南通大学附属医院开展干细胞治疗缺血性卒中的临床试验，预计一年之内完成

5月31日–南通大学附属医院已启动自体骨髓间充质干细胞移植用于缺血性脑卒中精准治疗的干预性临床试验（1、2期）[1]。

相关资料发表在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上，根据资料显示该临床研究试验开始于2025年6月1号，预计2027年5月31日完成，目前属于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。

ClinicalTrials.gov注册号：NCT06997939。

脑卒中简要概述

脑卒中是一组以脑缺血或出血为主要特征的疾病，具有较高的致死率和致残率，现已成为社会经济发展的一大障碍。

干细胞是一类具有自我更新、增殖和分化潜能的原始细胞，在一定条件下可分化为各种组织器官的细胞，目前已成为缺血性脑卒中后功能障碍修复的重点研究方向之一。与其他类型的干细胞相比，骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有获取相对容易，对组织损伤较小，体外扩增培养方便快捷，注射后可主动迁移至病变区域且无癌变风险等优点。

本研究拟招募并筛选12例缺血性卒中患者，分为三组（Ommaya药物库组、低剂量颈内动脉移植组、高剂量颈内动脉移植组），每组4例，开展ABMSCs治疗缺血性卒中后功能障碍的临床研究。

按照既定治疗方案，于患者病情稳定期采集骨髓，于采集后1-6个月内经Ommaya药物库/颈内动脉输注ABMSCs，分3次进行。研究将评估患者运动功能的改善情况，分析该疗法的可行性和有效性，为后续临床应用奠定坚实的基础。

招聘与资格

纳入标准：

• 年龄18-65岁，男女不限
• 入组前3-12个月内确诊为缺血性中风。
• 筛查时 NIHSS 评分为5-12的中度卒中
• 改良Rankin量表（mRS）评分3-5（中度至重度残疾）
• 患者或法定监护人愿意提供参与治疗和研究的书面知情同意书
• 能够遵守病史收集、数据存储和后续程序

排除标准：

• 患有针头恐惧症或腰椎疾病影响骨髓穿刺的患者
• 筛查时患有任何急性疾病
• 严重残疾或终末期疾病
• 严重的心脏、肝脏或肾脏功能障碍
• 肺部感染或严重的全身感染
• 严重过敏反应史
• 3 个月内使用免疫抑制药物（如类固醇）或6个月内接种疫苗
• 任何导致颅内压升高的器质性病变
• 当前或既往恶性肿瘤
• HIV、梅毒、乙肝、丙肝或其他严重传染病血清阳性
• 严重精神疾病或意识障碍
• 凝血病或正在进行的抗凝治疗
• 尽管接受治疗，血压仍≥180/110mmHg
• 糖尿病控制不佳，并发症严重，且已有影响肢体活动能力的疾病（如跛行、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎）
• 3个月内参加另一项临床试验
• 1个月内接受过重大手术或创伤（包括骨折）
• 研究人员认为不适合参与研究的任何其他情况

这项研究是如何设计的？

设计细节

主要目的：治疗

分配：随机

介入模型：并行分配

介入模型描述：单中心、三组平行随机对照试验：A组（Ommaya储液罐输送）、B组（低剂量动脉内移植）、C组（高剂量动脉内移植），双盲。

分组/干预组 | 干预措施/治疗方案

本研究设置三个实验组，均使用自体骨髓间充质干细胞（ABMSC），但采用不同移植途径和剂量：

Ommaya储液囊组

• 移植途径：经Ommaya储液囊（脑室内输注）
• 单次剂量：2.0×10⁷细胞

低剂量动脉移植组

• 移植途径：经颈内动脉（ICA）
• 单次剂量：2.5×10⁶细胞（低剂量）

高剂量动脉移植组

• 移植途径：经颈内动脉（ICA）
• 单次剂量：1.0×10⁷细胞（高剂量）

这项研究研究的目的是什么？

主要结果测量

姓名	时间	方法
不良事件和严重不良事件	每次移植后3-7天以及6个月的随访	为了评估安全性，将评估不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE) 的数量

次要结果测量

姓名	时间	方法
美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间及观察期、随访期与治疗前比较的变化
改良Rankin量表（mRS）评分	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化
改良巴塞尔指数	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化
Fugl-Meyer评估	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化
Fugl-Meyer平衡评估	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化
10米步行测试（10MWT）时间	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化
功能性步行分类（FAC）	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化
MRI 上的脑梗死体积变化	6个月随访	随访期间与治疗前相比的变化
表面肌电图（sEMG）信号变化	每次移植后3-7天以及6个月的随访	治疗期间、观察期及随访期与治疗前相比的变化

干细胞治疗缺血性脑卒中的相关研究问题解答

自体骨髓间充质干细胞（ABMSCs）促进缺血性中风患者功能恢复的分子机制是什么？

自体骨髓间充质干细胞（ABMSCs）促进缺血性中风患者功能恢复的分子机制主要通过多靶点协同作用实现：

• 免疫调节与抗炎：ABMSCs通过抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）释放，促进抗炎因子（如IL-10、TGF-β）分泌，并调节巨噬细胞从M1型向M2型转化，减轻神经炎症。

• 神经营养因子分泌：ABMSCs旁分泌血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，促进神经细胞存活、血管新生及突触重塑。

• 促进血管新生：通过上调VEGF、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）等因子，激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和SDF-1/CXCR4信号通路，刺激内皮细胞增殖与迁移，重建缺血区微血管网络。

• 抑制细胞凋亡与氧化应激：ABMSCs通过调控Bcl-2/Bax比例、抑制线粒体凋亡途径，并降低活性氧（ROS）水平，保护神经元免受兴奋性毒性和氧化损伤。

• 激活内源性修复：促进内源性神经前体细胞（NPCs）和少突胶质祖细胞（OPCs）的增殖与分化，通过细胞融合或营养支持修复受损神经网络。

综上，ABMSCs通过免疫调节、营养支持、血管重建及抗凋亡等多途径协同，改善脑微环境，最终促进神经功能恢复。

自体骨髓间充质干细胞治疗与缺血性中风的标准治疗相比在疗效和安全性方面如何？

自体骨髓间充质干细胞（ABMSCs）治疗缺血性中风在疗效和安全性方面相较于标准治疗（如药物溶栓、康复训练等）展现出显著优势，但需结合临床阶段综合评估：

疗效表现

神经功能改善更显著：Meta分析显示，ABMSCs治疗组在3个月时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分降低2.12分（95%CI: -2.66至-1.58），运动功能评分提升14.34分（95%CI: 12.99-15.68），且下肢运动功能改善尤为突出（如Fugl-Meyer腿部评分提升，P=0.023）。

日常生活能力提升：治疗组改良Barthel指数（评估日常活动能力）在3-12个月显著高于对照组（P<0.05），部分患者实现从卧床到基本自理的功能跃升。

安全性特征

短期不良反应轻微：常见副作用为短暂性低热、注射部位疼痛或头痛（发生率<20%），均为1-2级（轻度），无需特殊干预可自行缓解。

无严重长期风险：多项临床试验（累计超千例患者）未报告与治疗相关的 致瘤性、免疫排斥或严重感染，且无移植物抗宿主病（GVHD）病例。

与传统治疗的对比优势

修复机制更全面：ABMSCs通过 免疫调节（抑制促炎因子TNF-α/IL-6）、促进血管新生（分泌VEGF）及神经保护（释放BDNF） 等多途径协同修复，突破传统治疗仅限急性期血流恢复的局限；

时间窗更灵活：对亚急性期（卒中后1周-6个月）患者仍有效，而标准溶栓治疗仅限急性期（<4.5小时）。

结论：ABMSCs治疗在改善神经缺损和运动功能方面疗效显著优于标准治疗，且安全性可控，为缺血性中风（尤其错过急性期干预的患者）提供了更具潜力的修复策略，但大规模III期临床试验仍在推进中以进一步验证长期效益。

在缺血性中风临床试验中，哪些生物标志物用于选择进行ABMSC移植的患者？

在缺血性中风临床试验中，用于筛选自体骨髓间充质干细胞（ABMSC）移植患者的生物标志物主要涵盖以下四类：

神经损伤与炎症标志物

• 血清学指标：如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），用于量化神经元损伤程度；炎症因子（IL-6、TNF-α、CRP）水平评估全身炎症状态。
• 影像学标志物：MRI显示的梗死核心体积和半暗带范围（通过弥散-灌注不匹配确定），是患者选择的核心依据；弥散张量成像（DTI）可进一步评估白质纤维束完整性。

神经功能与修复潜力指标

• 功能量表评分：NIHSS（神经缺损）、mRS（残疾程度）和Fugl-Meyer评分（运动功能）界定基线损伤严重度，通常选择中度缺损患者（如NIHSS5-20分）以预留修复空间。
• 内源性修复标志物：脑脊液或血液中 脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF） 的基线水平，反映神经可塑性与血管新生潜力。

排除性安全标志物

• 免疫相容性：HLA分型排除免疫排斥高风险个体；
• 凝血与器官功能：D-二聚体、纤维蛋白原（凝血状态），肝肾功能指标（避免移植代谢负担）。

新兴预后标志物

• microRNA谱：如miR-124、miR-21等调控神经再生的分子谱系；
• 神经电生理：静息态脑电图（EEG）功率谱异常或运动诱发电位（MEP）缺失提示皮质脊髓束损伤，可预测运动恢复潜力。

综上，当前ABMSC移植试验通过 多模态生物标志物整合（影像+血清学+功能评估）筛选患者，旨在平衡治疗响应潜力与安全性，但标准化体系仍在完善中。

是否有任何联合疗法或竞争药物与ABMSCs 一起被研究用于治疗缺血性中风？

目前，针对缺血性中风的治疗研究正在探索自体骨髓间充质干细胞（ABMSCs）与康复治疗的联合疗法，同时也涌现了多种新型溶栓药物作为ABMSCs的竞争或补充方案：

ABMSCs与康复治疗的联合

临床前及临床研究表明，ABMSCs移植后结合限制诱导疗法、运动成像、镜像疗法及跑步机训练等标准康复手段，可协同促进神经功能重塑和运动能力恢复。这种联合策略利用二者共同的长治疗窗口期（中风后数周至数月），通过干细胞修复受损神经结构与康复训练强化功能代偿，显著提升患者长期生活质量。

竞争性溶栓药物

新型溶栓剂：如渤健（Biogen）收购的TMS-007和顺药的LT3001，旨在突破现有溶栓药物（如rt-PA）的局限。rt-PA（罗氏Activase®）虽为当前金标准，但治疗窗仅限发病后4.5小时，且存在6%的脑出血风险。而TMS-007和LT3001在Ⅱa期试验中显示可将治疗窗延长至24小时，且未增加症状性脑出血风险，为错过急性期干预的患者提供新选择。

机制创新：这类药物通过增强纤维蛋白选择性溶解或抑制炎症级联反应，在溶解血栓的同时减轻再灌注损伤，与ABMSCs的神经保护和血管再生机制形成互补。

联合治疗的潜力方向

未来可能探索ABMSCs与新型溶栓药物的序贯疗法：急性期使用TMS-007或LT3001快速恢复血流，亚急性期植入ABMSCs促进神经修复，再结合康复训练优化功能结局。此类多模态方案有望覆盖中风全病程，但目前仍需临床试验验证协同效应及安全性。

现状总结：ABMSCs的联合研究目前以康复疗法为主，而延长治疗窗的溶栓新药（如LT3001、TMS-007）则构成其重要竞争。未来需通过Ⅲ期试验明确不同疗法的序贯或协同价值。

参考资料：[1]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT06997939

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