缺血性卒中作为全球第二大常见死因和成人致残的主要原因，严重威胁人类健康与生存质量。据世界卫生组织数据，2023 年全球新发缺血性卒中病例超 1500 万例，其中约 30%-50% 的幸存者遗留不同程度的神经功能障碍，包括运动障碍、认知损伤和语言障碍等。尽管重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓和机械取栓术在早期血管再通中展现明确疗效，但其临床应用受限于严格的时间窗（4.5-24 小时）和出血风险，仅不足10%的患者能从中获益。因此，探索安全有效的神经修复治疗策略，成为改善缺血性卒中预后的关键医学挑战。​

近年来，研究发现骨髓干细胞移植作为极具潜力的再生医学手段，其通过分泌神经营养因子、促进血管新生、调节免疫微环境等多重机制，为缺血性卒中的神经修复提供了新思路。

由于目前，有数种类型的干细胞可用于治疗中风患者。然而，最佳干细胞类型仍不清楚。为此，四川大学华西医院神经外科联合北京协和医院神经外科开了一项评估骨髓干细胞治疗缺血性卒中的疗效和安全性的临床试验。该项临床试验发表在期刊杂志《Current Stem Cell Research&Therapy》上。

该研究结果表明：对于缺血性中风患者，使用干细胞移植与降低死亡风险和改善功能结果相关。需要进行更多大型试验以提供更确凿的证据。

缺血性卒中现有治疗局限与干细胞疗法的研究需求：基于新增证据的网络分析必要性

中风是一种严重、致命且致残的疾病，医疗和社会成本高昂。然而，重组组织型纤溶酶原激活剂仍然是主要的治疗方法。它是唯一经美国食品药品监督管理局批准用于治疗缺血性中风患者的神经保护剂。然而，在3-4.5小时的短暂治疗窗内，通常很难成功应用这种治疗方法。迫切需要具有广泛治疗时间窗的新型疗法，可以在急性期、亚急性期或慢性期使用。

在过去的几十年中，动物实验和临床前研究已证明干细胞能够分泌多种分子来促进神经发生、血管生成和突触形成。理论上，启动干细胞疗法来恢复脑组织的时间窗口是无限的。即使在慢性期，当中风后破坏性微环境已经消失时，诱导治疗仍可能有益。然而，尽管存在生理学原理，但大多数关于干细胞移植治疗缺血性中风的疗效和安全性的临床数据均显示结果并不显著。

先前的荟萃分析也探讨了干细胞治疗对中风患者的效果，但未观察到统计学差异。由于纳入研究数量不足且置信区间较宽，其结果可能尚无定论。因此，目前仍缺乏证据表明干细胞移植对缺血性中风患者有益。近期已发表了多项随​​机对照试验 (RCT) 。有必要纳入这些最新研究，以重新评估干细胞移植对这类患者的有效性。

另一方面，多种类型的干细胞，例如骨髓间充质干细胞 (MSC)、单核干细胞 (MNC)、多能成体祖细胞 (MAPC)、神经干细胞和脐带血干细胞，已用于临床研究。然而，尚无研究证明它们在卒中后死亡率和神经功能改善方面的疗效和安全性差异。

由于证据相互矛盾、既往荟萃分析的局限性以及新增的试验数据，我们汇总了所有可用数据，以评估骨髓干细胞治疗缺血性卒中的安全性和有效性。我们还进行了网络分析，以测试不同干细胞疗法的效果，并根据不同的疗效结果对这些治疗方案进行排序。

骨髓干细胞治疗缺血性卒中靠谱吗？网络荟萃分析给出答案

方法：我们搜索了多个数据库，以确定比较骨髓来源干细胞治疗与中风患者常规治疗的临床结果的随机临床试验。报告了合并相对风险 (RR) 和平均差异 (MD)。累积排名下表面 (SUCRA) 用于对每种药物针对不同结果的概率进行排序。

评估主要指标：主要疗效结局为全因死亡率。次要结局包括良好的功能结局（由各试验定义）、mRS评分变化以及NIHSS评分变化。

骨髓干细胞治疗缺血性卒中的疗效和安全性的临床结果

选择过程和研究特征：我们对文献进行了系统性检索，共发现183条记录。其中，11项试验（共576例患者）符合纳入标准。选择流程图见附录图（S1) 。

纳入试验的特征如表1所示。纳入试验的结果发表于2005年至2021年之间。受试者规模从17人到126人不等。六项试验使用了骨髓间充质干细胞，四项试验使用了单核干细胞，只有一项试验使用了多能成体祖细胞。患者特征分布相似。大多数纳入患者为老年男性。纳入试验的平均年龄为52.5岁至66.0岁，男性患者比例为54%至89%。

学习	患者 特征	治疗窗口	国家	年龄， 平均值（标准差）	男性，%	患者人数	干涉	给药途径	随访时长
Bang等人[27]（2005）	亚急性卒中	中风后 32至61天	韩国	59.3（11.5）	56%	三十	骨髓间充质干细胞	静脉	1年
Lee等人[26]（2010）	急性卒中	中风后 4-9周	韩国	64.9（14.5）	72%	52	骨髓间充质干细胞	静脉	5年
刘2014	亚急性卒中	中风后2周	中国	56.9（4.39）	69%	58	骨髓间充质干细胞	蛛网膜下腔	3个月
Prasad等人[11]（2014）	亚急性卒中	中风后7 至30天	印度	52.5（12.1）	60%	120	骨髓MNC	静脉	6个月
Hess等人[10]（2017）	急性卒中	中风后 24小时至48小时之间	英国和美国	62.6（11.4）	54%	126	骨髓MAPC	静脉	1年
金等[24]（2017）	亚急性卒中	中风后3 周至5个月	中国	53.1（13.1）	60%	20	骨髓MNC	蛛网膜下腔	7年
Bhatia等人[23] （2018）	亚急性卒中	中风后8至15天	印度	66.0（7.3）	60%	20	骨髓MNC	动脉内	6个月
Savitz等人[16] （2019）	亚急性卒中	中风后 13至19 天	美国	62.9（10.8）	79%	四十八	骨髓MNC（ALD-401）	动脉内	1年
Jaillard等人[22] （2020）	亚急性卒中	中风后3-5周	法国	53.0（13.3）	73%	31	骨髓间充质干细胞	静脉	2年
Chung等人[15]（2021）	慢性中风	中风后90天	韩国	64.3（13.3）	67%	54	骨髓间充质干细胞	静脉	90天
Law等人[14]（2021）	亚急性卒中	中风后1 周至2个月	马来西亚	54.6（13.2）	89%	17	骨髓间充质干细胞	静脉	12个月

主要结果

干细胞治疗对死亡率的影响及不同类型疗效比较​

干细胞治疗与死亡率之间的关系如图1A所示。八项试验数据显示，干细胞治疗组（216例）与对照组（220例）的死亡率分别为7.9%（17例）和18.6%（41例），干细胞移植显著降低全因死亡率（RR=0.55，95% CI 0.33~0.93，I²=0%），但证据级别因不精确性被评为中等。网络荟萃分析进一步表明（图1B），骨髓间充质干细胞（MSC）降低死亡率效果优于对照组（RR=0.42，95% CrI 0.15~0.86），而骨髓单个核细胞（MNC）和多能成体祖细胞（MAPC）与对照组无显著差异（RR 分别为0.77和0.50）。

疗效排序显示，MSC的SUCRA值最高（82%，图1C），MAPC次之（67%），MNC最低（38%），提示 MSC 在降低死亡率方面具有最优概率。​

 ( A ) 直接荟萃分析的全因死亡率森林图。( B ) 网络荟萃分析的全因死亡率森林图。( C ) 不同类型干细胞移植的排名位置。MSC、MNC 和 MAPC 的 SUCRA 分别为 82%、38% 和 67%。缩写： MSC：间充质干细胞；MNC：单核干细胞；MAPC：多能成体祖细胞。

给药途径对死亡率的亚组分析​

静脉移植途径的亚组分析表明，与常规治疗相比，静脉给药在降低全因死亡率上具有显著优势（RR=0.53，95% CrI 0.29~0.88；图2），显示静脉移植可能是更有效的干细胞移植方式。

次要结果

良好功能结局的组间差异分析​

六项试验数据显示，干细胞治疗组与对照组在良好功能结局（以预设标准评估）上无显著差异（图3A），网络荟萃分析亦未发现不同干预措施间的显著差异（图3B）。但基于SUCRA值排序，骨髓间充质干细胞（MSC）在功能改善方面表现最优（图3C），其次为骨髓单个核细胞（MNC，SUCRA=51%）和多能成体祖细胞（MAPC，SUCRA=50%），提示MSC可能具有潜在的功能恢复优势，但证据强度仍需进一步验证。​

 (A) 用于直接荟萃分析的良好恢复森林图。(B) 用于网络荟萃分析的良好恢复森林图。(C) 不同类型干细胞移植的排名位置。MSC、MNC 和 MAPC 的 SUCRA 分别为 80%、51% 和 50%。

mRS评分变化的疗效比较​

针对5项试验（168例患者）的mRS评分分析显示，直接比较中干细胞治疗与对照组的评分变化无显著差异（图4A），但网络荟萃分析表明，MSC 治疗组的 mRS 评分降低幅度显著优于对照组（图4B），且 MSC 在降低 mRS 评分的疗效排序中占据绝对优势（SUCRA=98%），显示其在改善神经功能缺损程度上的潜在优势。​

(A) 直接荟萃分析中 mRS 评分变化的森林图。(B) 网络荟萃分析中 mRS 评分变化的森林图。(C) 不同类型干细胞移植的排序位置。MSCs 和 MNCs 的 SUCRA 分别为98%和26%。

NIHSS评分变化的干预效果差异​

5项试验数据显示，干细胞治疗组的NIHSS评分绝对变化值显著优于对照组（图5A），进一步亚组分析表明，MNC治疗对NIHSS评分的改善效果最为突出（图5B），其 SUCRA 值达83%（图5C），在降低神经功能缺损评分的疗效排序中居首，提示 MNC 可能对缺血性卒中患者的神经功能恢复具有更显著的促进作用。

( A ) 直接荟萃分析中 NIHSS 评分变化的森林图。( B ) 网络荟萃分析中 NIHSS 评分变化的森林图。(C ) 不同类型干细胞移植的排序位置。MSCs 和 MNCs 的 SUCRA 分别为 49% 和 83%。

讨论：本分析对11项试验（共576例患者）进行了直接和间接比较。直接分析显示，干细胞移植治疗在缺血性卒中患者全因死亡率和功能恢复方面均具有获益。进一步分析显示，MSCs疗法在降低全因死亡率和改善mRS评分方面排名第一，而MNCs疗法在改善NIHSS评分方面排名第一。

与先前研究结果的比较

与既往研究相比，本研究在干细胞疗法治疗缺血性卒中的死亡率及疗效评估上呈现显著差异。此前 Cochrane 综述、荟萃分析及部分包含队列研究的分析，均未发现干细胞疗法与安慰剂或常规治疗在全因死亡率上存在显著关联（RR 值范围 0.47-0.81），且多数研究虽认可干细胞对神经系统恢复的作用，但未探究不同治疗方案间的有效性差异。而本研究因纳入两项最新试验，采用网络荟萃分析方法，不仅评估了不同类型干细胞疗法（如 MSC、MNC、MAPC）的效果，还基于死亡率、mRS评分、NIHSS评分等结局指标对治疗方案进行排序，从而降低研究异质性、提升疗效评估精确度，为临床决策提供更具针对性的循证依据。

含义：由于目前研究结果不一致且证据水平低，目前尚无推荐使用干细胞治疗卒中的指南。我们的分析表明，干细胞移植，尤其是MSCs，对缺血性卒中患者的全因死亡率和功能恢复有益。整合现有证据可帮助临床医生做出循证决策。另一个考虑因素是最佳给药途径尚不清楚。

在本分析中，就全因死亡率而言，静脉移植优于常规疗法。然而，根据先前的研究，动脉内或腰椎蛛网膜下腔移植与功能改善相关。一般而言，静脉移植被认为侵入性较小，并允许多次注射以提高治疗效果。而人们认为动脉内途径优于静脉给药，因为可以向病变部位输送更多的干细胞。未来的研究应集中于这个问题。

结论：我们发现，对于缺血性卒中患者，干细胞疗法与死亡风险降低和功能预后改善相关。具体而言，使用MSCs与死亡风险降低和NIHSS评分改善相关，而使用MNCs与mRS评分改善相关。推荐MSCs作为首选治疗方案似乎是合理的。然而，迄今为止，大多数随机对照试验规模较小，且存在重大局限性；有必要进行更多大型试验以提供更确凿的证据。

参考资料：https://badge.dimensions.ai/details/id/pub.1163505853

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