卵巢窦卵泡计数 双 X 射线吸收测定法      骨矿物质密度	卵巢储备评估 量化骨折的终生风险

治疗原发性卵巢功能不全相关不孕症的方法有哪些？

干细胞疗法与原发性卵巢功能不全

POI的一项激动人心的进展是探索通过残余卵泡拯救进行干细胞疗法。POI患者骨髓移植实现活产；这被认为是由于补充了促进卵巢内生长的环境所必需的因素。一项研究将骨髓来源的干细胞 (BMDSCs) 和外周血单核细胞注射到两组化疗诱导的POI小鼠和免疫缺陷小鼠体内，这些小鼠使用来自反应不佳患者的异种移植卵巢皮质碎片。该研究显示了BMDSC注射后对啮齿动物和人类卵巢组织的许多有希望的发现，包括更高的卵巢重量、更高的排卵卵泡、中期II卵母细胞、双细胞胚胎、活产、雌二醇分泌和卵巢血管化。

最近的另一项研究使用了另一种干细胞来源：将子宫内膜间充质干细胞 (MSCs) 注射到具有化学诱导的 POI 的小鼠体内，导致循环水平更高的抗苗勒管激素（AMH，一种已知的卵巢储备标志物），更多的发育中卵泡，以及更高的排卵率和活产率 46。此外，已经探索了来自其他组织（包括脂肪、脐带血和羊膜上皮细胞）的干细胞的治疗益处。最近的研究已经开始探索干细胞如何通过在化疗诱导的POI模型中使用源自干细胞的外泌体来特异性影响卵巢微环境和恢复卵巢功能。然而，目前尚不清楚旨在预防肿瘤生育人POI的疗法是否将广泛适用于更大的POI人群，包括患有自身免疫性和特发性POI的女性以及POI发生在生命早期的女性。

血小板的血浆与原发性卵巢功能不全

已探索的另一种方法旨在利用卵巢内注射富含血小板的血浆 (PRP) 来增加卵巢内局部生长因子的浓度。由自体血浆制备的卵巢内PRP已被证明可以支持腔前卵泡的活力和生长，并增加回收卵母细胞的数量。被认为通过PRP递送的生长因子包括血小板衍生生长因子 (PDGF)、表皮生长因子 (EGF)、胰岛素样生长因子 (IGF)、转化生长因子bI (TGFb-I)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子 (HGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 。这种基于PRP的组织再生方法已在多种受伤的人体组织类型（肌腱、肌肉和神经）中进行尝试，目的是主要通过促进新血管生成来改善愈合。在一份病例报告中，使用PRP和直接促性腺激素卵巢内注射导致POI患者成功受孕，随后实现活产 。

冻卵与原发性卵巢功能不全

卵巢组织冷冻保存 (OTC)，其中一部分或整个卵巢被移除并冷冻以进行自体移植，对于计划开始化疗或放疗的女性来说，这是一种很有前途的生育力保存预防选择，尤其是对于那些患有癌症的女性在青春期前诊断（因此在控制卵巢刺激卵母细胞冷冻保存之前可以切实可行地实现）。在晚些时候移植解冻的卵巢组织后，计算出80名患者的活产率约为25%；一项回顾性病例对照研究观察了15名原发性卵巢功能不全患者在接受OTC治疗后的卵巢活检，结果显示只有9个卵巢中有卵泡，同时卵泡液睾酮和雌二醇浓度显着降低，这表明在确定可能受益于OTC的原发性卵巢功能不全患者时，谨慎且针对患者的方法至关重要。

结论

原发性卵巢功能不全的病因在很大程度上被认为是特发性的，但遗传学领域的最新进展已经开始揭示复杂的分子通路网络，这些通路对正常的卵巢生物学至关重要，并且可能参与这种异质实体的病理生理学。许多潜在有希望的诊断和治疗方式已经在探索中。新兴测试和工具的总体目标是为那些有POI风险的人提供早期诊断的机会。及时干预可能在原发性卵巢功能不全早期阶段提供可靠而有效的治疗手段。

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