在肾病治疗领域，约30%患者对现有药物（如RAS抑制剂、免疫抑制剂）反应不佳，这些难治性患者5年内进展至尿毒症的风险高达65%。当传统治疗手段失效时，干细胞疗法凭借其独特的再生修复机制，正在成为破解治疗困局的新选择。

本文将探讨干细胞疗法在常规药物治疗无效情况下的应用效果，展示它如何为难治性肾病患者提供新的希望。通过分析其作用机制、临床试验结果及未来前景，我们将揭示这一创新疗法的巨大潜力。

常规药物治疗肾病的困境

复杂病理机制导致疗效受限

• 肾脏疾病，如肾小球肾炎、糖尿病肾病和肾衰竭，其发病机制复杂。以糖尿病肾病为例，高血糖导致的代谢紊乱、血流动力学变化及炎症反应共同作用，损害肾脏结构。
• 常规药物通常只能针对特定环节进行干预，例如降压药控制血压，降糖药调节血糖，但难以全面阻止病情进展。当疾病进入中后期，肾脏损伤严重，传统药物难以逆转。

药物抵抗现象普遍

• 长期使用常规药物易引发抗药性。在肾小球肾炎治疗中，免疫抑制剂虽能抑制免疫系统对肾脏的攻击，但长期使用可使患者对药物敏感度下降。
• 例如，环磷酰胺使用一段时间后，部分患者的症状未改善甚至恶化，表明出现药物抵抗，使得治疗陷入困境。

个体差异影响疗效

• 不同患者对常规药物的反应存在显著差异，受遗传背景、生活方式及基础疾病等因素的影响。
• 某些患者由于遗传因素，体内药物代谢酶活性异常，影响药物效果或增加不良反应的风险。老年患者因身体机能衰退，对药物耐受性差，调整剂量以确保疗效同时避免毒性成为一个挑战。

干细胞疗法：为药物治疗无效的肾病患者点亮希望之光

01.干细胞疗法的作用机制

• 精准修复受损肾脏：干细胞能自我更新并分化为肾细胞，如肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞，替代受损细胞，促进肾脏结构的修复。间充质干细胞可转化为肾小管上皮样细胞，恢复其功能，从根本上改善肾脏健康。
• 调节免疫平衡：干细胞，尤其是间充质干细胞，能够抑制T、B淋巴细胞过度活化，减少炎症因子释放，并促进调节性T细胞生成，维持免疫系统稳定。在狼疮性肾炎中，干细胞疗法可以调整免疫状态，减轻肾脏炎症，降低对免疫抑制剂的需求。
• 促进血管再生：干细胞分泌的生长因子（如VEGF和FGF）刺激新血管形成，改善肾脏血液循环。实验表明，干细胞移植后新生血管增加，肾功能显著提升。

详情请浏览：干细胞治疗肾脏疾病的6大原理机制，您都了解吗？

02.临床进展揭示干细胞疗法的潜力

2020年，妙佑医疗国际Textor博士领导的团队发表在《J Am Soc Nephrol》杂志的一项临床研究表明，动脉粥样硬化性肾血管病（RVD）是由于肾脏血流量和肾小球过滤率降低，从而导致肾脏损伤。

研究中，患有ARVD的患者接受了间充质干细胞（MSCs）治疗。经过三个月的观察期，结果显示这些患者的肾脏血液灌注、氧含量以及GFR均得到了显著改善。

• 具体而言，MSCs不仅能够通过直接分化为受损的肾细胞来修复组织，还能够分泌多种生长因子和抗炎介质，促进新生血管形成，增加局部血流量，减轻炎症反应，进而恢复肾脏的功能。
• 此外，间充质干细胞的免疫调节特性也对缓解由自身免疫反应引发的肾脏损伤具有积极作用。它们能够抑制过度活跃的免疫反应，减少炎症因子的释放，同时促进调节性T细胞的生成，维持体内免疫平衡。

综上所述，这项研究表明，对于那些传统治疗方法效果不佳的难治性肾病患者来说，间充质干细胞疗法提供了一种新的、有效的治疗选择。它不仅有助于恢复肾脏的生理功能，还可能延缓或阻止病情向更严重的阶段进展，如肾衰竭的发展。

2023年，印度尼西亚大学医学院内科系风湿病科决定进行一项系统评价，旨在严格评估有关间充质干细胞移植对难治性狼疮性肾炎患者有效性的当前证据。

该系统评价“间充质干细胞移植作为难治性狼疮性肾炎的潜在治疗方法：系统评价”结果发表在国际期刊《Rheumatology & Autoimmunity》上。

研究方法与受试者情况

1. 研究设计：四项研究均招募严重或难治性狼疮性肾炎患者，其中一项研究设置了由六名接受安慰剂的受试者组成的对照组。
2. 干细胞来源与剂量：受试者接受来自脂肪组织、骨髓和/或脐带的MSC，剂量根据MSC来源不同而有所差异。
3. 随访时间：随访时间从6个月到12个月不等。
4. 评估指标：通过检测尿蛋白、SLEDAI 或 SLEDAI – 2K 评分以及血清肌酐来评估治疗效果，两项研究还增加了抗 dsDNA 水平作为治疗结果。

研究结果

1. 尿蛋白情况：所有研究均显示与MSCT前相比，尿蛋白水平显著下降。两项研究评估了长达12个月的随访期间的尿蛋白，Gu等人研究显示尿蛋白从第一个月到第12个月呈下降趋势且有统计学意义。
2. 肾功能指标：所有研究均评估肌酐清除率，与MSCT之前相比，所有研究中肌酐清除率都有显著改善。但1个月随访后，肾功能改善在研究间不一致，一项研究显示3个月后估计肾小球滤过率恶化，另一项研究显示6个月和9个月时血清肌酐增加。
3. 抗dsDNA水平：四分之三的研究测量了间充质干细胞移植前后的抗dsDNA水平，所有研究中抗dsDNA水平均持续降低。Gu等人研究中直到第12个月都能看到逐渐下降；Ranjbar等人研究则显示抗dsDNA水平从第3个月开始出现波动，但统计上不显著。
4. 疾病活动度：所有四项研究均测量SLEDAI-2K 来评估疾病活动性，所有研究均显示间充质干细胞移植后疾病活动度显著改善，直到第12个月都能看到持续的逐步改善。

综上所述，间充质干细胞移植在减少狼疮性肾炎疾病活动方面具有潜在作用，特别是在标准免疫抑制治疗难治的病例中。

03.技术进化：提升难治病例疗效的新策略

1. 靶向递送技术突破

• 磁性导航：超顺磁性氧化铁纳米颗粒标记干细胞，MRI引导下聚集效率提升8倍。
• 局部注射：肾动脉介入注射使靶区细胞滞留量达静脉输注的22倍。

2. 基因工程改造

• 过表达HGF基因：增强抗纤维化能力，动物实验显示纤维化面积减少83%。
• 敲除MHC-II分子：降低免疫排斥，异体干细胞存活时间延长至21天。

3. 联合治疗模式

“干细胞+外泌体”序贯疗法在膜性肾病中的尝试：

• 第1周输注干细胞重建微环境
• 第4周注射工程化外泌体（载有miR-29c）
• 6个月后抗PLA2R抗体转阴率提升至58%（单用利妥昔单抗仅33%）

04.现实挑战：疗效天花板与风险管控

1.疗效限制因素

• 肾脏瘢痕化程度：当肾小球硬化比例>40%时，修复效率下降至早期的1/3
• 代谢记忆效应：糖尿病肾病患者血糖控制不良会削弱干细胞功能

2.安全性争议

• 致瘤风险：长期随访发现治疗相关肿瘤发生率0.17%（与普通人群无统计学差异）
• 促纤维化悖论：少数患者出现促炎因子风暴，需开发智能响应型干细胞

结语

干细胞疗法在肾病治疗领域，尤其是针对常规药物治疗无效的患者，已然展现出令人瞩目的潜力。从修复受损肾脏组织、调节免疫平衡到促进血管再生，其独特的作用机制为肾病治疗提供了全新的路径。临床研究中，无论是妙佑医疗国际在动脉粥样硬化性肾血管病的探索，还是印度尼西亚大学针对难治性狼疮性肾炎的研究，都为干细胞疗法的有效性提供了有力证据。

展望未来，随着研究的不断深入与技术的迭代升级，干细胞疗法极有可能打破肾病治疗的困局，为广大难治性肾病患者带来切实的康复希望，成为肾病治疗领域的中流砥柱，引领一场治疗理念与手段的革新。

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参考资料：

https://mednexus.org/doi/full/10.1002/rai2.12082

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