帕金森病是一种由黑质多巴胺能神经元退化引起的神经退行性疾病。目前尚无治愈方法，因此迫切需要新的治疗方法。一种正在研究的潜在策略是基于干细胞的方法来替换丢失的神经元，例如利用内源性神经干细胞 (NSC)。这些细胞位于与侧脑室对齐的脑室下区 (SVZ)，在老年和患病的哺乳动物大脑中处于休眠状态。然而，在适当的刺激下，NSC可以转变为活化状态，增殖和分化。

从静息到激活：靶向脑室下区的神经干细胞实现帕金森病原位神经再生

近日，知名医学网站《Stem Cell Reports》上刊发了一项有关“脑室下区的神经干细胞：修复帕金森病大脑的潜在干细胞库”的研究综述。

在本综述中，我们讨论了帕金森病病理如何影响神经干细胞的行为，以及目前促进帕金森病再生的药理学策略。SVZ的NSC可以作为脑修复的干细胞来源，未来的研究应该能够阐明这些干细胞是否有可能产生功能性神经元细胞。

帕金森病：流行病学、病理机制与治疗挑战的三重维度

流行病学特征与病因：帕金森病（PD）是第二大常见神经退行性疾病，也是增速最快的神经系统疾病。2023年全球患者达850万人，预计到2040年将增至1290万。约85%-90%病例为散发性，仅10%-15%与家族遗传相关。已发现多个基因突变可导致单基因型PD或增加患病风险，其他风险因素包括衰老、农药等环境暴露。

病理机制与临床表现：该病以运动症状（震颤、运动迟缓、肌强直）和非运动症状（认知障碍、睡眠障碍、抑郁）为临床特征（图1）。

核心病理改变是黑质致密部A9多巴胺能神经元丢失，导致纹状体多巴胺耗竭，以及α-突触核蛋白（aSyn）聚集形成的路易小体。病理aSyn最初被认为从脑干迷走神经背核和前嗅核扩散至全脑，但其累积程度与症状并非完全对应，提示存在共病理机制。非运动症状涉及胆碱能、肾上腺素能等多系统神经递质缺损。

治疗现状与未来方向：现有疗法无法阻断疾病进展。左旋多巴替代治疗可缓解运动症状，深部脑刺激术可调节基底节功能，抗抑郁药等辅助治疗能改善生活质量。干细胞疗法通过替换丢失神经元，成为极具潜力的神经修复策略，亟待突破现有对症治疗的局限。

鉴于现有疗法的局限性，基于干细胞的神经再生策略成为突破方向，主要包括三大路径：移植替代、内源性激活与神经再生调控。

干细胞治疗帕金森病的三维路径：移植替代、内源性激活与神经再生

01、移植疗法的演进与突破

帕金森病（PD）因特定脑区神经元选择性丢失的特征，长期被视为细胞替代疗法的理想靶点。1989年首次将人胎儿干细胞（FSCs）经立体定位注射移植至患者纹状体，实现临床症状初步改善，该研究奠定了移植治疗的概念验证基础。

近十年研究拓展至胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）等多种来源，其中自体iPSC技术突破伦理限制并规避免疫排斥，推动多巴胺能细胞替代疗法进入新阶段。

02、内源性修复的新范式

针对神经退行性疾病及脑损伤，激活内源性神经干细胞（NSCs）成为新兴策略。成年哺乳动物脑内神经发生区持续存在NSCs，其在衰老/病变脑中仍具活性。但成年脑内NSCs多处于静息状态，需通过治疗策略激活其增殖分化能力。

该途径可同时修复多巴胺能、胆碱能及肾上腺素能系统，对改善PD运动/认知双重障碍具有独特价值。

03、神经再生机制的转化前景

本综述将系统探讨：①成年脑神经再生的分子调控机制；②PD病理对NSCs行为的影响；③促进多巴胺能神经再生的药理策略。

通过解析神经发生的内源调控网络（如静息态激活、定向分化等），为开发”唤醒”脑自修复能力的新型疗法提供理论框架，最终推动PD神经再生治疗的临床转化。

什么是成人SVZ中的神经干细胞：平衡静止和激活？

成年哺乳动物脑内有两个神经发生微环境：海马齿状回的颗粒下区和与侧脑室对齐的脑室下区 (SVZ)。SVZ由神经干细胞、不同细胞谱系的祖细胞（即神经祖细胞[NPC]和少突胶质细胞祖细胞）、神经母细胞、微环境星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞组成（图2）。

两种状态的定义与特征

静止NSC：静止状态的神经干细胞（NSC）是缓慢循环或近乎休眠的细胞，基本不进行分裂增殖。它们的关键特征包括缺乏增殖标志物、不表达表皮生长因子受体（Egfr）和Nestin蛋白。

静止NSC的主要功能是作为“干细胞池”，长期维持成体神经干细胞库，是神经发生的储备力量。这种静止状态是可逆的，在特定信号刺激下能够被重新激活。它们通常来源于胚胎发育时期的慢循环/静止祖细胞群。

活化NSC：活化状态的神经干细胞（NSC）则处于活跃增殖期。它们在体内具有神经源性，能够直接产生后代细胞（如神经祖细胞、神经母细胞等），并在体外培养中能形成神经球。

活化NSC是神经发生过程中活跃的“生产者”。其神经发生输出存在物种差异：在啮齿动物中，活化NSC主要产生迁移至嗅球并整合入网络的神经元；而在人类中，它们则产生迁移至纹状体的少量钙调蛋白中间神经元。

维持神经干细胞平衡的重要性：

维持干细胞库：保持一部分NSC处于静止状态对于防止干细胞库在稳态条件下因过度消耗而枯竭至关重要。这确保了神经发生能够长期持续。

应对需求与损伤：静止的NSC作为一个储备池，可以在需要时（如损伤后、特定生理信号刺激下）被激活，补充活化的NSC群体，从而放大神经发生反应。有证据表明静止 NSC 可能对环境信号（如损伤信号）更敏感。

适应衰老：随着年龄增长，NSC倾向于更多地进入静止状态，导致神经发生减少。理解平衡机制是寻找促进老年大脑神经再生策略的关键。

调节神经干细胞平衡的两大核心机制

神经干细胞内在调控机制 (细胞自主)：

• 细胞周期调控因子：如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P57在维持静止中起重要作用。
• Notch信号通路：Notch信号（尤其是其效应子如 Hey1）在胚胎祖细胞静止的建立和维持中至关重要，成年期 Notch2/Notch3也被证明通过抑制细胞周期进程基因来促进静止。
• 粘附分子：如Vcam1在胚胎期慢循环NSC中表达，对调节静止期和维持出生后NSC库大小很重要。
• 微RNA：如miR-17-92的表达增加会促进活化（增殖和神经发生）。
• 溶酶体活性：溶酶体活化是NSC退出静止状态所必需的。衰老时溶酶体活性降低，阻碍了重新激活的能力。增强溶酶体降解反而有助于维持静止。
• 代谢状态：静止和活化NSC的代谢特征存在差异。

神经干细胞的外在调控机制 (微环境信号)：

• Wnt信号通路：是关键的活化信号。其抑制剂Sfrp5在衰老NSC中增加，抑制Wnt通路导致静止增加。激活Wnt通路可以促进静止NSC的再激活和增殖。非经典Wnt信号下游的Cdc42也参与维持静止。
• 骨形态发生蛋白 (BMP) 信号：Bmp-4信号诱导静止状态。
• 成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号：Fgf-2与Bmp-4结合，可以诱导一种“启动静止”状态，使NSC更容易被激活。处于此状态的NSC高表达Lrig1，抑制Lrig1会促进增殖。
• 表皮生长因子受体 (EGFR) 信号：Egfr及其下游信号通路 (PI3K/Akt, Mek/Erk, mTOR) 是强有力的增殖/活化信号。
• 炎症信号：衰老过程中炎症信号增加与静止状态增加有关。
• 异质性：单细胞 RNA 测序揭示SVZ中NSC存在从静止到活化的连续梯度状态，反映了微环境信号和内在状态的复杂性。

总结来说：成人SVZ中的神经干细胞通过精细调控的内在分子程序（如P57, Notch, Vcam1, 溶酶体活性, miRNA） 和外在微环境信号（如Wnt, BMP, FGF, EGFR, 炎症因子） 在静止（休眠储备） 和激活（增殖分化） 状态之间保持动态平衡。

这种平衡对于长期维持神经干细胞库、保障终生神经发生的潜力、以及响应损伤和生理需求至关重要。随着年龄增长或病理状态，这种平衡会向静止倾斜，导致神经发生减少。理解这些调控机制为未来开发促进神经再生和修复的策略提供了理论基础。

帕金森病的神经发生

神经干细胞池的存留性与临床启示：为了能够促进PD患者的神经发生，首先需要解决的问题是这个NSC池是否仍存在于患病的PD大脑中。

我们通过临床研究表明：PD患者SVZ区NSCs数量与健康人无显著差异，证实病变脑内仍保有神经再生潜力。但尸检研究仅捕捉终末期状态，需警惕时间动态差异：早期PD的NSCs行为可能完全不同。

核心未解问题是：现存NSCs池能否通过扩增补充足量多巴胺能神经元？

已证明PD的病理特征和多种遗传因素会影响NSC的增殖和分化能力（图4）。为了成功开发刺激神经发生的治疗方法，需要确定病理和基因突变对NSC行为的影响。在下面的章节中，我们将讨论目前关于多巴胺耗竭和基因突变如何影响神经干细胞行为的知识。

影响成人神经发生的帕金森病病理特征有哪些？

一、多巴胺能系统崩溃与神经微环境失衡

纹状体多巴胺耗竭：黑质致密部A9多巴胺能神经元进行性丢失，导致纹状体多巴胺严重不足。

多巴胺直接调控脑室下区（SVZ）神经干细胞（NSC）增殖：实验表明，多巴胺D2受体激动剂可促进SVZ区NSC向神经元分化。

效应：PD患者多巴胺缺失显著抑制SVZ神经发生，削弱神经元新生能力。

Wnt/β-catenin通路抑制：PD病理微环境中，Wnt抑制因子（如Sfrp5）累积，阻断Wnt信号传导。Wnt通路是NSC分化为多巴胺能神经元的关键驱动力；其抑制导致神经再生障碍。

证据：清除Sfrp5可重启老年小鼠SVZ的NSC增殖。

二、α-突触核蛋白病理与毒性扩散

路易小体形成与神经元功能障碍：病理性α-突触核蛋白（aSyn）聚集成路易小体，直接损伤神经元及NSC微环境。

• aSyn异常聚集抑制线粒体功能，增加氧化应激，导致NSC凋亡。

跨脑区病理传播：aSyn从脑干（迷走神经背核）向嗅球、海马及皮质扩散（Braak分期），破坏神经发生关键区域。

临床关联：aSyn在嗅球早期累积解释PD患者嗅觉减退，反映神经发生区首当其冲。

三、神经炎症与胶质细胞异常活化

小胶质细胞/星形胶质细胞激活：病变脑区促炎因子（TNF-α、IL-1β）升高，激活NF-κB通路，直接抑制NSC增殖。反应性星形胶质细胞分泌BMP-4，诱导NSC静息态，阻遏神经再生。

溶酶体-自噬系统衰竭：aSyn聚集物堵塞自噬流，导致异常蛋白累积，损害NSC自我更新。

衰老PD脑中溶酶体活性下降，进一步限制NSC退出静息态。

促进帕金森病神经发生的方法

啮齿动物模型已证明，如果得到适当的刺激，静止的NSC可以重新激活。例如，与野生型小鼠相比，MPTP小鼠模型的黑质中BrdU+和Th+细胞有所增加。

因此，进一步研究可用于增强SVZ NSC再生能力的不同方法非常重要，包括使用多巴胺激动剂、小分子、生长因子和脂质。

在下一节中，我们将讨论正在研究的不同方法在啮齿动物PD模型中重新激活NSC和刺激SVZ中神经发生的效果（图5）。

一、药物干预：靶向神经再生通路

1、多巴胺受体激动剂促进神经干细胞自我更新

多巴胺能药物（如左旋多巴、普拉克索）除缓解PD运动症状外，可激活神经干细胞增殖：小鼠模型证实其挽救6-OHDA损伤侧的NSC自我更新能力。

局限性：仅促进嗅球神经元分化，难修复纹状体。

2、经典Wnt通路的激活促进神经发生

如前所述，Wnt/β-连环蛋白通路在调控成人神经发生中起关键作用，其通路成员可作为促进神经再生的治疗靶点。PD啮齿类模型及患者脑中活化型Gsk-3β水平升高，提示Wnt通路活性受抑。Marchetti实验室研究表明：激活Wnt/β-catenin通路可增强SVZ神经发生。

关键药物：

抑制剂	效应	模型
AR-AO14418	增加黑质多巴胺能神经元，恢复纹状体Dat功能	MPTP小鼠
SB216763	促进新生神经元向纹状体迁移	6-OHDA小鼠

优势：突破嗅球局限，实现多巴胺缺失区修复。

二、生长因子与脂质调控

1、生长因子促进神经干细胞自我更新或分化

生长因子（含神经营养因子）对发育期大脑神经干细胞（NSC）的自我更新与分化至关重要。成年脑室下区（SVZ）中，生态位星形胶质细胞可提供生长因子，NSCs亦接触富含生长因子的脑脊液。在啮齿类PD模型中的研究表明：

BDNF干预：遗传性多巴胺神经退变小鼠（Girk2突变）中，腹腔注射BNN-20（P14-P60）提升脑源性神经营养因子（Bdnf）浓度，使黑质BrdU+/Th+细胞增加，但SVZ的Pcna+细胞未变。P45脑室注射DiI示踪证实新生多巴胺能神经元源自SVZ，表明BDNF特异性促进NSC分化而非增殖。

多因子效应：脑室灌注表皮生长因子（Egf）、成纤维细胞生长因子2（Fgf-2）、肝生长因子（Lgf）或脑多巴胺神经营养因子，可增加6-OHDA大鼠SVZ分裂细胞。部分研究观察到这些BrdU+细胞同时表达Dcx（未成熟神经元标志），并向邻近纹状体迁移。

未解问题：需明确Dcx+细胞能否在纹状体成熟为功能性神经元并改善PD运动症状。

2、神经节苷脂促进神经干细胞自我更新

病理关联与核心保护机制：神经节苷脂（尤其GM1）缺失是PD重要病理特征，其保护作用通过双重通路实现：

• 抗α-突触核蛋白毒性：GM1抑制aSyn病理性聚集，增强GDNF信号通路；
• 维持干细胞稳态：GD3作为静息态NSC池的”看门分子”，防止过度耗竭。临床证据显示PD患者脑内GM1水平显著下降，提示其可作为疾病进展的生物标志物。

鼻腔给药研究揭示两类神经节苷脂的互补功能：

• GD3靶向增殖：激活SVZ区NSC自我更新（BrdU+/Sox2+↑），但无法驱动神经元成熟（嗅球Th+无增加）；
• GM1靶向分化：通过核转录因子Nurr1直接调控Th基因表达，生成功能性多巴胺能神经元。

GD3与GM1互补：

类型	给药方式	功能	机制
GD3	鼻给药	激活SVZ-NSC增殖	抑制p21细胞周期抑制剂
GM1	鼻给药	生成功能性多巴胺能神经元	激活Nurr1调控Th表达

突破方向：GD3→GM1序贯治疗或可同时实现”扩增NSC池”与”定向分化为多巴胺能神经元”，为神经再生疗法提供新范式。

三、外源性神经干细胞移植

神经干细胞移植作为促进帕金森病神经发生的关键策略，通过直接补充丢失的多巴胺能神经元实现功能修复。其核心突破在于：

• 细胞来源革新——诱导多能干细胞（iPSCs）经重编程技术规避伦理限制，分化为中脑多巴胺能神经元（A9亚型），移植后存活率超70%。
• 精准分化控制——激活Wnt通路诱导转录因子LMX1A表达，确保神经元具运动调控功能（与嗅球神经元区分）；
• 结构功能重建——移植5个月后，人源神经元与宿主纹状体中型棘神经元形成功能性突触，改善运动症状。
• 现存挑战：移植神经元可能受宿主α-突触核蛋白病理侵袭出现路易小体，需联合抗病理策略（如α-syn清除）形成“细胞替代-病理阻断”双轨疗法以实现长期疗效。

未来方向

有证据支持内源性NSCs和多能干细胞衍生神经元的再生潜力。这两种干细胞都是值得研究的干细胞来源，因为细胞移植是治疗局部损伤的可行方法。例如老年痴呆症的黑质。然而，对于阿尔茨海默病等神经元缺失更为弥漫的疾病，甚至是大脑皮层乙酰胆碱能神经元缺失的帕金森病，神经元移植是不够的。

因此，我们应该对这两种方法进行投资，以确保开发出一种更加个性化的方法，使局部和弥漫性脑损伤后的人脑再生。

内源性神经干细胞的临床转化瓶颈：为了使内源性神经干细胞 (NSC) 成为促进脑再生的有效干细胞来源，我们需要确定休眠NSC被重新激活的程度、它们产生不同类型神经元（包括多巴胺能神经元）的能力，以及它们完全整合到局部神经网络的能力。

事实上，未来的研究需要评估来自脑室下区 (SVZ) 的NSC能否产生正确亚型的功能性多巴胺能神经元（例如，黑质多巴胺能神经元或嗅球多巴胺能神经元），这些神经元能否整合到局部神经网络并长期存活。

人脑NSCs认知局限与技术突破：成人与衰老人脑室下区（SVZ）神经干细胞（NSCs）的研究受限于人脑组织稀缺及离体研究的技术壁垒。

然而新技术正以空前分辨率解析人NSCs：大型联合项目已绘制新生儿、婴幼儿、成人及衰老脑的NSCs图谱，揭示其分子指纹与神经发生潜能。人脑单细胞图谱的兴起进一步解析神经元亚型网络，理解这种多样性对再生疗法至关重要。

人脑移植研究的突破与警示：人胎中脑组织成功移植至帕金森病患者黑质或纹状体后，随访3-24年证实移植多巴胺能神经元长期存活并重建神经支配。但部分移植神经元出现路易小体病理，伴随临床症状复发，这强调需同步抑制病理进程与促进神经再生。

这些发现颠覆认知：证明衰老/病变脑仍具显著可塑性，其机制虽未明确，但为内源性神经干细胞（NSCs）修复提供理论框架。新生神经元同样发展出PD病理，警示单纯神经元替代无法实现长期疗效。

未来治疗范式的根本转变：因此，要成功治疗帕金森病，需要采取一种多管齐下的方法，将刺激脑再生和改善病情的策略结合起来，以防止新的多巴胺能神经元发展为疾病病理，并阻止病情进展。

主要参考资料：

[1]https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(25)00137-7

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