1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）是一种自身免疫性疾病，其特征在于胰岛β细胞被破坏，导致胰岛素绝对缺乏。近年来，随着对间充质干细胞（MSCs）研究的深入，MSCs因其独特的生物学特性，如自我更新能力、多向分化潜能以及免疫调节功能，在T1DM的治疗中展现出巨大潜力。本文将探讨MSCs重复移植治疗T1DM患者的疗效及其评估。

糖尿病（DM）是当今全球范围内对人类健康构成重大威胁的一种慢性疾病，其影响广泛且深远，不仅限于血糖水平的异常升高，还包括对全身多个器官系统的微血管造成的损害。

尤其是1型糖尿病（T1DM），这种类型的糖尿病多发于儿童和青少年时期，起病通常非常突然，病情进展迅速。T1DM是由免疫系统错误地攻击并破坏了胰腺中负责生产胰岛素的β细胞所引起的，导致患者体内几乎完全丧失了胰岛素的生产能力。

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目前1型糖尿病的治疗挑战

1型糖尿病 (T1D) 的特征是产生胰岛素的β细胞逐渐且不可逆地丧失。一旦确诊，T1D患者需要终生注射外源性胰岛素。

虽然强化胰岛素治疗可以改善血糖稳态，但它无法取代胰岛的高度专业化工作，也无法抑制残留β细胞的自身免疫性破坏。保留残留β细胞功能与血糖波动的减弱以及慢性糖尿病并发症风险的降低相关 。

因此，阻断自身免疫攻击、保留甚至恢复内源性β细胞功能一直是T1D长期以来寻求的解决方案。

什么是间充质干细胞？

间充质干细胞（MSC）是非造血性多能细胞，可从各种组织（包括骨髓、脐带 (UC) 和脂肪组织）获取。由于MSC具有可塑性、免疫调节、抗炎和归巢到受伤部位的能力，因此被广泛研究用作治疗组织退化和免疫相关疾病（如移植物抗宿主病、成骨作用、心脏病和克罗恩病）的细胞疗法。

此外，MSC易于扩增以产生足够的细胞数量，具有免疫特权，不会产生同种反应，与其他类型的干细胞相比，伦理争议较少；因此，MSC已广泛应用于6000多项临床试验。

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干细胞重复移植的意义与必要性

尽管单次MSC输注已经在改善T1DM患者的血糖控制方面显示出一定的效果，但是为了获得更持久稳定的治疗效果，有必要探索MSC的重复给药策略。

之前研究显示 多次注射MSCs可延长其在胰腺组织中的存在时间并显示出更长时间的作用。此外，在我们针对T1D进行的MSC移植试点试验中，接受单剂量MSCs的受体者的C肽水平在三个月后呈下降趋势（数据未显示）。

因此，我们决定修改基于MSC的免疫疗法，并将疗程增加为间隔三个月的重复移植。本研究的目的是评估一次重复同种异体脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗T1D患者的安全性和有效性。

间充质干细胞重复移植治疗1型糖尿病患者疗效评估

2022年南京某三甲医院在行业期刊《干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于脐带间充质干细胞重复移植治疗1型糖尿病的临床研究成果。这是一项非随机、开放标签、平行组前瞻性研究。间充质干细胞（MSCs）分离自健康捐赠者的脐带 (UC)。共招募了 53名1型糖尿病患者，其中包括33名成人期 (≥18岁) 发病患者和20名青少年期发病的1型糖尿病患者。（见图1）

方法：27名受试者（MSC治疗组）接受了同种异体UC-MSCs的初始全身输注，随后在3个月时重复治疗，而对照组26名患者仅接受基于强化胰岛素治疗的标准治疗。

本研究报告了1年随访的数据。主要终点是临床缓解，定义为空腹和/或餐后C肽水平较基线增加10%。次要终点包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的变化以及每日胰岛素剂量。

结果

01.疗效评估

在1年的随访结束时，MSC治疗组中11名接受者维持临床缓解 (11/27, 40.7%)，而对照组的临床缓解率明显较低 (3/26, 11.5%)。事后功效分析表明，评估临床缓解差异的功效为68.4%。

此外，对照组中没有一人实现无胰岛素治疗，三名接受MSC治疗的成年人实现了无胰岛素治疗。三名接受MSC治疗的成年人中有两名在第一次移植后3个月内实现胰岛素依赖，另一名接受者在第二次移植后6个月实现无胰岛素治疗。

MSC治疗组的HbA1c水平显著下降，在3个月时达到最低水平（6.6 ± 0.8%），但随后逐渐上升，在6个月和12个月时分别达到6.9±1.1%和7.3±1.3%。在随访期间，MSC治疗个体的平均每日胰岛素剂量需求相对稳定。（见图2）

通过标准餐耐量测试评估残留β细胞功能。MSC治疗组显示空腹和餐后C肽的降低程度减弱，但无统计学差异。

对于MSC治疗组的个体受试者，27名受试者中有11名空腹C肽增加，10名餐后C肽增加。另一方面，在26名对照受试者中，仅6名出现空腹C肽升高，5名出现餐后C肽升高（见图3）。

考虑到T1D的异质性，我们根据发病年龄重新评估了亚组中残留β细胞功能。

在成人发病的T1D（≥18岁）中，对照组的餐后C肽平均水平下降，但MSC治疗组的餐后C肽平均水平升高。调整基线水平后，MSC治疗组的餐后C肽变化比例显著高于对照组。

02.与临床缓解疗效相关的因素

对照组和MSC治疗组均出现临床缓解；因此，首先在整个研究人群中分析了促成因素。

• 多变量逻辑回归分析进一步证实，接受MSC治疗的受试者实现临床缓解的可能性是接受常规胰岛素治疗的受试者的四倍。
• 此外，BMI较高和基线空腹C肽较低的受试者更有可能实现临床缓解。

为了进一步探讨影响MSC治疗效果的潜在因素，所有接受MSC治疗的个体根据临床缓解的程度进行分组。

• 与1年随访时未达到缓解的接受者相比，达到缓解的接受者的基线空腹C肽水平显著较低，HbA1c水平和输注的MSC数量相对较高。(见图4）
• 根据逐步前向选择，空腹C肽和输注MSCs数量与实现临床缓解独立相关。

03.不良反应

• 3名成年接受者分别在MSC输注后1.5、17和20小时出现轻度发热，最高温不超过38.3°C。
• 其中2名接受者在第二次移植时发热，另1名接受者在第一次移植时发热。发热具有自限性，所有接受者在接受MSC治疗后24小时内均痊愈，未使用任何退热药或抗生素。
• 其他接受者对移植过程耐受良好。未出现死亡、血栓形成、严重感染或过敏反应等严重不良反应。
• 在第一年，所有接受者均未诊断出肿瘤或慢性感染。他们中也未出现高血糖酮症酸中毒或辅助性低血糖发作。

讨论

这是首项研究1型糖尿病青少年和成人重复全身输注UC – MSC可行性与耐受性的报告。随访1年，MSC治疗组40.7%的参与者临床缓解，约为对照组的2.5倍，表明UC – MSC可保护β细胞功能。

此前先导试验及其他相关试验表明，MSC治疗似乎安全且有利于β细胞保存，但实现胰岛素独立较难。本研究将临床缓解定义为空腹或餐后C肽增加10%以上，发现重复UC – MSC输血后临床缓解率显著提高，且有3名接受者实现胰岛素独立，而对照组无，这表明MSC治疗策略可改善内源性胰岛素分泌，与之前试验的差异可能源于研究设计、受试者特征、MSC来源和剂量不同。

次要终点事件中，对照组C肽水平下降，MSC治疗组C肽水平有改善趋势但无统计学意义，两组HbA1c水平和胰岛素剂量无差异，这可能是因为糖尿病基本护理相当。

本研究中UC – MSC重复输注，3名接受者轻度发热但24小时内恢复，无严重不良事件，青少年和成人耐受性良好。UC – MSC治疗效果存在异质性，本试验发现入组时空腹C肽水平低且HbA1c水平高的受试者更可能临床缓解，且UC – MSC数量对治疗结果影响大，未来应探讨最佳剂量和疗程。

结论

据我们所知，这项试验首次证明，一次重复静脉注射同种异体UC-MSC对患有1型糖尿病的患者是可行且安全的。此外，它还提供了证据，表明与单纯的标准治疗相比，这种疗法可能有利于在诊断后的第一年内保持内源性β细胞功能。

总之，这项开创性的研究为T1DM的治疗提供了新的思路和方法，也为后续相关工作的开展奠定了坚实的基础。随着更多临床数据的积累和技术的进步，相信我们离实现T1DM的根本治愈又近了一步。

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参考资料：

Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3

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