慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、特发性肺纤维化 (IPF) 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 等慢性呼吸系统疾病给全球数十亿人带来了健康负担，并伴随高昂的医疗支出。传统疗法（支气管扩张剂和皮质类固醇）可缓解症状，但对病情进展无效，因此亟需开发新的疗法。新兴疗法旨在治疗这些慢性疾病的潜在机制，既能缓解症状，又能有效治疗潜在疾病。

慢性肺病的治疗方式：从标准疗法到（近期干细胞疗法的突破）带来新进展

近日，Journal of Clinical Medicine（临床医学杂志）在一篇“慢性肺病治疗学的进展：从标准疗法到新兴突破”的文章中，介绍了治疗慢性肺病方法的最新进展，例如针对囊性纤维化突变的基因疗法、更精准靶向的先进药物输送途径，并且重点介绍了旨在替换受损肺组织的干细胞疗法（2024-2025年的研究进展）[1]。

这些进展有可能改善慢性肺部疾病的预后，但也存在诸多挑战，包括缺乏可及性、患者选择不足以及长期安全性等。

慢性呼吸系统疾病对全球健康人群造成经济负担

慢性呼吸系统疾病给全球健康带来了沉重的负担，不仅表现在死亡率和医疗保健费用方面，还严重降低生活质量。

据估计，全球有5.45亿患者患有慢性阻塞性肺病 (COPD) ，约有3.39亿患者患有哮喘。特发性肺纤维化 (IPF) 尤其具有破坏性，患者的中位生存期仅为2-5年，而急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 占全球重症监护病房 (ICU) 入院患者的近10%。此外，哮喘患者的预期寿命减少约9年，在美国，COPD 相关费用每年超过500亿美元，主要是由于住院治疗。

慢性呼吸系统疾病的持续性症状与生活影响

除了经济和死亡率影响之外，慢性肺病的临床负担还明显体现在影响日常生活的持续性症状中。COPD、哮喘、特发性肺纤维化 (IPF) 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者常常会出现反复呼吸困难、慢性咳嗽咳痰和运动耐量降低，所有这些都会限制日常活动并造成心理困扰。对于哮喘患者，无法控制的呼吸困难和频繁发作往往会导致住院治疗和预期寿命缩短。

同样，对于COPD患者，进行性气流受限和反复发作会导致致残性呼吸困难和疲劳，从而降低功能能力。对于特发性肺纤维化 (IPF) 患者，持续性干咳和呼吸困难加重与较差的临床结果密切相关。总之，这些因素凸显了对创新的、针对患者分层的治疗方法的迫切需求，这些治疗方法不仅可以改变疾病进展，还可以减轻症状负担（表1）。

传统治疗局限与创新方向

现有疗法已接近生物学极限：长效支气管扩张剂仅降低26%的COPD发作风险，吸入激素减少约25%哮喘发作。新兴生物制剂虽将重度哮喘发作减少50%，但对IPF等纤维化疾病仍处研究阶段。环境暴露（如空气污染）加剧疾病早发与流行，推动技术革新需求。小分子药物再利用、CRISPR工程细胞疗法及AI药物研发平台成为优化治疗的新方向（图1）。

长期COVID的叠加挑战

最近的数据强调了在慢性呼吸系统疾病流行病学中考虑COVID-19后症状（长期 COVID）的必要性。超过1/3的COVID-19康复者出现持续三个月以上的症状，呼吸困难尤为突出，可能与肺纤维化及微血管损伤相关。

长期COVID可能加重哮喘、COPD等基础病，增加管理难度。肺部康复与个性化呼吸训练可部分缓解症状，但未来需通过生物标志物识别高风险人群，并针对异质性制定个体化干预策略，以应对这一新兴健康威胁。

目前治疗慢性呼吸系统疾病的标准疗法

药理学方法的核心地位与局限性：支气管扩张剂是慢性阻塞性肺病（COPD）治疗的基石，β受体激动剂和抗胆碱能药物通过松弛气道平滑肌可使用力呼气量（FEV1）提高约16%。

甲基黄嘌呤类药物（如茶碱）因成本低仍在资源匮乏地区使用，但其治疗窗狭窄限制了安全性。吸入性皮质类固醇（ICS）可减少50%-90%的轻中度哮喘发作，但长期使用可能引发全身性副作用（如肾上腺抑制）。

针对中重度COPD患者，LABA/LAMA/ICS三联疗法通过协同作用改善生存率，但仍无法逆转疾病进程。此外，吸入器依从性差及长期全身性激素治疗带来的骨质疏松、感染风险等问题，凸显了现有药理学策略的瓶颈。

生物制剂的突破与挑战：单克隆抗体通过靶向IgE、IL-5等通路革新了重症哮喘治疗，但在COPD中疗效有限且成本高昂。特发性肺纤维化（IPF）的标准疗法仍以吡非尼酮和尼达尼布为主，因多数生物制剂临床试验未达终点。

患者对生物制剂的反应差异显著，部分人群获益突出而另一些无效，这推动了对预测性生物标志物的探索，以实现精准分层治疗。目前，生物制剂的潜力尚未完全释放，尤其在纤维化疾病领域仍需突破性进展。

非药物干预的多元化发展：非药物干预是慢性肺病管理的重要补充。肺康复、氧疗及患者教育构成传统支柱，而新型设备疗法（如支气管热成形术）通过物理手段改善症状和预后，为难治性患者提供新选择。

这些干预措施强调个体化方案，尤其在控制呼吸困难、提升运动耐量方面作用显著。随着技术进步，电疗法等创新手段的临床潜力正在加速验证，为非药物治疗开辟更广阔的应用场景。

新兴治疗慢性呼吸系统疾病的方式

肺上皮是抵御环境损伤的关键保护屏障，在损伤后具有显著的修复和再生能力。上皮祖细胞（如气道基底干细胞和远端肺泡祖细胞）通常处于静止状态，但在损伤后能够非常迅速地被激活，并通过谱系限制性分化重建组织完整性。实验模型和临床观察已经分离出某些再生途径，但持续性化生状态和纤维化重塑的适应不良修复是慢性损伤的常见结果，例如在慢性阻塞性肺病、肺纤维化和长期COVID-19中。

通过基于干细胞的疗法、基因编辑和选择性调节修复信号通路来刺激肺再生是呼吸医学领域一个令人兴奋的前沿领域，其治疗策略可能与药物和生物疗法相结合。

小分子药物的精准化探索与挑战：下一代小分子药物正聚焦于特定炎症和纤维化通路，旨在提升靶向性与疗效。例如，NLRP3炎症小体抑制剂通过抑制关键炎症信号减轻肺部炎症，自分泌运动因子抑制剂在临床前模型中展现抗纤维化潜力，而上皮钠通道（ENaC）抑制剂可修复慢性肺病中的粘液清除功能。此外，小分子诱导缺氧策略在神经系统疾病模型中的成功为肺部应用提供了新思路。

• 然而，开发这类药物面临重大挑战：需平衡靶点特异性与脱靶风险，且许多临床前有效的候选分子因难以转化而折戟。这些问题凸显了优化药物设计与验证体系的迫切性。

单克隆抗体的靶向扩展与局限：单克隆抗体通过精准靶向炎症介质革新了呼吸疾病治疗。双特异性抗体技术推动抗IL-5、抗IgE药物显著减少哮喘发作，抗C5a抗体则在脓毒症相关ARDS和COVID-19中进入临床评估，而针对整合素的抗体可能调节IPF中的TGF-β通路。

• 尽管疗效显著，高昂成本与可及性不足限制了广泛应用。此外，长期使用的免疫原性风险及部分患者应答不足的问题仍未解决。

基因与RNA疗法的前沿突破与障碍：基因编辑和RNA技术为呼吸系统疾病提供了根治潜力。CRISPR-Cas9成功修复囊性纤维化的CFTR突变，吸入性脂质纳米颗粒递送系统提升了肺部基因治疗的可行性，而RNAi通过沉默病毒或促炎因子（如microRNA-21拮抗剂抑制IPF纤维化）开辟新路径。基因和RNAi疗法的临床障碍包括成功且安全地递送至靶细胞、脱靶效应和免疫反应。

• 需要进行长期研究来评估这些疗法的持久性和安全性。

间充质干细胞治疗慢性呼吸系统疾病的临床进展（2024-2025年）

根据2024-2025年公开的临床研究进展，间充质干细胞（MSCs）在慢性呼吸系统疾病治疗中展现出显著突破，尤其在慢阻肺、哮喘和肺纤维化领域取得重要成果。

一、慢阻肺治疗：从机制探索到临床转化

P63阳性肺前体细胞的突破性成果：2024年2月，同济大学左为团队与钟南山院士合作的研究中，28例Ⅱ-Ⅳ期慢阻肺患者接受干细胞治疗后，肺一氧化碳弥散能力（DLCO）提升18.2%，6分钟步行距离增加30米以上，且无严重不良反应。该成果首次证实肺再生策略的临床价值，为干细胞治疗标准化提供了范例。

脂肪间充质干细胞治疗慢阻肺的III期试验启动：哈佛大学主导的RESPIRE III期多中心试验（2025年4月启动）旨在评估脂肪来源MSCs（AD-MSCs）对中度慢阻肺患者的疗效，此前I/II期数据显示其肺功能改善显著优于传统疗法。这项III期随机多中心试验旨在评估一种可能改善肺功能的替代疗法。

吉美瑞生细胞治疗落地海南：首例干细胞治疗慢阻肺病患者顺利完成2025年3月24日，吉美瑞生再生医学集团（以下简称“吉美瑞生”）在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区成功启动了气道基底层干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）项目，并完成了首例患者的细胞回输治疗。

同一时期，中国海南博鳌乐城发布干细胞治疗定价体系（如慢阻肺单次疗法15万元），并建立准入标准，推动临床应用规范化。

慢性呼吸领域新进展：源品生物科研项目再获IND批准

2025年4月24日，国家药品监督管理局正式批准源品生物自主研发的1类生物制品——“人羊膜间充质干细胞注射液”临床试验（IND），适应症为慢性阻塞性肺疾病（COPD）。这是继该产品在中重度急性呼吸窘迫综合征领域取得临床批件后，在呼吸系统疾病治疗领域的又一里程碑突破，为国内超1亿慢阻肺患者点燃生命新希望。

个性化治疗新方向：土耳其马尔马拉大学研究发现，针对慢阻肺不同表型（如慢性支气管炎型），MSCs可显著降低T细胞凋亡率并提升淋巴细胞活力，提示基于病理特征的个体化方案将成为未来趋势。

二、哮喘治疗：从临床试验到真实世界应用

2025年，世界干细胞杂志发表了一篇“Asthma and stem cell therapy”（干细胞治疗哮喘）的文章。

文章指出迄今为止，临床试验数据库中已注册了四项采用SC疗法治疗哮喘的早期临床研究，其中三项为1期试验 ( http://clinicaltrials.gov )（表2）。值得注意的是，其中两项试验中脐带MSC是主要使用的 MSC类型，而四项试验中的三项正在评估的同种异体MSC表现出强大的免疫调节特性。

正如预期的那样，MSC主要通过静脉途径给药（两项试验），而一项试验采用了鼻内给药。值得注意的是，这些研究并非旨在排除治疗的潜在不良反应，包括不受控制的MSC增殖、血管内给药后发生的血管阻塞以及注射MSC的异常分化。尽管如此，在MSC用于哮喘治疗和其他临床应用之前，必须在动物模型上优化MSC的剂量、剂型、给药途径、频率和适应症。

基于这些发现，目前正在进行人体临床试验，以评估SC作为哮喘和其他疾病治疗的安全性和有效性。

三、肺纤维化治疗：自体干细胞的创新应用

2025年3月，以中国同济大学医学院上海市东方医院（以下简称我们）为牵头的机构进行了一项自体P63+肺祖细胞移植治疗特发性肺纤维化：1期临床试验。该临床试验结果发表在期刊杂志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上。

结果显示：肺容量（FVC）和小气道功能指标（FEF75、FEF50）显著改善；高分辨率CT显示纤维化区域缩小，肺容积增加；患者呼吸困难缓解，运动耐力提升。该研究首次验证了自体基底干细胞在重度纤维化中的修复潜力。

这项重要研究描述了首次在患有特发性肺纤维化的患者身上进行自体p63+干细胞治疗的人体试验，这是一种致命疾病，目前尚无有效治疗方法。临床研究结果提供了令人信服的证据，表明P63+祖细胞疗法可以安全地用于ILD患者，值得进入第2阶段。

四、间质性肺病：全球首例干细胞治疗间质性肺病临床试验成功！

2025年5月，据合肥晚报、澎湃新闻等多家权威媒体报道，上海市第六人民医院呼吸与危重症医学科任涛教授团队，成功完成了全球首款“诱导多能干细胞（iPSC）衍生的基因修饰间充质干细胞注射液”用于治疗间质性肺病患者的临床输注。

首例受试者为53岁女性。4月29日，研究团队顺利完成了NCR101干细胞的静脉输注。令人欣慰的是，患者术后状态良好，未见任何不良反应。

未来创新治疗慢性呼吸系统疾病的方向

个体化治疗与精准器械革新：未来呼吸系统疾病治疗将深度整合精准医疗技术，例如搭载AI算法与传感器的智能吸入器，可实时监测患者肺功能并动态调整药物剂量，从而在症状恶化时优化支气管扩张效果、降低急性发作风险。

与此同时，靶向生物制剂和基因疗法将基于生物标志物谱实现个体化给药，精准匹配患者病理特征，在提升疗效的同时减少副作用，全面改善生活质量。

数字健康驱动的主动管理模式：人工智能与远程医疗的融合将重塑疾病管理范式。通过分析电子健康档案、可穿戴设备及影像数据，AI预测算法可提前预警病情恶化趋势，指导医生实施早期干预。这种主动管理模式不仅能减少急诊与住院需求，还可增强患者对自身病情的掌控力，推动治疗从被动响应向预防性管理转型。

非药物干预的协同整合：支气管热成形术等非药物疗法通过调控气道神经活性与结构重塑，成为药物方案的重要补充。此类设备疗法针对气道高反应性的深层机制，与个体化药物治疗结合后，可在症状控制、功能恢复等方面实现叠加获益，为制定多维度的综合管理策略提供新路径。

成本效益与公平可及性探索：创新疗法的推广需兼顾临床价值与现实可行性。未来研究需聚焦成本效益评估及实施路径优化，尤其在资源有限地区需建立公平的报销政策与标准化临床指南，确保前沿技术惠及所有患者。

通过平衡疗效、可及性与经济负担，医疗系统可最大化减轻患者症状负担并提升整体治疗公平性。

总结与展望

慢性肺部疾病的治疗已从传统“一刀切”模式迈向精准化、分层的个体医疗时代。以支气管扩张剂和ICS为基础的标准化疗法仍是轻中度患者的基石，而生物标志物驱动的靶向治疗（如抗IL-5生物制剂）及联合用药策略（LABA/LAMA/ICS三联疗法）显著改善了重症患者的预后。

然而，对于难治性病例或存在结构性肺损伤的患者，干细胞疗法的突破性进展为疾病修饰提供了全新可能——间充质干细胞通过抗炎、免疫调节与组织再生三重机制，或将成为逆转肺功能衰退的关键。

临床实践中，结合生物标志物分层、数字健康工具的预测能力及阶梯式治疗策略，可动态优化方案，平衡疗效与安全性。未来，干细胞疗法与人工智能、基因编辑等技术的深度融合，有望进一步突破治疗瓶颈，实现从“控制症状”到“修复损伤”的跨越，最终重塑慢性肺病的管理范式。

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参考资料：[1]Brewer KD, Santo NV, Samanta A, Nag R, Trotsyuk AA, Rajadas J. Advances in Therapeutics for Chronic Lung Diseases: From Standard Therapies to Emerging Breakthroughs. J Clin Med. 2025 Apr 30;14(9):3118. doi: 10.3390/jcm14093118. PMID: 40364149; PMCID: PMC12072883.