国内间充质干细胞与免疫细胞疗法临床转化的进展、挑战与方向

细胞疗法，包括基于干细胞的再生和工程化免疫细胞平台，已在治疗退行性疾病、免疫相关疾病和肿瘤方面展现出显著疗效。然而，低植入率和有限的长期疗效仍然是转化的关键障碍。

近日，厦门大学药学院转化医学研究中心在国际期刊杂志《Int. J. Mol. Sci》上发表了一项近年来“细胞治疗临床试验概述：进展、挑战和未来方向”的文献综述[1]。

本综述通过分析了全球已发表的临床成果，揭示了退行性疾病的治疗取得了显著进展（西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 评分改善了40-60%，肿瘤学改善了78%。

我们建议结合传统中药 (TCM) 的生物活性化合物，通过上调CXC基序趋化因子受体 (CXCR4) 和线粒体生物合成来增强细胞活力。尽管在机制上有所突破，但转化障碍包括有限的中医药验证（72%缺乏单细胞组学）和监管失调。未来的努力应优先考虑随机试验和标准化中医药细胞治疗方案，以连接发现和临床转化。

细胞治疗：对抗癌症负担的新范式与中国进展

严峻现状与治疗瓶颈：全球癌症负担沉重（年新发超2000万例），约半数患者因耐药或复发面临死亡风险。传统化疗和靶向药疗效已达瓶颈且副作用严重。

细胞治疗的优势与挑战：细胞治疗（改造或利用细胞进行精准靶向/再生）在早期临床试验中展现出显著疗效，被视为精准医疗的范式转变。它主要分为干细胞疗法（多向分化、旁分泌、免疫调节）和工程化免疫细胞疗法（如CAR-T），应用于退行性疾病、肿瘤、再生等领域。然而，其长期安全性、产业化瓶颈和伦理问题仍需通过严格的监管（如ATMPs要求）和精心设计的临床试验来解决。

本综述的目标与重点：本文聚焦中国在细胞治疗领域的进展，特别是间充质干细胞（MSCs）和免疫细胞疗法的临床研究，旨在：

• 总结其安全性和有效性证据。
• 展示在治疗复杂疾病方面的突破。
• 探索其背后的生物分子作用机制。
• 特别关注传统中药与细胞治疗联合应用的潜在创新方向。

细胞治疗临床试验实践中的挑战与解决方案

核心挑战与框架：细胞治疗临床试验在遵循严格规范（如GCP）的同时，面临独特的管理与执行挑战。申办方虽建立质量体系和风险管理，但研究机构和主要研究者（PI）在实施层面仍存在诸多困难。

受试者选择与知情同意：主要针对难治性疾病（如血液肿瘤），风险高（如CRS、长期安全不确定性），需严格评估风险获益比，避免作为未经标准治疗患者的首选。患者身体状况（尤其是标准治疗失败者）和耐受性评估至关重要。需全面、清晰的知情同意过程，确保患者理解试验流程和潜在风险。未成年人试验需在成人数据基础上单独设计。

细胞来源、采集与合规性：

• 采集：技术成熟，但作为质量源头需评估患者状态影响。方案需明确采集条件（健康状态、检验指标、复检规则）以平衡风险与治疗可能性。采集后需冷链运输。
• 来源与合规：自体细胞：强调采集条件与运输。异体细胞： 需供者知情同意，严格审查存储资质和安全性文件，关注微生物污染风险。

基因修饰细胞：PI需与申办方确认来源与合规性，关注基因编辑方式的风险，方案需包含长期随访评估潜在毒性。

制剂运输、储存与使用：要求远高于常规药品/器械。机构需提前沟通储存要求并准备相应条件（空间、设备）。接收时严格核查（数量、规格、温度记录）。申办方需明确细胞稳定性及可接受的短暂温度偏移（超温）极限。研究者用药前需充分准备并记录。

不良事件（AE）管理：机制复杂且认知有限，风险类型因疗法而异（如CAR-T的CRS/ICANS），需分级分类管理。临床前数据难以预测风险，要求PI和研究团队具备深厚专业知识与经验，并接受充分培训以早期识别和处理（尤其SAE）。恶性疾病患者AE发生频率高、归因难，申办方需加强药物警戒和风险沟通。研究者持续培训和经验交流对提升AE管理能力和试验质量至关重要。

中国细胞治疗临床格局：进展、挑战与CAR-T主导地位

发展驱动力与研究现状：中国细胞治疗的发展受hESCs（1998）和hiPSCs（2007）两大里程碑发现的推动。为准确描绘格局，本研究聚焦于严格按药品法规注册的临床试验。通过针对性检索（关键词：“干细胞”和“细胞注射液”）及严格筛选，截至2025年5月14日，确定了172项有效细胞治疗临床试验。

主要类别与分布：这些试验主要分为两大类：间充质干细胞（MSC）治疗（57项）和免疫治疗（115项）。在免疫治疗领域，CAR-T疗法占据绝对主导地位（96项，占免疫治疗试验的55.81%，占总试验的55.81%），凸显了其在血液肿瘤研究中的核心地位（图1）。

（按细胞类型分类）：CAR-T细胞96项临床试验，T细胞7项临床试验，自然杀伤细胞（NK）2项临床试验，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）5项临床试验，树突状细胞（DC）3项临床试验，嵌合抗原受体-自然杀伤细胞（CAR-NK）2项临床试验。

此外，显著问题是儿科试验严重缺乏（仅5项，占2.91%），根源在于更高的安全/伦理要求、家长顾虑及商业动力不足（市场小、成本高、设计复杂）。作为积极应对，国家药监局（NMPA）已将儿科药物（包括细胞疗法）纳入优先审评和加速审批的绿色通道。

干细胞试验（n=57）：退行性疾病（图2）占59.65%（n=34），包括糖尿病并发症、骨关节炎和缺血性中风等。

免疫细胞试验（n=115）：40.87%（n=47）针对血液系统恶性肿瘤，CAR-T疗法专注于CD19+B细胞恶性肿瘤（63.83%，n= 30/47）。

在干细胞类型分析中（图3），人类干细胞来源多样，脐带间充质干细胞（UCMSC）占35项（44.2%），因其获取方便、应用广泛。

研究阶段与安全性关注：中国当前的细胞治疗临床试验主要集中在早期阶段（I/II期占88.95%），反映出对治疗安全性初步评估的高度重视。研究规模可观，累计细胞输注量巨大（>1900亿个），涉及患者超过1200名，并进行了较长时间的随访（中位18个月）。

不良事件整体概况：

• 总体发生率：汇总分析显示细胞治疗总不良事件发生率约为19%。不同疗法差异显著，例如嗅鞘细胞+BMSC组合疗法不良事件率最高（55%），而胚胎干细胞疗法最低（2.33%）。
• 常见类型：短暂性发热是最常见的不良反应，主要与静脉输注相关，具自限性（24小时内出现，48小时内自行消退）。给药部位局部反应（疼痛、肿胀等）在局部注射中可达12%。
• 特殊事件分布： 在特定疾病（如脊髓损伤的MSC治疗）中，背痛、脑膜刺激征和脊髓软化报告率高。值得注意的是，CAR-T疗法显示出较高的特定严重不良事件发生率，尤其是CRS（68.2%）和ICANS（21.4%）。

严重性与归因：

• 严重不良事件（SAEs）：如血栓、感染、器官毒性等发生率较低。
• 归因：发生的SAEs多与操作过程或患者原有疾病（合并症） 相关，较少归因于细胞产品本身。
• 严重程度：关键的是，未报告4级（危及生命）或5级（死亡） 的不良事件，表明在可控范围内未发生治疗相关死亡。

细胞疗法治疗7种特定疾病的临床进展和治疗效果

01、骨关节炎

骨关节炎（OA）：骨关节炎以进行性软骨退化、滑膜炎症和软骨下骨重塑为特征，影响全球超过5亿人，其中衰老和肥胖是主要危险因素。其分子发病机制包括软骨细胞代谢失调、线粒体功能障碍以及促炎细胞因子（例如IL-1β、TNF-α）升高，这些因素会导致细胞外基质分解。

MSC通过修复软骨细胞中功能障碍的线粒体，减轻氧化应激、细胞衰老和凋亡，从而促进软骨再生。外泌体在介导MSC的治疗作用中发挥着关键作用（图4）。

MSCs通过旁分泌抗炎细胞因子（例如IL-10、TGF-β）、外泌体miRNA介导的分解代谢途径（例如MAPK/NF-κB）抑制以及线粒体转移来恢复软骨细胞的生物能量，从而减缓骨关节炎 (OA) 的进展。一项研究表明，hUC-MSC衍生的外泌体 miR-199a-3p通过抑制丝裂原活化蛋白激酶4/核因子κB信号通路来缓解骨关节炎 (OA)。

本研究结果表明，通过hUC-MSC-Exos递送miR-199a-3p可能成为治疗骨关节炎 (OA) 的一种新策略。

大量临床试验表明，干细胞疗法可显著缓解症状，且不良反应较小（表1）。

临床试验表明，关节内注射MSC（10–100×106个细胞）可在12个月时使WOMAC评分提高40–60%，高剂量组在MRI上显示软骨再生增强。此外，它还能改善关节功能，带来长期治疗益处。

然而，挑战依然存在：

(1) 治疗结果因人而异，一些患者对治疗没有反应；

(2) 治疗费用高昂，通常需要多次注射才能见效；

(3) 如表1所示，由于转录因子SOX9和COL2A1高表达，因此主要选择那些表现出优异软骨发生分化能力的ADMSC。

02、神经退行性疾病

神经退行性疾病的负担与核心病理：帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和缺血性卒中（IS）等神经退行性疾病是全球重大健康负担（占伤残调整寿命年12%）。

它们具有不同的核心病理机制：PD涉及α-突触核蛋白聚集和多巴胺能神经元丢失；AD由Aβ斑块、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症驱动；IS则由缺血-再灌注损伤引发兴奋毒性、氧化应激和血脑屏障破坏。

MSCs通过多种机制发挥治疗潜力：

• (1) 诱导巨噬细胞/小胶质细胞极化为抗炎、促修复的M2表型（涉及PGE2、TSG-6、PR/GR通路）；
• (2) 调节星形胶质细胞功能（兼具神经保护和炎症平衡）；
• (3) 连接先天与适应性免疫；
• (4) 分泌抗凋亡因子；
• (5) 促进血管生成修复血脑屏障；
• (6) 潜在的局部神经细胞替换。其外泌体（如通过WTAP/RPL9通路）也展现保护作用。

干细胞治疗帕金森病和缺血性脑卒中的临床证据和现状

帕金森病：2025年5月22日，《自然》（Nature）杂志以“细胞疗法的新进展”为主题，将封面交给了两项令人振奋的帕金森病临床研究。这两项研究各自独立验证了干细胞移植治疗帕金森病的安全性，并初步展示了治疗效果。这无疑标志着帕金森病治疗领域迈出了关键性的一步。

缺血性脑卒中：干细胞移植治疗IS在安全性方面展现出良好前景。表2显示，治疗策略因疾病阶段而异：急性期优先采用静脉/动脉内注射（目标：快速减轻炎症，无需细胞长期植入）；慢性期则倾向于脑内直接移植（目标：实现细胞植入和长期修复）。

03、细胞治疗在2型糖尿病及并发症中的应用：机制、疗效与未来方向

疾病负担与MSC治疗潜力：T2DM是全球主要的慢性代谢疾病（占糖尿病病例90-95%），是心血管疾病、肾病等严重并发症的关键风险因素。其核心病理机制是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。MSCs凭借其分化潜能（可生成胰岛素生成细胞）、免疫调节和抗炎特性，成为治疗T2DM及其并发症的极具前景的新策略。

临床证据与现存挑战：2019年的临床研究（如结合高压氧治疗）证实MSCs能有效改善血糖控制（如降低HbA1c），效果可维持一定时间（如长达1年），并有成功改善患者血糖和胰岛素抵抗的案例。

然而，一个关键瓶颈是治疗效果的持久性不足——部分研究中HbA1c的降低只是短暂的，长期维持疗效面临挑战。

未来发展方向：为克服局限并提升疗效，研究重点聚焦于：

• 优化MSC疗法本身：精细调整细胞来源、剂量和给药途径（如探索直接胰腺周围淋巴结注射）。
• 联合创新策略：将MSC治疗与基因疗法结合（如沉默MST1基因增强干细胞分化为功能性β细胞的能力，已在动物模型中展现长期疗效）。
• 深化机制研究：深入理解MSC作用的确切分子机制，以指导更有效的治疗设计。
• 预防复发：开发防止糖尿病在治疗后复发的策略，实现更持久的疾病管理。

治疗糖尿病肾病（DKD）的机制：在糖尿病肾病中，间充质干细胞（MSCs）展现出强大的肾脏保护作用。其核心机制在于显著改善肾小管上皮细胞的线粒体功能：通过上调PGC-1α、调节线粒体动态平衡（融合/分裂蛋白）、减少线粒体活性氧（ROS）产生，并抑制NLRP3炎症小体激活。

此外，MSC治疗还能降低细胞焦亡标志物（如IL-18）水平，并在长期内产生显著的抗纤维化效果，表明其不仅能修复损伤，更能提供持久的肾脏保护，对抗纤维化进程。

04、心脏修复的突破

新机制发现：研究揭示了MSCs与心肌细胞间存在隧道纳米管（TNTs）。在心肌肥厚模型中，刺激物（如异丙肾上腺素）能促进TNTs形成（增厚、延长），MSCs通过TNTs将连接蛋白43（Cx43） 传递给心肌细胞，这被证实是MSCs缓解心肌肥厚的关键机制之一。

临床验证与技术创新：心脏细胞治疗已进入III期临床试验阶段，并证实可显著改善缺血性心肌病患者的心功能（如减小左心室收缩末期容积、增加步行距离）。同时，技术创新（如Cx43过表达）在大型动物模型中成功将细胞植入率提高2.3倍，并显著降低了以往担心的致心律失常风险。

05、肝脏再生的创新策略

异位肝细胞移植：LyGenesis公司开发的创新平台将异体肝细胞移植到患者淋巴结内，成功使42%的终末期肝病患者白蛋白水平恢复正常。IIa期试验正在使用先进的成像技术（99mTc-甲溴苯宁闪烁扫描）定量评估异位肝组织的代谢活性。

细胞扩增与MSCs作用：临床前研究在大型动物模型中实现了惊人的1:30供受体细胞比例扩增（即一个供体肝细胞可在受体体内产生相当于30个肝细胞的治疗效果），其机制涉及Notch/EGF通路的共刺激。此外，MSCs也被证明可通过调控多种关键信号通路（如HGF/c-Met, Wnt/β-catenin, TGF-β1/Smad等）来影响肝脏的纤维化进程和再生能力。

06、干细胞治疗免疫介导疾病的机制及临床进展

自身免疫性疾病

类风湿性关节炎 (RA) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 的特征是适应性免疫失调，包括Th17/Tfh过度活化和自身抗体产生。在RA中，滑膜成纤维细胞增殖和IL-17/IL-21驱动的炎症会导致关节破坏。

MSCs的核心免疫调节机制：在自身免疫性疾病（如RA、SLE）中，MSCs通过多重机制发挥治疗作用：

• 抑制致病性免疫细胞（通过IDO/犬尿氨酸途径诱导致病T细胞凋亡，下调BAFF/APRIL抑制B细胞成熟）；

• 促进免疫耐受（通过TGF-β/IL-10促进调节性T细胞Treg分化）；

• 调控关键免疫检查点（富集并利用其细胞外囊泡上的FGL1和PD-L1，分别与靶细胞上的受体LAG-3和PD-1结合，发挥免疫抑制功能）。这些机制共同纠正了Th17/Tfh过度活化等免疫失调状态。

干细胞治疗一部分自身免疫性疾病的临床研究：

类风湿关节炎（RA）：临床研究（NCT01547091）证实，输注脐带MSCs能显著且持久地降低RA患者的疾病活动度评分（DAS28），疗效在治疗后1年和3年仍显著优于基线，并伴随自身抗体（抗-CCP）水平的下降。

系统性红斑狼疮（SLE）：研究（ChiCTR1800018084）显示MSC输注能有效恢复免疫平衡（使异常的CD4+/CD8+T细胞比率正常化）并显著改善肾脏损伤（12个月内蛋白尿减少60%）。

创新疗法与未来方向

1型糖尿病的突破：Vertex公司的同种异体胰岛细胞疗法（VX-880） 在1型糖尿病患者中实现了64%的胰岛素独立性，效果显著优于对照组（p<0.001），证明了恢复功能性β细胞量的可行性。

协同策略：在T1DM中，调节性T细胞（Tregs）的过继转移被证明能与细胞替代疗法协同作用。Tregs通过CTLA-4/IgG Fc机制抑制自身免疫反应对移植胰岛的破坏，有效保护了β细胞功能（维持空腹C肽水平）。

未来前沿：研究正探索工程化改造MSCs（如使其过表达抗IL-6R纳米抗体）以增强疗效，并利用单细胞组学技术识别患者特异性的免疫特征，为开发个体化的精准细胞治疗方案铺平道路。

炎症性疾病（COVID-19、慢性阻塞性肺病 (COPD)）

核心机制与病理背景： 重症COVID-19和COPD的关键病理特征包括破坏性的细胞因子风暴（如IL-6, TNF-α） 和肺泡巨噬细胞功能失调，最终可导致ARDS和肺纤维化。

MSCs通过多重机制对抗这些炎症风暴：

• 1) 利用其表面的ACE2受体中和SARS-CoV-2病毒；
• 2) 将功能正常的线粒体转移给受损的肺上皮细胞，帮助其恢复；
• 3) 通过Galectin-1/TSG-6信号通路 重编程巨噬细胞，使其从促炎状态转向修复表型，从而有效抑制过度炎症。

干细胞治疗呼吸系统疾病的显著疗效、挑战：

临床疗效：在COVID-19ARDS患者的大型试验（REMAP-CAP）中，静脉输注MSCs显示出强大的保护作用，将死亡率显著降低了58%。

在COPD患者中（NCT00683722 试验），MSC治疗在6个月时显著改善了肺功能（FEV1提升12%）。

面临的挑战包括细胞植入短暂和供体差异性。下一代方法聚焦于使用雾化MSC细胞外囊泡（MSC-EVs） 实现靶向肺部递送，以及应用CRISPR-Cas9编辑的MSCs，使其具有增强的抗纤维化（shRNA-TGF-β）和抗病毒（IFN-λ1）特性。

07、嵌合抗原受体 (CAR)- T创新细胞疗法

血液肿瘤疗效显著且安全性改善：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（尤其是B细胞肿瘤）中展现出强大的治疗潜力，具有潜在的治愈前景。

汇总分析显示其总体缓解率（ORR）高达75%，其中66%的患者达到完全缓解（CR）。在中位随访30个月时，49%的患者保持无进展生存（PFS），53%的患者达到深度分子学缓解（可测量残留病灶阴性，NMRD）。值得关注的是，安全性方面有所改善，仅少数患者经历1-2级细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性未成为普遍问题。

实体瘤突破与下一代工程化细胞疗法：针对实体瘤治疗的难点，新型细胞疗法取得重要进展。现货型（off-the-shelf）人多能干细胞（hPSC）衍生的CAR-NK疗法（如FT500）通过对免疫抑制检查点TIM-3/LAG-3进行双基因敲除，在实体瘤患者中实现了78%的循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率，显示出对抗实体瘤的潜力。

同时，利用CRISPR基因编辑技术开发的新抗原特异性T细胞受体T细胞（neoTCR-T）疗法在I期试验中表现出卓越的肿瘤浸润效率（91%，通过PET-CT SUVmax≥3.5评估），并且安全性可控（未发生≥3级的细胞因子释放事件）。这项技术的关键创新在于能够一步式、非病毒地同时敲除内源性TCR并精准敲入新抗原特异性TCR（neoTCR），实现了高效的基因改造。

在临床层面，研究证明了临床级生产neoTCR工程化T细胞的可行性，以及输注多达三种不同neoTCR-T细胞产品的相对安全性（主要不良反应为淋巴细胞清除化疗的副作用，仅个别患者出现低级别CRS或脑炎）。尽管在早期试验（NCT03970382）中客观缓解率有限（5/16患者病情稳定）(图5）。但关键的是研究证实了这些转基因T细胞能够有效归巢至患者肿瘤部位（在活检样本中检测到频率高于天然TCR的neoTCR T细胞），验证了该技术路线的核心原理和可行性，为未来的优化奠定了基础。

突破细胞治疗瓶颈：中药协同增效的创新策略与标准化路径

细胞治疗的进展与核心瓶颈：细胞治疗（CAR-T和干细胞占31%）的应用已超越早期的CNS和眼科，成功拓展至糖尿病、癫痫等多种疾病。

然而，其向III期临床转化面临严峻挑战：植入率低、疗效难以持久、安全性存疑、风险获益评估复杂、操作困难及伦理问题。在中国，最核心的瓶颈是制造标准化，根源在于细胞产品（如MSCs、iPSCs）固有的高度异质性（供体、来源、批次差异），导致质量控制困难、治疗效果不稳定，阻碍了规模化生产和监管合规。

中药协同增效的理论基础与分子机制：将中药天然化合物与干细胞治疗整合被视为突破再生医学瓶颈（细胞存活低、分化失控、内源干细胞不足）的新策略。理论协同性源于中药的系统性调节理念与干细胞的多组织再生能力互补。

在分子层面，中药化合物通过调节关键信号通路（如Wnt/β-catenin, MAPK/ERK）表观遗传地重塑干细胞微环境，优化移植细胞的生存和功能。

具体实例包括：红花棕榈酸上调MSC的CXCR4（促进归巢迁移），人参皂苷CK增强GLUT1介导的ATP生成（提升细胞能量）。

• 特定中药成分的增效作用与验证鸿沟： 明确的中药活性成分通过特定分子通路显著增强MSC功能：
• 淫羊藿苷：促MSC成骨分化，抑成脂（通过miR-23a/Wnt/β-catenin）。
• 姜黄素：与MSC协同减轻脑卒中损伤（通过AKT/GSK-3β/β-TrCP/Nrf2轴）。
• 白藜芦醇：促MSC成骨、抗衰老（通过Hippo/YAP, SIRT7/NF-κB）。

这些成分证明中药可作为“生物适配性增效剂”优化MSC治疗。然而，巨大的验证鸿沟阻碍转化：72%的中药效应缺乏单细胞多组学验证；仅9%中药成分符合FDA QbD标准（NMPA标准下为34%）；尚无III期RCT评估中药-细胞联合疗法。

破局之道：标准化、技术创新与临床验证： 为克服障碍，需采取系统性措施：

• 基础研究标准化：建立含药效（IC50）数据的标准化中药化合物库。
• 技术平台革新：应用器官芯片进行实时互作分析。
• 监管协调：推动NMPA与FDA指南协调以加速全球认可。
• 临床验证优先：必须优先开展高质量RCT，直接比较联合疗法与单一疗法的安全性和有效性。

未来的研究必须优先开展比较联合疗法和单药疗法的随机对照试验，以确保严格的安全性和有效性评估。通过将机制探索与临床转化相结合，中医药与细胞疗法的整合或许能够重新定义再生医学和免疫调节医学。

主要参考资料：

[1]Guo, M.; Zheng, B.; Zeng, X.; Wang, X.; Tzeng, C.-M. Overview of Cellular Therapeutics Clinical Trials: Advances, Challenges, and Future Directions. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 5770. https://doi.org/10.3390/ijms26125770

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